immunonutrition

IMMUNONUTRITION : GADGET OU PROGRES ?
P. Boulétreau, C. Chambrier, Service d’Anesthésie-Réanimation, Hôtel Dieu,
69288 Lyon, France.
INTRODUCTION
Chez les patients opérés, traumatisés ou hospitalisés en soins intensifs une
immunodépression est fréquente, et son impact sur la morbidité, infectieuse en
particulier, est importante. Parmi bien d'autres facteurs, un état de dénutrition peut
représenter une cause importante de cette immunodépression : l'état des défenses
immunitaires d'un patient est en effet toujours étroitement lié à son statut
nutritionnel :
- La malnutrition protéino-énergétique altère profondément l’immunité cellulaire
provoquant un déficit quantitatif (déplétion des zones thymo-dépendantes et
lymphocytaires) et qualitatif (altération des fonctions des lymphocytes T et des
fonctions des macrophages et polynucléaires), le retentissement sur l’immunité
humorale étant plus inconstant.
- La correction des carences nutritionnelles est capable, dans certaines conditions,
d'améliorer voire de restaurer les défenses immunitaires.
Plus récemment, le rôle spécifique de la nutrition entérale a bien été mis en
évidence : même si les mécanismes sont encore incertains, l'apport précoce de
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nutriments dans le tube digestif de patients brûlés ou polytraumatisés réduit de façon
significative la morbidité infectieuse.
Les recherches actuelles s’intéressent au rôle de certains nutriments qui, donnés
le plus souvent à doses pharmacologiques, supérieures à celles requises pour
prévenir ou corriger un déficit nutritionnel, ont une influence spécifique sur le
système immunitaire : c’est ce type d’approche thérapeutique qui est habituellement
qualifié d'«immunonutrition».
Les travaux expérimentaux dans ce domaine sont sérieux et convaincants ; par
contre la pauvreté et la qualité souvent médiocre des travaux cliniques ont pu laisser
le clinicien perplexe, du moins jusqu'à la parution des plus récentes études.
1. LES NUTRIMENTS «IMMUNOMODULATEURS»
1.1. L’ARGININE
Elle représente le plus important des «immunonutriments».
1.1.1. ARGININE ET METABOLISME AZOTE
Acide aminé dibasique non essentiel chez le sujet sain, elle est aujourd’hui
classée parmi les acides aminés conditionnellement essentiels : dans les situations
de stress (infection sévère, traumatisme) la synthèse endogène est insuffisante pour
couvrir les besoins liés à l’augmentation du turn over protéique [1] et son apport
exogène devient indispensable au maintien de la balance azotée et aux synthèses
protéiques.
A doses supérieures aux besoins nutritionnels, l’arginine a un impact particulier
sur le métabolisme protéique : chez le sujet âgé en période postopératoire, la balance
azotée peut être améliorée par une supplémentation en arginine du régime
habituel [2]. De plus l’arginine a un rôle spécifique sur la cicatrisation par une
stimulation de la synthèse du collagène chez le rat comme chez l’homme :
amélioration de la résistance des cicatrices et augmentation du dépôt de
collagène [3].
1.1.2. ARGININE ET IMMUNITE
Chez l’animal, la supplémentation de la diète en arginine s’accompagne d’une
augmentation du poids et de la taille du thymus et évite son atrophie rapide
caractéristique de l’état d’agression. Ce gain de poids du thymus est dû à une
augmentation du nombre de lymphocytes présents dans la glande. Parallèlement,
une augmentation de la réponse lymphobastique des lymphocytes aux mitogènes est
observée [4].
Chez les cochons d’Inde brûlés, une diète enrichie en arginine s’accompagne
d’une augmentation de la survie et d’une amélioration des tests cutanés
d’hypersensibilité retardée [5].
Chez l’homme sain, et chez des patients opérés d’un cancer gastro-intestinal, une
augmentation de la réponse lymphocytaire aux mitogènes est observée après
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Nutrition
administration d’arginine [2] ; cet effet immunostimulateur paraît indépendant de
l’effet nutritionnel, la balance azotée n’étant que peu modifiée.
1.1.3. MECANISMES D’ACTION
Ils sont multiples, l’arginine intervenant dans de nombreux processus
biologiques essentiels :
- Par l’intermédiaire de son métabolite l’ornithine, elle participe à la synthèse des
polyamines, facteur important des multiplications cellulaires.
- L’arginine a une action secrétagogue sur l’hypophyse (stimulation des sécrétions
de prolactine et d’hormone de croissance), le pancréas (stimulations de la
sécrétion d’insuline et de glucagon) et la médullo-surrénale (catécholamines) ; la
modification de l’environnement hormonal qu'elle entraîne peut expliquer une
partie de ses effets sur le métabolisme protéique et sur l’immunité [1], les travaux
expérimentaux montrant par ailleurs que l’intégrité de l’axe hypothalamohypophysaire est nécessaire [4] à son action.
Plus récemment l’accent a été mis sur le rôle de l’oxyde nitrique (NO), effecteur
biologique essentiel dont on sait que l’arginine représente l’unique substrat de
synthèse, sous l’action des NO synthases.
Le NO pourrait intervenir par son effet vasodilatateur, favorisant la cicatrisation,
il serait également impliqué dans la stimulation des sécrétions hormonales et dans
les phénomènes immunitaires. De multiples questions persistent cependant avec en
particulier l’absence de certitude d’une influence modulatrice de l’apport exogène
d’arginine sur le taux de synthèse du NO, en dehors des cas où les taux locaux
d’arginine sont très bas comme l’environnement d’une plaie et le vaisseau
athérosclérotique.
1.2. LA GLUTAMINE
Acide aminé le plus abondant chez l’homme, elle peut être synthétisée par la
plupart des tissus de l’organisme à partir de glutamate et d’ammoniaque. Par contre
les agressions sévères entraînent rapidement une profonde déplétion du pool de
glutamine, qui devient alors un acide aminé «conditionnellement indispensable».
Ses rôles physiologiques sont importants : premier transporteur interorgane d’azote
et régulateur du métabolisme protéique, substrat énergétique principal des cellules à
multiplication rapide, entérocytes, lymphocytes et macrophages en particulier.
La glutamine est ainsi essentielle pour de nombreuses fonctions immunitairesÊ:
- Au niveau de l’intestin, l’épithélium muqueux est le principal site d’utilisation de
la glutamine. Dans plusieurs travaux expérimentaux, la supplémentation
parentérale ou entérale en glutamine sur des modèles d’infection ou d’entérocolite,
entraîne une réduction marquée des translocations bactériennes et de la mortalité ;
l’effet bénéfique provient probablement d’une amélioration ou d’une préservation
des défenses immunitaires de l’intestin telle que la sécrétion d’IgA par les
lymphocytes intra-épithéliaux [6, 7].
- In vitro, la plupart des fonctions des lymphocytes (prolifération en réponse aux
mitogènes, synthèse de RNA et des protéines, différentiation cellulaire, sécrétion
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d’IL2) et des macrophages (sécrétions d’IL1, synthèse de RNA, phagocytose) sont
très étroitement dépendants de la concentration en glutamine [8].
- Enfin, l’effet stimulant sur l’immunité d’un apport exogène de glutamine est bien
démontré chez l'animal [7]. Chez l’homme, dans l’étude de Ziegler, la
supplémentation de la nutrition parentérale en glutamine, chez des patients
recevant une greffe de moelle osseuse, réduit significativement le nombre
d’épisodes infectieux et la durée de séjour [9].
1.3. LES ACIDES GRAS POLYINSATURES DE LA SERIE N-3
Peu utilisés à des fins énergétiques, les acides gras polyinsaturés (AGPI) ont
plusieurs fonctions essentielles : constituants des phospholipides, ils participent à la
structure des membranes cellulaires dont la composition influence plusieurs des
activités (transport transmembranaire, formation des récepteurs et reconnaissance de
signaux) ; précurseurs des eicosanoïdes, ils jouent un rôle majeur dans la
physiologie cellulaire, la vasomotricité et l’inflammation.
Si les déficits en acides gras essentiels (acides gras polyinsaturés à longue
chaîne) sont connus pour entraîner une diminution de la réponse aux agressions
virales ou bactériennes, et une augmentation de la sensibilité aux infections, de
nombreuses études expérimentales et épidémiologiques récentes mettent bien en
évidence les différences d’impact des différents types d’AGPI sur les phénomènes
de défense et la réponse inflammatoire.
Les AGPI, sont classés en deux familles selon la position de la première double
liaison à partir du groupement méthyl terminal. Les AGPI n-6 ou oméga 6 dont le
chef de file est l’acide linoléique se trouvent dans la plupart des huiles végétales ;
les AGPI n-3 (acide linolénique) présents en faible quantité dans l’alimentation
occidentale actuelle, se trouvent essentiellement dans les graisses de poissons des
mers froides.
Les AGPI n-6 et l’acide linoléique conduisent, par les voies des cyclooxygénases et des lipo-oxygénases à la synthèse des prostaglandines de la série 2
(PGE2, thromboxane A2) et des leucotriènes de la série 4 (LTB4). Toutes ces
substances sont de puissants agents de l’inflammation, favorisant l’agrégation
plaquettaire et la vasoconstriction périphérique, et en présence d’une agression
bactérienne, tendent à diminuer les réactions d’immunité cellulaire [10].
Les AGPI n-3 au contraire (acide linolénique) sont précurseurs de dérivés des
séries 3 et 5 : prostaglandines PGE3, thromboxane TxA3, leucotriène LTB5, dont
l’action biologique est de 90 % inférieure à celle des précédents.
De plus, la présence d’AGPI n-3, par un phénomène d’inhibition compétitive sur
la delta 6 désaturase, enzyme limitante du métabolisme des deux familles d’acides
gras, inhibe la production des dérivés des AGPI n-6 (PGE2, TxA2 et LT4).
Ainsi, un régime riche en acide linoléique (n-6) augmente la sensibilité aux
infections et perturbe habituellement la réponse immunitaire, chez l’animal comme
chez l’homme [11, 12].
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Au contraire l’enrichissement du régime en huiles de poissons (n-3) résulte dans
une limitation de synthèse des PGE2 et LT4 [13], et des principaux médiateurs
polypeptidiques de l’inflammation IL-1 et TNFα 14] avec pour conséquence une
réduction des phénomènes inflammatoires et une tendance à la vasodilatation. Les
animaux recevant un régime riche en huile de poisson ont une meilleure réponse
immunitaire et une meilleure survie après infection expérimentale [15].
L’intérêt de cet effet anti-inflammatoire doit cependant être discuté, en
particulier chez les malades aigus, puisqu’il peut être néfaste sur la qualité des
phénomènes de cicatrisation : un régime comportant presque exclusivement des
huiles de poissons comme apport lipidique s’accompagne chez l’animal d’une
cicatrisation de mauvaise qualité [16].
Outre leur effet de prévention du risque cardiovasculaire, lié en particulier aux
réductions des phénomènes de thrombose et de vasoconstriction [17], les AGPI de
la série n-3 pourraient aussi augmenter la tolérance d’une greffe et inhiber le
développement de certaines tumeurs expérimentales.
Dans plusieurs types de maladies inflammatoires chroniques : polyarthrite
rhumatoïde, colite inflammatoire, psoriasis, l’apport d’huiles de poissons paraît
modifier l’évolution dans un sens favorable, cet effet passant par une diminution de
la production de LTB4 et d’IL-1, et une augmentation de la synthèse de
LTB5 [14, 18].
Chez les patients en état postagressif, l’intérêt des huiles de poissons est par
contre peu ou pas évalué, et le rapport idéal entre n-3 et n-6 reste à déterminer.
1.4. NUCLEOTIDES (RIBO ET DESOXYRIBONUCLEOTIDES)
Impliqués dans de nombreuses réactions intracellulaires, ils ne sont pas
considérés comme des nutriments essentiels puisque leur synthèse endogène est
possible. Les réserves de purines et de pirymidines et les capacités de synthèse
endogène peuvent cependant se trouver limitées en cas de stress ou
d’hypermétabolisme, et leur apport serait alors nécessaire.
In vitro, la prolifération lymphocytaire est améliorée par l’apport de nucléotides.
L’immunité cellulaire normale et la résistance à l’infection sont déprimés chez le rat
après quatre semaines de diète pauvre en nucléotides, elles sont restaurées par un
apport de RNA ou d’uracil [19]. Une diète enrichie en nucléotides peut induire une
augmentation des réactions immunitaires et du poids de la rate avec un effet dosedépendant [20], suggérant leur possible intérêt chez les patients immunodéprimés ;
les travaux convaincants sont cependant peu nombreux.
1.5. OLIGO-ELEMENTS ET VITAMINES
Le rôle des oligo-éléments dans la réponse immunitaire est parfaitement
démontré : leur carence, comme leur apport en excès, sont responsables de réponses
anormales, corrigées par un apport correct. Le fer, le zinc, le cuivre et le sélénium
jouent à ce niveau un rôle essentiel.
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De même, des altérations des fonctions immunitaires (réduction du nombre de
lymphocytes T et B et de leurs fonctions) sont attachées aux carences en vitamines
lipo et hydrosolubles, en particulier A, E, C et en vitamines du groupe B.
La correction des carences normalise en général rapidement ces différentes
fonctions, mais un apport excessif en particulier en vitamines A et E peut avoir un
effet inverse [21].
2. ETUDES CLINIQUES CHEZ LES PATIENTS AGRESSES
Plusieurs études cliniques publiées au cours des dernières années ont comparé
les effets de la nutrition entérale réalisée avec des produits classiques, polymériques
ou élémentaires ou des produits enrichis de façon variable en arginine, nucléotides
et huiles de poissons. Les diètes utilisées sont toujours complexes, associant de
façon variables les éléments ci-dessus (tableau I), ce qui rend les comparaisons
difficiles et ne permet pas de savoir quel composant pourrait réellement être
efficace.
Tableau I
Principales caractéristiques des solutés nutritifs «immunomodulateurs»
Protéines (% cal)
GLN libre (g/L)
ARG (g/L)
Nucléotides (g/L)
Lipides (% cal)
Acides gras ω-3 (g/L)
MTF
21
0
6,1
0
12
5,0
Impact
22
0
12,8
1,3
25
3,3
Immun-AID
32
12,5
15,4
1,0
20
1,1
2.1. ETUDES DISCUTABLES
Dans plusieurs études, les résultats annoncés sont encourageants mais les
conditions méthodologiques sont discutables et ne permettent aucune certitude
quant à l’efficacité des produits :
2.1.1. GROUPES NON COMPARABLES
Chez les brûlés, les résultats très positifs de l’étude de Gottschlich [22]
(diminution significative du nombre d’infections de plaies et de la durée de séjour)
sont discutables dans la mesure où les deux groupes de malades ne sont pas
réellement comparables (le nombre de brûlures pulmonaires est nettement supérieur
dans le groupe recevant le régime classique). De plus, ces résultats sont limités : si
l’on considère le nombre de pneumonies ou le nombre total d’infections, la
différence n’atteint pas le niveau de significativité ; la mortalité est identique dans
les deux groupes, et les tests biologiques immunitaires ne sont pas améliorés.
488
Nutrition
2.1.2. BIAIS METHODOLOGIQUE
Quatre études importantes [23, 24, 25, 26] comportent un biais méthodologique
majeur : l’apport azoté significativement supérieur dans les groupes recevant les
mélanges enrichis peut à lui seul expliquer les bénéfices cliniques observés, comme
l'avaient montré antérieurement plusieurs études, dont celle d'Alexander datant de
1980 [26].
2.1.2.1. Polytraumatisés
Dans l’étude de Moore [23] chez les polytraumatisés on note une diminution du
nombre des complications septiques (abcès intra-abdominaux et défaillance
polyviscérale en particulier) sans modification de la mortalité globale mais l’apport
azoté est très supérieur dans le groupe étudié (0,38 vs 0,16 g/kg/j).
2.1.2.2. Carcinologie
- L’étude de Daly [24] porte sur 85 patients de chirurgie carcinologique digestive,
alimentés dès le 1er jour post-opératoire par jéjunostomie : l’amélioration
significative des complications infectieuses, de la cicatrisation et de la durée de
séjour dans le groupe recevant la formule enrichie ne peut avec certitude être
rapportée aux constituants spécifiques, puisque l’apport azoté global est très
différent (15,6 g contre 9 g par jour), et la balance azotée différente.
- L’étude de Schilling [25] sur 45 patients de chirurgie digestive carcinologique
comporte également des apports azotés différents (22 % vs 15 % de l’apport
calorique total) ; par ailleurs si certains tests de réponse immunitaire semblent
améliorés, aucune différence clinique n’est mise en évidence.
2.1.2.3. Soins inensifs
L’étude de Bower [26] portant sur 296 malades de soins intensifs présente le
même biais méthodologique. De plus, la durée de séjour, les infections acquises et
les bactériémies sont diminuées dans le seul sous groupe des patients «septiques»
recevant la formule enrichie (89 malades sur 296 éligibles pour l’étude) ; enfin, ce
sous groupe a une mortalité très supérieure au groupe recevant la nutrition classique
(11 sur 44 contre 4 sur 45), ce qui rend difficile l’interprétation des autres données
(durée de séjour, nombre de bactériémies).
2.2. ETUDES BIEN CONSTRUITES
D’autres études sont heureusement mieux construites et comportent en
particulier un régime isocalorique et isoazoté.
2.2.1. ETUDE DE SENKAL
Dans l’étude de Senkal [28] portant sur 42 patients de chirurgie digestive
carcinologique, on note une amélioration des tests biologiques de réponse
immunitaire et inflammatoire, mais aucune différence clinique .
2.2.2. ETUDE MULTICENTRIQUE DE KEMEN
Dans l’étude multicentrique de Kemen portant sur 164 patients [29] aucune
différence significative n’est mise en évidence (diminution non significative des
durées de séjour et des complications).
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2.2.3. ETUDE DE BRAGA [30]
Cette étude concerne 40 patients opérés d’un néoplasme colorectal ou gastrique
qui reçoivent en pré et en postopératoire une ,nutrition entérale normale ou enrichie,
dans ce dernier groupe étudié les tests immunitaires, inflammatoires et la
microperfusion intertinale snt améliorés mais on n’a pas connaissance de différences
cliniques.
2.2.4. ETUDE DE DALY
Une nouvelle étude de Daly [31] porte sur 60 patients de chirurgie
carcinologique digestive alimentés dès le 1er jour postopératoire par jéjunostomie.
Dans le groupe recevant le produit enrichi («Impact»), on trouve une diminution
significative du nombre de complications infectieuses générales et locales, et de la
durée de séjour.
2.2.4. ETUDE DE KUDSK
Enfin, l'étude récente de Kudsk [32] concerne 35 patients polytraumatisés qui
recoivent par jéjunostomie une nutrition entérale précoce avec un soluté standard ou
enrichi («Immun aid»). Les complications infectieuses générales et locales, comme
la durée de séjour et le coût global de l'hospitalisation sont significativement plus
bas dans le groupe recevant le produit enrichi.
CONCLUSION
La nutrition artificielle, en particulier par voie entérale, représente une arme
thérapeutique essentielle face à l’influence néfaste de la dénutrition sur les fonctions
immunitaires et de défense. Elle est cependant encore insuffisante dans bien des
situations. Plusieurs nutriments, le plus souvent employés à dose pharmacologique,
ont fait la preuve chez l'animal de leur action spécifique sur le système immunitaire,
dans plusieurs circonstances pathologiques particulières, aiguës ou chroniques.
Les résultats obtenus en clinique humaine sont encore peu nombreux. La
méthodologie des premières études était souvent discutable, et même si les résultats
publiés étaient très positifs, ils n'étaient pas très crédibles, faisant redouter que ces
poduits ne soient qu'un «gadget». Les études récemment disponibles ont des
résultats moins systématiquement favorables, mais elles sont sérieuses et laissent
penser que ces nutriments immunomodulateurs, qui représentent une voie de
recherche essentielle, peuvent être un réel progrès dans la nutrition artificielle des
patients agressés.
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Nutrition
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