Hormonothérapies du cancer du sein
publicité
Hormonothérapies du cancer du sein Jocelyn Céraline Université de Strasbourg/Faculté de Médecine/EA4438 Service d’Hématologie et d’Oncologie - HUS Contenu du cours Introduction sur le cancer du sein Sources des oestrogènes chez la femme Mécanismes d’action des récepteurs des oestrogènes Les types d’hormonothérapie Hormonothérapies du cancer du sein Ö Blocage de la production des oestrogènes Ö Blocage de l’action des oestrogènes au niveau tumoral Les mécanismes de résistance Cancer du sein Épidémiologie (Sources INCa) Le plus fréquent des cancers féminins 49.814 nouveaux cas en France en 2005 36.7 % des cancers féminins Incidence qui augmente de 2.4%/an depuis 20 ans 11.600 décès/an en France => Problème de santé public. Cancer du sein Facteurs de risque Sexe : Sexe féminin, le cancer du sein existe aussi chez l’homme, mais il est beaucoup plus rare. Age : Environ 8 cancers du sein sur 10 concernent des femmes de > 50 ans. Parité : risque plus élevé chez les femmes nullipares ou chez celle ayant eu une première grossesse tardive (après 30 ans). Génétique : Mutations au niveau des gènes BRCA1 et BRCA2. Antécédents familiaux Alimentation : surpoids, et en particulier l’obésité après la ménopause (source importante d’oestrogènes à partir du tissu adipeux). Les oestrogènes Les oestrogènes (C18) sont produits au niveau des ovaires par la réduction des androgènes (C19) grâce à une enzyme spécifique, l’aromatase. Il existe aussi une synthèse périphérique au niveau de la glande mammaire, des os, des tissus musculaire et graisseux. L’œstrogène le plus actif retrouvé dans l’organisme est le 17β−estradiol (E2). Les oestrogènes sont des morphogènes (uterus, glandes mammaires, prostate, poumons et cerveau). Biosynthèse des œstrogènes Androstènedione au niveau de la glande surrénale au niveau des gonades Biosynthèse des œstrogènes Aromatase Androstènedione (C19) Estrone (C18) 17β-HSD 17β-HSD Aromatase Testostérone (C19) Estradiol (C18) Source des œstrogènes chez la femme Estrone et estradiol proviennent : chez la femme non ménopausée : . du follicule en maturation et du corps jaune . et en dehors des pics, pour 50% de l'aromatisation périphérique de l'androstènedione d'origine surrénalienne chez la femme ménopausée, la principale source d'œstrogènes est l'androstènedione d’origine surrénalienne Conversion de l’androstènedione en oestrogènes au niveau des tissus périphériques (adipocytes, ostéoblastes, stroma tumoral et cellules cancéreuses mammaires) Biosynthèse des œstrogènes dans les cancers du sein • Quatre-vingt quinze pour cent des cancers du sein ont une activité aromatase mesurable • L’activité aromatase est plus élevée dans le tissu mammaire tumoral que dans le tissu normal • L’aromatase est exprimée par les cellules stromales (fibroblastes et adipocytes) et par les cellules épithéliales tumorales • Les concentrations locales d’œstrogènes dans les cancers du sein sont plusieurs fois plus élevées que les concentrations plasmatiques chez les femmes ménopausées => accumulation et synthèse locales d’œstrogènes. Récepteurs des oestrogènes Hormono-dépendance du cancer du sein Ö Travaux de Lacassagne (1932) => Cancers mammaires chez la souris induits par l’administration d’œstrogènes. Données biochimiques et de biologie moléculaire - 1960 : Découverte des récepteurs hormonaux (Jensen, Gorski) - 1984 : Clonage du gène du récepteur des œstrogènes (Chambon) - 1988 : Clonage du gène du récepteur des androgènes (Chang, Lubahn) => Nouvelles bases moléculaires de l’hormono-dépendance du cancer du sein et du cancer de la prostate. Bases moléculaires de l’hormono-dépendance du cancer du sein • Expression ou NON du récepteur des oestrogènes (RE) dans une tumeur mammaire. => Tumeurs RE+ ou RE• Expression ou non du récepteur de la progestérone (RP) • Cancer du sein triple négatif : RE-, RP- et HER2- ⎝ Critères importants pour le choix de l’option thérapeutique et de la réponse clinique. Récepteurs des oestrogènes (RE) Les RE sont des facteurs transcriptionnels ligands-dépendants NH2 AF-1 DBD LBD/AF-2 COOH Ils sont activés par la liaison d’une hormone Il existe deux types de RE, REα et REβ codés par deux gènes différents. Ils régulent l'expression de gènes impliqués dans la prolifération, la différenciation, et dans le contrôle de l'apoptose. Schéma général des actions duRE Effets prolifératifs des œstrogènes dans les tissus cibles 1. Induction de l'entrée des cellules dans le cycle cellulaire et contrôle positif du déroulement du cycle Ö Effets observés lors d’une stimulation par des œstrogènes après sevrage : . augmentation de MYC (≥ 6h ) . augmentation des cyclines D1 ( ≤ 6h ), D3 (12h), E ( ≥ 12h ), A (≥ 16h) . phosphorylation de la protéine RB (≥ 4h ) . augmentation de l'expression et des activités de CDK4 et CDK2 . diminution des inhibiteurs de CDKs : p21 (≥ 9h ) et p27 (≥ 12h) => Diminution de G0 => Augmentation des index de prolifération (3HTdR,BrDU, phase S, PCNA, Ki67…). 2. Impact sur les voies de régulation de la prolifération cellulaire a. Activation de voies de signalisation des facteurs de croissance (FC) E2 + IFG1 + -augmentation de l' expression de FC autocrines, paracrines ou exocrines : TGFα, FGF, IGF-1, IGF-2 - augmentation de l'expression de récepteurs de FC : HER2 - augmentation de l'expression de facteurs facilitant la prolifération : ex : augmentation de la cathepsine D qui supprime les signaux négatifs émanant de la matrice extracellulaire. b. Répression de voies d'inhibition de la prolifération cellulaire - diminution de l'expression de facteurs inhibiteurs autocrines, paracrines ou exocrines : TGFβ - diminution de l'expression des récepteurs de TGFβ. Effets cancérigènes des œstrogènes Produits de dégradation des oestrogènes potentiellement cancérigènes. Estradiol Métabolites oxydatifs 4-OH-E1 4-OH-E2 16α-OH-E1 4-OH-E1; 4-OH-E2 quinones Liaison covalente avec des protéines et avec l’ADN Dommages oxydatifs de l’ADN - directs - via le RE Rôle des oestrogènes dans la cancérogenèse mammaire En résumé oestrogènes RE Métabolites Dommages de l’ADN Mode d’action classique Actions non-génomiques Connexion avec d’autres facteurs de transcription Interactions avec d’autres voies de signalisation ↓ Apoptose ↑ Prolifération cellulaire ↑ Invasion et métastase Mutations Développement tumoral Contenu du cours Introduction sur le cancer du sein Sources des oestrogènes chez la femme Mécanismes d’action des récepteurs des oestrogènes Les types d’hormonothérapie Hormonothérapies du cancer du sein Ö Blocage de la production des oestrogènes Ö Blocage de l’action des oestrogènes au niveau tumoral Les mécanismes de résistance Techniques d'hormonothérapie des cancers 1- Techniques additives ⇒ administration d’hormone à effet anti-prolifératif, différenciant ou proapoptotique Ö Ex : - progestatifs pour les cancers de l’endomètre - somatostatine pour les tumeurs neuroendocrines du tube digestif : → Forte production tumorale de GHRH (Growth hormone releasing formone) → forte sécrétion de GH → Forte expression d’IGF-1 ⇒ La somatostatine supprime la production tumorale de GHRH 2- Hormonothérapies symptomatiques ⇒ Prise en charge des douleurs osseuses Ö Exemple des cancers du sein et de la prostate métastatiques => Corticothérapie (administration de glucocorticoïdes). 3- Hormonothérapies suppressives ⇒ suppression ou neutralisation de l’effet de l’hormone qui soutient la prolifération tumorale. Ö Exemple du cancer du sein et de la prostate => suppression de la production de l’hormone d’origine gonadique => suppression de la synthèse périphérique d’hormone chez sujets ménopausés ou castrés => neutralisation à l’aide d’antagonistes de l’effet de l’hormone au niveau tumoral : anti-œstrogènes ou anti-androgènes. Contenu du cours Introduction sur le cancer du sein Sources des oestrogènes chez la femme Mécanismes d’action des récepteurs des oestrogènes Les types d’hormonothérapie Hormonothérapies du cancer du sein Ö Blocage de la production des oestrogènes Ö Blocage de l’action des oestrogènes au niveau tumoral Les mécanismes de résistance Hormonothérapie Première hormonothérapie du cancer du sein Ö Travaux de Sir Georges Beatson (1890) => Régression tumorale par ovariectomie. Lancet 1896; ii: 104-107 Première hormonothérapie du cancer de la prostate Ö Travaux de Charles Huggins (Prix Nobel, 1966) en 1941. => Castration chirurgicale réalisée chez un patient atteint d’un cancer de la prostate avancé. → Nette régression des douleurs osseuses liées à la tumeur, signe d’une régression de la maladie. Hormonothérapie => Traitement de référence de certains cancers du sein et du cancer de la prostate métastatique. Blocage de la production des oestrogènes Corticoïdes ACTH Agonistes LH-RH Anti-aromatase + hydrocortisone FSH LH Ovariectomie Androstènedione Oestrogènes Anti-oestrogènes Progestatifs Aromatase Aromatase Oestrogènes Anti-aromatases Blocage de la production des oestrogènes 1. Suppression de la synthèse des œstrogènes d'origine ovarienne ⇒ ovariectomie ⇒ inhibition de l'axe hypophyso-gonadique Agonistes LH-RH Progestatifs Ovariectomie FSH LH Suppression de la synthèse des œstrogènes d'origine ovarienne Techniques de castration chez la femme avant la ménopause A. Ovariectomie : - chirurgicale → - radique → endoscopique 15-20 Gy B. Inhibition de l'axe hypophyso-gonadique : - "castration médicale" : Agonistes LH-RH Progestatifs • par agonistes LH-RH d’action prolongée : Ex: Décapeptyl GnRH au niveau LH => Désensibilisation des récepteurs de la de l’hypophyse ⇒ Diminution de la sécrétion de FSH et de • par antagonistes purs Ovariectomie FSH LH Blocage de la production des oestrogènes 2. Suppression complémentaire de la synthèse périphérique d'œstrogènes à partir des précurseurs d'origine surrénalienne => corticoïdes => anti-aromatases Corticoïdes ACTH Aminogluthétimide + hydrocortisone DHEA Δ4 Androstène dione Anti-aromatase Oestrogènes Anti-aromatase Inhibiteurs de l’aromatase Inhibiteurs stéroïdiens (type I) - Formestane - Exemestane Site de liaison au substrat Androgène Aromatase Estrogène Réductase NADPH + H+ O2 Activité réductase (Cytochrome P450) NADP+ Inhibiteurs non stéroïdiens (type II) - Aminoglutéthimide - Fadrazole - Vorozole - Anastrozole - Letrozole Anti-aromatases chez les femmes pré-ménopausées Les anti-aromatases n'agissent pas sur l'aromatase ovarienne et doivent être utilisés chez la femme pré-ménopausée après castration Ö l’ovaire est relativement résistant au blocage par les anti-aromatases en raison du rétrocontrôle des gonadotrophines hypophysaires : - la LH qui augmente la sécrétion d’androstènedione par les cellules de la thèque - la FSH qui augmente la synthèse d’aromatase par les cellules de la granulosa Ö les antiaromatases ne diminuent que peu ou pas les taux d’estrogènes circulants Ö elles sont par contre efficaces en association avec un agosiste LH-RH et font chuter les taux résiduels d’estradiol circulant (# 50 pM) à des valeurs très basses ou indosables (<5 pM). Place des anti-aromatases dans l’hormonothérapie du cancer du sein • L’aromatase des cellules stromales et tumorales n’est pas régulée par la FSH, et est inhibée par les anti-aromatases. • Les anti-aromatases diminuent très significativement la concentration en œstrogènes de synthèse locale et en estrogènes de provenance systémique dans le tissu cancéreux mammaire.* * Miller WR et al : San Antonio, décembre 1999, (Breast Cancer Research and Treatment, 57, 1, #30, 1999). Contenu du cours Introduction sur le cancer du sein Sources des oestrogènes chez la femme Mécanismes d’action des récepteurs des oestrogènes Les types d’hormonothérapie Hormonothérapies du cancer du sein Ö Blocage de la production des oestrogènes Ö Blocage de l’action des oestrogènes au niveau tumoral Les mécanismes de résistance Blocage de l’action des oestrogènes au niveau tumoral Oestrogènes ovariens Anti-œstrogènes Progestatifs DHEA Androstènedione Aromatase Oestrogènes d'origine périphérique 1. Les anti-oestrogènes Les anti-œstrogènes sont des inhibiteurs compétitifs des œstrogènes : - in vitro : l'augmentation de la concentration de β-estradiol réverse leur effet - in vivo : ceux-ci doivent donc être utilisés chez la femme ménopausée, ou ovariectomisée. 1. Les anti-oestrogènes Les principaux anti-oestrogènes Estradiol Source : Astra-Zeneca 1. Les anti-oestrogènes Mode d’action des anti-œstrogènes Source : Astra-Zeneca Mode d’action du tamoxifène Le Tamoxifène peut également exercer un effet agoniste des œstrogènes sur certains gènes et dans certains tissus. Ces effets "agonistes" dépendent : - des gènes considérés - des tissus - de la concentration d'œstrogènes circulants - du récepteur considéré (REα ou REβ) - de l’interaction avec d’autres facteurs transcriptionnels Le Tamoxifène peut avoir une action inhibitrice indirecte sur les cellules cancéreuses mammaires qui n’expriment pas de RE ⇒Inhibition des effets paracrines des cellules stromales RE+ ⇒ diminution de la synthèse des facteurs de croissance estrogénodépendants par les cellules stromales Mode d’action du tamoxifène sur les cellules RE+ A l'échelon transcriptionnel diminution de l'expression de : TGFα, FGBβ, IGF-1, IGF-2 augmentation de l'expression de : TGFβ augmentation des IGFBPs par les cellules stromales (IGFBP2 surtout) +/- augmentation de l'expression de : PR, PS2, SHBP A l'échelon cellulaire : inhibition de la prolifération cellulaire induite par les œstrogènes : - diminution de la phosphorylation de Rb - diminution de cyclines D, A et E - augmentation de p21, p27 (anti-prolifératifs) Mécanismes d'échappement au TAM 1. Emergence de clones dont la croissance est indépendante des oestrogènes - RE mutés actifs en l'absence d’oestrogènes : mutants fonctionnels autonomes - RE mutés non fonctionnels : Ö la mutation touche - le site de liaison du ligand - le site de liaison à l’ADN - le domaine d’activation transcriptionnelle AF1 - RE non exprimés : émergence de clones RECes clones surexpriment généralement des facteurs de croissance, des récepteurs pour les facteurs de croissance (par autocrinie ou paracrinie) ou la cycline D1. - RE normaux exprimés mais by-pass de la voie de l'E2 par activation pathologique d'une ou plusieurs autres voies de prolifération (ex : mutation de ras) Mécanismes d'échappement au Tamoxifène 2. Emergence de clones cellulaires répondant aux effets agonistes du tamoxifène coactivateur Expression anormale de coactivateurs spécifiques répondant aux effets agonistes du TAM Complexe transcriptionnel + HRE coactivateur Expression par la cellule de facteurs intermédiaires qui se substituent à l'activité AF-2 + + Complexe transcriptionnel HRE La prolifération de telles cellules "TAM dépendante » peut être interrompue à l'arrêt du TAM ou inhibée par des anti-estrogènes purs qui interfèrent avec l'activité AF-1. Mécanismes d'échappement au Tamoxifène 3. Anomalies du métabolisme du TAM conduisant à des modifications pharmacologiques dans les cellules résistantes + Ö isomérisation du 4-OH trans TAM en 4-OH cis TAM => moindre effet anti-œstrogénique, effet agoniste plus important. Ö Polymorphisme du gène CYP2D6 AuguST 2009 | VoluME 9 www.nature.com/reviews/cancer Métabolisme du TAM AuguST 2009 | VoluME 9 www.nature.com/reviews/cancer Polymorphismes CYP2D6 Certains polymorphismes CYP2D6 conduisent à une nette diminution du métabolisme du TAM en métabolites actifs (6 à 10% de la population européenne) Les autres anti-œstrogènes (1) Source : Astra-Zeneca 1. Les anti-oestrogènes Fulvestrant (Faslodex) - anti-œstrogène stéroïdien pure antagoniste atténue la dimérisation du RE bloque les deux fonctions d’activation transcriptionnelle de RE, AF1 et AF2 - réduit la translocation nucléaire de RE - conduit à la dégradation de RE=> moins de récepteur disponible pour les interactions avec les voies de signalisation des facteurs de croissance. Ö inhibition totale des activités transcriptionnelles de RE Blocage de l’action des oestrogènes au niveau tumoral 2. Les progestatifs Estrogènes d'origine ovarienne DHEA Δ4 Androstène dione Anti-estrogènes Progestatifs Aromatase Estrogènes d'origine périphérique Les progestatifs ont des propriétés anti-œstrogéniques ne serait-ce que par leur effet inhibiteur sur l'expression des RE. Mode d'action des progestatifs (1) Variable selon les tissus cibles et l'ambiance hormonale 1. Effets anti-estrogéniques a) Résultats - inhibition de la prolifération des lignées cancéreuses humaines estrogénoinduite - induction de la différenciation cellulaire Mode d'action des progestatifs 1. Effets anti-œstrogéniques (suite) : b) Mécanismes : - niveau hypophysaire : . effet de rétrocontrôle hypophysaire : diminution de FSH et LH - niveau systémique : . régulation positive de la SHBP : diminution du taux d'E2 libre - niveau gonadique : . régulation négative de la synthèse d'E2 induite par FSH dans la granulosa - niveau des tissus cibles : . régulation négative de la l’expression des RE . régulation positive de la 17 HSD (estrone => estradiol) Mode d'action des progestatifs 2. Effets antiprolifératifs non estrogéno-dépendants (observés sur cellules RE- ) directs : - diminution de l'expression de facteurs de croissance et de leurs récepteurs - modulation directe de gènes de différenciation indirects : augmentation de l'IGF-binding Protein (IGFBP) par les cellules stromales Ö inhibition compétitive avec l'IGF1-R pour IGF1 et IGF2 Pg IGF1-R IGF1 IGFBP1 Hormonothérapies du cancer du sein Conclusions (1) 9 Ciblage thérapeutique de la voie de signalisation des œstrogènes 9 Synthèse des œstrogènes par l’aromatisation de l’androstènedione et de la testostérone au niveau des gonades mais aussi en périphérie 9 Castration chirurgicale ou médicale pour éliminer la synthèse ovarienne des œstrogènes 9 Recours à des inhibiteurs de l’aromatase pour bloquer l’aromatisation des précurseurs œstrogéniques 9 Recours à des anti-œstrogènes pour bloquer les fonctions de transactivation du RE 9 Recours à des progestatifs pour diminuer l’expression du RE Hormonothérapie des cancers du sein Conclusions (2) 9 Modalités de l’hormonothérapie différentes pour les femmes pré- et postménopausées 9 Diverses sources œstrogéniques 9 Différents modes d’action du RE 9 Problème de l’activation œstrogéno-indépendante du RE par des interactions avec d’autres voies de signalisation cellulaire. 9 Mécanismes de résistance au tamoxifène (acquis ou polymorphismes).
