Ischémie myocardique chez l`enfant

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Exemple de la maladie de Kawasaki
Cours Master 1 14/10/2011
Anne Charbonneau
EA 3801
Introduction
 Maladie à type de vascularite systémique
 Décrite pour la 1ère fois en 1967 par T. Kawasaki
 1ère cause de cardiopathie acquise chez l’enfant dans les pays développés
 Incidence annuelle
 Japon : 217/ 100 000 enfants < 5 ans
 USA : 6 à 9/100 000 enfants < 5 ans
 Europe : 3 à 7/100 000 enfants < 5 ans
Epidémiologie
 Principalement enfants < 5 ans
 Pic d’incidence entre 1 et 2 ans
 Cas familiaux plus sévères
 Risque de complications cardiaques chez enfant issus
de parents ayant présenté une M. de Kawasaki
 Formes récurrentes rares
 3% Japon, 0.8% USA
 Risque de complications cardiaques
Physiopathologie (1)
 Vascularite aiguë nécrosante
 Atteint les artères de petit et moyen calibre
 Mécanisme encore flou
 Probable protection par AC maternels ds 1ers mois de vie
 Probable déclenchement suite à épisode infectieux



Stimulation massive du système immunitaire en réaction à un
superantigène
Activation des LT et LB
cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL1, IL6)
 Atteinte prédominante des artères coronaires
 Probable implication des LT et IFN
Physiopathologie (2)
 Individus génétiquement prédisposés

Variant fonctionnel du gène de l’inositol-1,4,5-triphosphate-3
kinase C (inhibiteur de l’activation des LT)

Variations génétiques du TGFβ (régule l’activation des LT et le remodelage cardiovasculaire) influence l’incidence, l’évolution et la réponse au ttt dans la MK

Locus de susceptibilité
 Variants dans la région 1p31 => associé aux formes non
compliquées de MK
 Variants dans la région 2p13.3 => associé à l’apparition d’anévrysmes coronariens
Diagnostic clinique
 Critères diagnostiques : essentiellement clinique
 Fièvre d’au moins 5 jours
 Au moins 4 des 5 signes suivants





Hyperhémie conjonctivale
Adénopathies cervicales
Atteinte muqueuse orale (énanthème)
Rash cutané polymorphe (exanthème)
Desquamation ou rougeur des extrémités / siège
 Exclusion de diagnostics différentiels
 Si anomalies coronaires à l’échocardiographie, seuls 3 signes associés suffisent au Dg
Diagnostique biologique
 Syndrome inflammatoire biologique
 CRP et VS
 Thrombocytose
 Possible leucocyturie aseptique
Autres examens complémentaires
 ECG
 Signes de nécrose ou d’ischémie myocardique
 Echocardiographie +++
 Ne doit pas retarder la mise en route du ttt
 Systématique à la recherche de complications cardiaques


Anévrysmes coronaires +++
 Sensibilité de 100% et spécificité de 96% sur troncs proximaux
Fonction VG, recherche de valvulopathies et d’épanchement péricardique
 Echographie abdominale
 Hydrocholécyste inconstant
Diagnostic différentiel
 Infections virales (oreillons, adénovirus, entérovirus,








EBV)
Epidermolyse staphylococcique
Syndrome de choc toxique staphylococcique
Lymphadénite bactérienne
Réaction d’hypersensibilité médicamenteuse
Arthrite juvénile idiopathique
Infection à Rickettsies (fièvre éruptive)
Leptospirose
Réaction d’hypersensibilité au Mercure
Complications (1)
 Principalement cardiaques
 Anévrysmes coronaires




15-25% à la phase aiguë en l’absence de ttt
Le + souvent sur segments proximaux de l’IVA et de la CD
Classification
 Petits si < 5mm, moyens si 5-8mm, géants si >8mm
Facteurs prédictifs : sexe M, âge < 1an ou > 8ans, retard de
mise en route du ttt par IGIV, forme récurrente de MK
 Sténoses coronaires d’apparition tardives (prolifération intimale et néo-angiogenèse)
 Rigidité paroi vasculaire similaire à l’athérosclérose débutante de l’adulte
Complications (2)
 Cardiaques (suite)
 Altération de la fonction myocardique
 Plus rarement



Péricardite avec épanchement
Endocardite avec dilatation modérée racine aortique
Valvulopathie type IM
Complications (3)
 Extracardiaques : atypiques
 Neurologiques : méningite aseptique, paralysie faciale,
hypoacousie, irritabilité extrême
 Rénales : leucoyturie aseptique, protéinurie, Sd néphritique,
IRA
 Musculo-squelettiques : arthrite/arthralgies
 Pulmonaires : épanchement pleural, pneumopathie
interstitielle
 Gastro-intestinales : douleurs abdo, diarrhée, hépatite, ictère
cholestatique, hydrocholécyste, pancréatite
 Ophtalmologique : uvéite antérieure
 Dermatologique : gangrène des extrémités, lésions
érythémateuses plurimorphes, induration au site d’injection BCG, Sd de Raynaud
Prise en charge à la phase aiguë
 Hospitalisation
 Immunoglobulines IV (Tegeline®) à 2g/kg
 Aspirine per os à doses anti-inflammatoires :
 80 à 100 mg/kg/jour en 4 prises/jour
 Décroissance de la dose après 48-72h d’apyrexie
 Traitement initié le + tôt possible, dès diagnostique
clinique établi
 Si possible avant 10 jours d’évolution
Prise en charge à long terme
 Suivi cardiologique régulier et à long terme
 Risque d’athérosclérose précoce
 Epreuves d’effort pour dépistage des sténoses
 Poursuite du ttt par aspirine per os à doses anti-aggrégantes
plaquettaires
 3-5mg/kg/jr
 6-8 semaines en l’absence d’anomalies coronaires
 Jusqu’à la régression des anévrysmes si présents
 À vie si persistance des anévrysmes coronaires
 +/- clopidogrel en cas de lésions sévères
 Ttt par AVK au long cours si anévrysmes géants
 Pontage dans certains cas
Evolution
 Formes simples
 Régression de la fièvre et du sd inflammatoire dans les 24-48h après
le début du ttt, avec diminution progressive des signes cliniques
 Complications cardiaques
 Anévrysmes coronaires





Régression ds 50% des cas ds les 2ans pr lésions modérées
Apparition d’une sténose ds 20% des cas
Persistance de l’anévrysme sans sténose dans 40% des cas
Les anévrysmes géants ne régressent jamais, et 50% présentent une
sténose voire une occlusion complète
< 1% des enfants présentent un IDM ds 1ère année d’évolution, et encore plus rarement par la suite
 Autres complications cardiaques : régressives dans 50% des cas
Conclusion
 1ère cause de cardiopathie acquise de l’enfant dans pays développés
 Vascularite systémique atteignant principalement les
artères coronaires
 Evolution conditionnée par la rapidité de mise en route
du traitement
 Suivi cardiologique à long terme
Analyse d’article
Introduction (1)
 Revue : Circulation Journal
 Nationalité Japonaise
 Journal officiel de la Japanese Circulation Society
 Edition mensuelle, depuis 1935
 Impact factor 3.2 en 2010 (vs 10.9 pr Circulation - AHA)
 Classée 38ème revue /114 dans catégorie système
cardiovasculaire
Introduction (2)
 Equipe Japonaise
 Tokyo et Chiba
 Avantage :
 M de Kawasaki décrite pour la 1ère fois au Japon
 Incidence beaucoup plus élevée au Japon
 Timing de publication :
 Date de soumission : 6 septembre 2010
 Date de soumission après révision : 8 janvier 2011
 Date d’acceptation : 28 janvier 2011
 Date de publication :


en ligne : 12 avril 2011
Sur revue papier : Juin 2011
Rationnel de l’étude
 1ère vascularite systémique de l’enfant
 Affecte en particulier artères coronaires
 M. de Kawasaki = vascularite systémique avec œdème tissulaire
 Hors, la lymphangiogenèse = processus essentiel pour
réduire l’œdème tissulaire
 VEGF-D :


connu pour induire la lymphangiogenèse surtout dans le cancer
(avec dissémination métastatique)
Rôle dans M. de Kawasaki?
Matériel et Méthodes (1)
 Etude rétrospective (2002-2005)
 Population étudiée
 Critères d’inclusion : 


Tous les patients traités pr MK à Chiba entre janv 2002 et sept
2005
Tous avaient au moins 5 symptômes majeurs de MK
Dossiers tous disponibles
 Critères d’exclusion

Patients n’ayant pas reçu d’IGIV
Matériel et Méthodes (2)
47 patients
27M/20F
41 ttt initial
Chiba
6 ttt initial
ailleurs
3 fébriles
malgrè IGIV
3 anévrysmes
coronaires
Consentement éclairé des parents , approbation du comité d’éthique
Matériel et Méthodes (3)
 Explorations/ mesures réalisées
 Echocardiographie



Faite à 2,3 et 4 semaines après la début de la fièvre
Anévrysme si diamètre art coronaire ≥ 3mm à l ’écho
Présence de l’anévrysme évaluée à 1 mois du début de MK
 Mesure du VEGF-D sérique




Par kit ELISA R&D
Serum collecté avant IGIV et 2 jours après l cure d’IGIV
16 patients sélectionnés par randomisation recontrôlés à 1an
11 enfants sains et 3 enfants porteurs d’une cardiopathie congénitale non cyanotique sans IC : population contrôle
Matériel et Méthodes (4)
 Immunohistochimie
 Biopsies cardiaques



4 patients décédés ds phase aiguë
2 patients décédés tardivement après MK
3 patients décédés ds phase aiguë de cause extracardiaque
 Marquage des pièces par AC dirigés contre
 Vaisseaux lymphatiques
 VEGF-D (cardiomyocytes = contrôle positif)
 VEGFR 3
 Mesure des aires de sections des vx lymphatiques marqués
sur biopsies cardiaques
Matériel et Méthodes (5)
 Extraction d’ARN
 À partir de cellules mononuclées de sang périphérique
 Sur 4 patients avant et après ttt IGIV
 Culture cellulaire
 Type de cellules cultivées




Cell. endothéliales d’artères coronaires humaines
Cell. musculaires lisses d’artères coronaires humaines
Cell. Endothéliales lymphatiques dermique néonatales humaines
Fibroblastes pulmonaires humains
 Conditions
 Pr ttt TNFα : déprivation 18h puis incubation 24h ds TNFα (conditions proinflammatoires)
 Puis extraction ARN
 N=3 pr chaque manip.
Matériel et Méthodes (6)
 Q-PCR
 Quantification de VEGF-D
 Quantification relative vs gène de référence : GADPH
 Analyse statistique
 Test Mann-Whitney


pr comparaison des taux sériques de VEGF-D (test spécifique
des petits échantillons)
Pr comparaison de l’expression d’ARNm dans les cellules cultivées en réponse au TNFα
Résultats (1)
 Caractéristiques cliniques des patients et contrôles
Pas de différences significatives entre
le groupe patient et contrôle
Groupe avec anévrysmes coronaires plus âgé
Résultats (2)
 Taux sériques de VEGF-D

VEGF-D après IGIV (1A-1B)
 Taux VEGF-D globalement
plus bas chez enfants avec
anévrysmes coronaires à la
phase aiguë (1B)
Résultats (3)
 Mesures des vaisseaux
lymphatiques
 Aires de sections + larges ds
phase aiguë (2A-2B)
 Attention, marges d’erreurs très larges sur fig 2B
(surement car peu
d’échantillons)
Résultats (4)
 Immunohistochimie VEGF-D et
VEGFR3
 VEGF-D détecté ds cardiomyocytes
(contrôle +) et cell. musc. lisses
biopsies des patients MK aiguë
 VEGF-D et VEGFR3 détectés ds
endoth. vx lymphatiques élargis, et
ds les cellules endoth et
fibroblastes et infiltrats
inflammatoires autour des vx
lymphatiques élargis des patients
MK aiguë
Résultats (5)
 Comparaison de
l’expression d’ARNm de VEGF-D entre patients
avant et après ttt, mais
aussi avec les cellules de
culture non soumises à
un ttt par TNFα
 Cellules de cultures
utilisées comme lignées
témoins???
Résultats (6)
 Fibroblastes pulmonaires
 Expriment le + le VEGF-D
de façon basale
 Diminution +++ après ttt
par TNFα
 Qu’en est-il des autres types
de cellules cultivées???
 Pas de résultats
communiqués…
Discussion (1)
 Résultats majeurs de l’étude :
 La production de VEGF-D augmente après IGIV
 Ceci est lié à la lymphangiogenèse durant le processus de
guérison
 Argumentation
 Taux sériques de VEGF-D augmentent après injection
d’IGIV
 Contrôle de la quantité de VEGF-D ds les IGIV pr
éliminer un apport exogène de VEGF-D par le ttt

Mais donnée non présentée…
Discussion (2)
 Expression VEGF-D dans différents types cellulaires et
tissus
 Immunohistochimie biopsies cardiaques
 Protéine VEGF-D ds nombreux types cellulaires du tissu
cardiaque
 Q-PCR sur cellules de culture et sang périphérique
 ARNm VEGF-D très peu exprimé chez cell. mononuclées
patients
 Plus exprimées ds cellules de culture d’origine cardiaque
 => Conforme avec littérature
 Pose l’intérêt de ce dosage, si résultat déjà connu…
Discussion (3)
 Rôle du VEGF-D dans la M. de Kawasaki (phase aiguë)
 VEGF-D lie et active VEGFR3=> stimule la
lymphangiogenèse
 Dans MK, VEGF-D après IGIV => serait le reflet de
l’implication de la lymphangiogenèse dans le processus de guérison
 Elargissement des vx lymphatiques
 Indique un état pathologique nécessitant un drainage du
liquide interstitiel selon la littérature
 Présent ds les biopsies cardiaques de MK
Discussion (4)
 Expression de VEGF-D et VEGFR3
 Seraient impliqués ds développement des métastases ds cancers à
dissémination lymphatiques
 Vx lymphatiques aident au drainage lymphatique ds rejet d’organes transplantés
 VEGFR3 exprimé ds vx lymphatiques des greffes allogéniques de
cornée et de cœur
 Seraient impliqués dans l’élimination des antigènes et la résolution de l’inflammation par mobilisation des cellules inflammatoires des tissus inflammés vers ganglions lymphatiques ds arthrite
 => VEGF-D = un des facteurs qui contribue non seulement à la
lymphangiogenèse mais aussi à la mobilisation des infiltrats
inflammatoires vers le système lymphatique ds MK…
 Attention aux hypothèses qui deviennent des affirmations…
Discussion (5)
 VEGF-D et pronostic MK
 Plus bas niveaux de VEGF-D chez patients avec
anévrysmes coronaires


Hypothèse : diminution de l’œdème et des inflitrats inflammatoires plus lente => hypoxie locale et altération de la
paroi artérielle => anévrysmes
Implication du TNFα dans la régulation négative du VEGF-D
incertaine
 Piste des anti-TNFα qui améliorent certains patients non
répondeurs aux IGIV…
Discussion (6)
 Limites de l’étude
 Impossibilité de comparer la taille des vaisseaux lymphatiques
entre patients avec et sans anévrysmes coronaires à la phase
aiguë(trop peu de cas autopsiés)
 Pas de quantification possible de VEGF-D dans les tissus car
pas de biopsies fraichement recueillies disponibles (problème
d’une étude rétrospective…)
 Impact clinique et thérapeutique? (non mentionné…)
 VEGF-D envisageable comme biomarqueur de risque d’anévrysme?
 Intérêt d’un anti-TNFα chez des patients à faibles taux sériques de
VEGF-D ?
Conclusion
 Etude avec méthodologie correcte
 Introduit une nouvelle donnée dans la
physiopathologie de la MK
 Lymphangiogenèse impliquée ds le processus de
guérison
 VEGF-D = marqueur sérique de lymphangiogenèse
active
 Limites :
 Rétrospective
 Pas d’impact clinique ou thérapeutique direct
Merci de votre attention
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