D ossier

Dossier
Dossier
du CNHIM
Revue d’évaluation sur le médicament
Évaluation
thérapeutique
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
Publication bimestrielle
Septembre 2002, XXIII, 4
2002,XXIII,4
Milnacipran,
venlafaxine,
mirtazapine
dans le traitement
des épisodes
dépressifs majeurs
Évaluation clinique
Évaluation pharmaco-économique

Dossier du
Dossier du
CNHIM
CNHIM
2002 Tome XXIII, 4
Directeur de la Publication :J.F. Latour
Rédaction
Rédacteur en chef :M.C. Husson
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Rythme de parution: 6 numéros par an
N° ISSN 0223.5242.
N° de commission paritaire : 71987
IMPRESSION :b.combrun
14, rue Christine de Pisan 75017 Paris France
Sommair
Sommaire e
Échos du CNHIM Marie-Caroline Husson
Milnacipran, venlafaxine, mirtazapine dans le
traitement des épisodes dépressifs majeurs
Éditorial Julien-Daniel Guelfi
Évaluation clinique
1. Introduction
2. La dépression
2.1. Prévalence, facteurs de risque et évolution
2.2. Sémiologie des états dépressifs chez l'adulte
2.3. Classification et critères diagnostiques
2.4. Les formes cliniques de la dépression
3. Échelles d’évaluation de la dépression
3.1. Généralités
3.2. Instruments d’auto-évaluation globale
3.3. Instruments d’hétéro-évaluation globale
3.4. Échelle d’autoévaluation de l’anxiété et de la dépression
3.5. Instruments d’hétéro-évaluation de l’anxiété
3.6. Échelle d'auto-évaluation de psychopathologie générale
3.7. Échelle d'hétéro-évaluation de psychopathologie générale
3.8. Échelle abrégée d’évaluation des fonctions cognitives
3.9. Échelle d’évaluation des effets indésirables des psychotropes
3.10. Conclusion : intérêts et limites
4. Critères de guérison
4.1. Épisode
4.2. Réponse et rémission partielle
4.3. Réponse complète
4.4. Guérison
4.5. Réchute
4.6. Récidive ou récurrence
4.7. Intérêt des critères de guérison dans les essais thérapeutiques
4.8. Recherche des critères psychobiologiques de guérison
4.9. Les facteurs de risque de rechute dépressive
5. Biologie de la dépression
5.1. Théorie mono-aminergique
5.2. Conclusion
6. Traitements de la dépression : généralités
6.1. Modalités de prescription des antidépresseurs
6.2. Résistance au traitement antidépresseur
7. Milnacipran
8. Venlafaxine
9. Mirtazapine
10. Stratégie thérapeutique
11. Conclusion
Annexes
Évaluation pharmaco-économique
BULLETIN D’ABONNEMENT
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Dossier du CNHIM
participe à l’ISDB,
réseau international
de revues indépen-
dantes de formation
thérapeutique.
Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans
ce numéro et se réserve tous les droits de repro-
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du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier du
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94272 Le Kremlin Bicêtre cedex - B.P. 11
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(Marseille), P. Sado (Rennes), B. Sarrut (Paris), B.
Van Bockstael (Lomme).
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Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruit
d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme,
entre les rédacteurs-signataires, le comité de
rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le
comité de lecture et certains experts, spécialistes
du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet,
Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opi-
nions de tel ou tel, mais réalise une analyse
scientifique critique, la plus objective possible.
Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de
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dans les informations diffusées. Les lecteurs doi-
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yont répondu, et je tiens à remercier ici chacun d’entre eux.
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C’est pourquoi je rediffuse ici ce message d’adhésion, témoignage de votre soutien à l’infor-
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Marie-Caroline Husson
Directrice du CNHIM
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Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 4
Échos du CNHIM
2
Échos du CNHIM
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Aventis, Pfizer
GlaxoSmithKline, Lipha, Sanofi
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Milnacipran, venlafaxine, mirtazapine
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 4
Évaluation thérapeutique
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Milnacipran, venlafaxine, mirtazapine
dans le traitement
des épisodes dépressifs majeurs
Éditorial
Évaluation clinique
Évaluation pharmaco-économique
Résumé.
L’état dépressif est caractérisé par une humeur dépressive, des troubles conatifs, un ralentissement psy-
chomoteur, des troubles cognitifs, de l’anxiété, une anorexie le plus souvent et divers signes soma-
tiques. Les classifications actuelles de la dépression sont celles du DSM IV et de l’ICD 10. La sémiolo-
gie dépressive est très diverse.
Les échelles d’évaluation globale de la dépression ont pour objectif de fournir une quantification de l’in-
tensité de la symptomatologie. Il est distingué les questionnaires ou échelles d’auto-évaluation desti-
nés à être remplis par le patient lui-même et les instruments d’hétéro-évaluation. L’anxiété est égale-
ment évaluée.
Les principales phases évolutives des troubles de l’humeur sont l’épisode, la rémission partielle, la
rémission complète, la guérison ou rémission sans symptômes majeurs, la rechute et la récidive.
Les théories biologiques de la dépression les plus communément admises impliquent un dysfonction-
nement des systèmes mono-aminergiques centraux : hyperactivité du locus coeruleus et dérégulation de
l’axe hypothalamo-corticosurrénalien, déficit en sérotonine, hypofonctionnement dopaminergique.
Un certain nombre de critères peuvent guider le choix de l’antidépresseur le plus adapté : la recherche
d’un effet stimulant ou sédatif, les antécédents et le suivi du malade, l’expérience du thérapeute, la voie
d’administration du médicament, sa posologie usuelle et sa tolérance, la surveillance du traitement. En
cas de dépression sévère et/ou de risque suicidaire, le traitement d’attaque doit être entrepris à l’hôpital ;
dans les autres cas le traitement est entrepris en ambulatoire. Après disparition des symptômes dépres-
sifs, un traitement d’entretien est instauré. La rémission complète conduit à l’arrêt progressif du trai-
tement avec réduction progressive des doses. L’objectif du traitement de maintenance est de prévenir
les récidives. La monothérapie antidépressive est à privilégier. Une psychothérapie de soutien peut être
conseillée. La sismothérapie est indiquée dans les formes sévères et/ou résistantes. La résistance au
traitement antidépresseur est difficile à évaluer.
Le milnacipran inhibe puissamment et de façon équilibrée la recapture de la sérotonine et de la nora-
drénaline mais n'a pas d'action sur celle de la dopamine. Il est indiqué dans le traitement des épisodes
dépressifs majeurs (c’est à dire caractérisés) chez l’adulte.
La venlafaxine et son métabolite actif sont de puissants inhibiteurs de la recapture neuronale de la séro-
tonine et de la noradrénaline, et inhibent faiblement la recapture de la dopamine. Elle est indiquée dans
le traitement des épisodes dépressifs majeurs (c’est à dire caractérisés) y compris les épisodes sévères
chez les patients hospitalisés.
Le mécanisme d'action de la mirtazapine implique à la fois une augmentation de la neurotransmission
noradrénergique et de la neurotransmission sérotoninergique spécifiquement médiée par les récepteurs
5-HT1.C’est un alpha-2 bloquant adrénergique et un histaminergique H1,cequi explique ses proprié-
tés sédatives. Elle est indiquée dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs (c’est à dire carac-
térisés).
La venlafaxine, le milnacipran et la mirtazapine représentent des alternatives aux antidépresseurs
imipraminiques et IMAO, car à efficacité égale, ils sont mieux tolérés. Ils ne sont globalement pas
plus efficaces ni mieux tolérés que les inhibiteurs sélectifs de la sérotonine, mais présentent moins
de risque d’interactions médicamenteuses.
Les données disponibles ne permettent pas de conclure que le milnacipran, la venlafaxine et la mirta-
zapine présenteraient un meilleur ratio coût-efficacité que les antidépresseurs tricycliques .
Mots clés :antidépresseur, dépression, dopamine, milnacipran, mirtazapine, noradrénaline, revue,
sérotonine, venlafaxine.

Milnacipran, venlafaxine, mirtazapine
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 4
Évaluation thérapeutique
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Milnacipran, venlafaxine, mirtazapine
dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs
Éditorial
DEPRESSIONS, ANTIDEPRESSEURS... ET PRESCRIPTEURS
Les revues de la littérature périodiques sur les nouveaux antidépresseurs, aussi exactes, précises et neutres
que possible, sont indispensables. Elles permettent d'éclairer les prescripteurs. Mais en amont de la prescrip-
tion d'un antidépresseur se situe le délicat problème de la reconnaissance même des états morbides de
type dépressif qui relèvent d'un traitement médical.
Si les signes classiques de la dépression de l'humeur sont bien connus et faciles à enseigner aux étudiants,
lareconnaissance des états dépressifs en pratique de ville est, elle, toujours insuffisante. On évoque régu-
lièrement à l'origine de ce fait le manque de temps des médecins... On évoque moins souvent la survi-
vance tenace d'un point de vue dualiste selon lequel un état psychologique souvent déterminé principale-
ment par des facteurs psychologiques ne relèverait pas de la médecine, de la biologie et des médicaments
mais uniquement d'une approche psychologique à visée psychothérapeutique.
Ainsi assiste-t-on à un authentique paradoxe, le prescripteur étant l'accusé naturel. Les critiques adres-
sées au corps médical se multiplient en effet. On prescrirait trop d'antidépresseurs en France, France par
ailleurs championne de la consommation de l'ensemble des médicaments psychotropes. On prescrirait
trop, mais plus d'un dépressif sur deux ne serait pas reconnu comme tel et ne serait pas traité...
Emerge alors l'hypothèse selon laquelle des médicaments sont parfois prescrits sans réelle indication alors
que la moitié des déprimés qui devraient être traités ne le sont pas. Il existe des données épidémiolo-
giques en faveur de cette hypothèse1.
L'amélioration de cette situation culpabilisante passe par une meilleure information des médecins.
Ce Dossier du CNHIM y participe.
Si les signes fondamentaux du noyau dépressif ne varient guère dans le temps, la clinique évolue néan-
moins. Les formes cliniques et les classifications des dépressions ont récemment évolué , les critères dia-
gnostiques sont de plus en plus souvent employés par les médecins, les facteurs étiologiques et les fac-
teurs de vulnérabilité à la dépression sont de mieux en mieux connus. Certains questionnaires peuvent
aider au diagnostic. Certaines échelles peuvent aider les médecins à suivre l'amélioration symptomatique
des patients traités.
Concernant les théories biologiques de la dépression et les " mécanismes d'action " des antidépresseurs,
force est de reconnaître qu'après le triomphalisme de la psychiatrie biologique des années 70, le retour à
une certaine humilité s'est imposé. De nombreuses incertitudes persistent à ce propos.
Sont étudiés ici les trois derniers antidépresseurs commercialisés en France : le milnacipran qui inhibe la
recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, la venlafaxine qui de plus inhibe la recapture de la dopa-
mine, la mirtazapine qui n'inhibe pas la recapture mais augmente la transmission noradrénergique
(notamment par le blocage des auto-récepteurs alpha-2 présynaptiques) de même que la transmission
sérotoninergique. Ces trois médicaments ne sont pas plus efficaces que les antidépresseurs de référence
dans les dépressions d'intensité sévère.
Mais - à efficacité globale comparable (tous états dépressifs confondus) - s'ajoute le fait que leur tolé-
rance d'ensemble est meilleure que celle des médicaments tricycliques ou IMAO de référence, ce qui a
pour conséquence directe une meilleure observance.
Cet avantage des " nouveaux antidépresseurs " sur les tricycliques avait été inauguré dans les années 80
avec les 2 chefs de file des médicaments dits inhibiteurs de la recapture de la sérotonine - la fluvoxami-
ne (FLOXYFRAL®) et la fluoxétine (PROZAC®).
Le prochain progrès décisif dans le traitement des dépressions sera la découverte d'un traitement ayant
une toxicité générale acceptable (cardiovasculaire, hépatique, rénale, hématologique), aussi régulière-
ment et rapidement efficace que la sismothérapie .... mais sans effet clinique pro-convulsivant !
1Prescrit-on trop d'antidépresseurs en France ? - J.D. Guelfi, B. Falissard et J Lellouch- La Presse Médicale, 1998, 27, 40, 2126-8.
J.D. GUELFI
Université Paris V - René Descartes
Centre Hospitalier Sainte-Anne - Clinique des Maladies Mentales
et de l'Encéphale
100, rue de la Santé - 75674 PARIS CEDEX 14