A. Pourquoi c`est important

BMCTTM – Interactions médicamenteuses PK et PD
23/10/13
BOUAZIZ Lisa L2
BMCTTM
N. SIMON
13 Pages
Interactions médicamenteuses ; PK et PD
Plan :
A.
B.
C.
D.
E.
Pourquoi c’est important ?
Types d’interactions
Pharmacodynamique
1) L'interaction peut concerner le même récepteur
2) L'interaction peut concerner des récepteurs différents
Pharmacocinétique
Conclusions
Définition d’une interaction médicamenteuse :
C’est une modification mesurable (amplitude et/ou durée) de l’action d’un médicament par l’administration
d’une autre substance, qui peut être :
• Médicament prescrit
• Médicament non prescrit (dont phytothérapie)
• Aliment et boisson
• Tabac ou autre produit « récréatif »
Il faut être particulièrement vigilant quant à l'automédication : « il y a toujours un décalage entre ce qui est
prescrit par le médecin et ce qui est réellement pris par le patient ».
A. Pourquoi c’est important
« Plus un patient prend de médicament, plus la probabilité qu’une réaction indésirable se produise est grande. »
« Plus un patient prend de médicaments, plus la probabilité qu’une interaction survienne est grande. »
Ces problèmes d’interaction médicamenteuse sont la cause importante d’hospitalisation et de morbi-mortalité.
Cela revient à faire un cours de pathologie médicale mais cette pathologie est iatrogène : c’est nous qui la
causons.
Conséquences possibles :
− Diminution de l’efficacité
o Alors que la posologie est éventuellement stable
o Risque de phénomènes de rebond, sevrage
Ex : un patient est sous trt morphinique depuis longtemps et il a également des problèmes d'alcool alors il
consulte. Le médecin prescrit un médicament qui réduit les envies de boire, c'est le Révia. Le problème c'est
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que ce médicament est un antagoniste morphinique, alors on va observer un sevrage et un rebond de la
douleur.
− Augmentation de la toxicité
o Survenue d’effets indésirables
 Exemple : prescription de 2 médicaments toxiques pour le foie.
− Hospitalisation
o Surtout chez les sujets âgés car polymédication, multipathologie et nombreux prescripteurs
Ils consomment beaucoup de médicaments : plusieurs pathologies et plusieurs prescripteurs (manque de
communication).
B. Différentes types d’interactions
A toutes les étapes de la vie du médicament, il y a possiblement une interaction.
• Pharmacocinétique
o Le médicament touche l’Absorption, la Distribution, le Métabolisme ou l’Elimination d’un autre
médicament.
• Pharmacodynamique
o Les médicaments agissent sur le même récepteur et entrainent une augmentation de l’effet (plus
qu’une addition) : potentialisation
o Les médicaments agissent sur le même récepteur et entrainent une diminution d’effet :
antagonisme
o Les médicaments ont des effets opposés, additifs ou antagonistes, via des récepteurs différents
Exemple : Il y a un antibiotique qui s’attaque à la paroi de la bactérie et un autre qui s’attaque à la synthèse
protéique : les 2 vont dans le même sens (celui de la destruction de la bactérie) : ils ont 3 récepteurs différents.
C. Pharmacodynamique
1) L’interaction peut concerner le même récepteur.
• Antagonisme : diminution de l’action, de l’effet
o Fonctionnel : partiel
o Compétitif : réversible, surmontable, +/- spécifique
o Non compétitif : irréversible, insurmontable, peu spécifique (par exemple, si un médicament se
fixe de façon non covalente)
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1
ER
EXEMPLE
: MÉDICAMENT
UTILISÉ POUR LA DOULEUR
Le Skénan LP est le nom de spécialité pour la morphine qui est sous la forme de la gélule donc la morphine est
libérée tout au long de la journée.
On obtient un effet à 100%. Le patient ne ressent aucune douleur. C’est un agoniste pur
La buprénorphine se fixe sur le même récepteur morphinique mais cette fixation entraine une stimulation moins
importante que si c’était la morphine.
On obtient un effet à 50%. La douleur du patient diminue mais ne disparait pas.
C’est un agoniste partiel
La 3ème figure aborde le cas où l’on administre les 2 médicaments en même temps. Ce sont 2 médicaments
contre la douleur donc on peut penser qu’on va avoir un effet encore plus important.
Or, l’association des 2 médicaments entraine un effet de 80%, donc un effet moindre que si on avait administré
la morphine seule (effet à 100%). On observe une levée de l'effet de la morphine.
Les 2 produits se fixent sur les mêmes récepteurs et par conséquent ils vont entrer en compétition. C’est une
erreur de prescrire de la morphine et buprénorphine : contre-indication.
⇒ On parle d’antagoniste fonctionnel : effet antagoniste s’ils sont associés entre eux.
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ÈME
EXEMPLE
: ASTHME ET HYPERTENSION
On étude ici l’administration de médicament à un patient qui fait des crises d’asthme.
La 1ère figure illustre l’administration d’un bronchodilatateur (Ventoline) pour remédier à son asthme : un βstimulant. Il stimule un sous type de récepteur β- adrénergique des bronches qui provoque une
bronchodilatation.
Notre patient est également hypertendu. Pour traiter l’hypertension on lui donne un β-bloquant qui fait baisser
la tension artérielle.
Si le cardiologue et le pneumologue ne communiquent pas, on a l’association du β-stimulant et β-bloquant : 3ème
figure. On peut penser que les récepteurs ne sont pas les mêmes (cœur et bronche) mais le médicament circule
dans tout l’organisme. Le β-bloquant et le β-stimulant ont les même récepteurs et induisent des effets contraires.
Au final on n'aura pas de couverture complète ni de l'asthme ni de l'hypertension.
⇒ C’est un antagonisme compétitif
2) L’interaction peut impliquer des récepteurs différents.
Complémentarité dans l’action thérapeutique OU Potentialisation d’effets indésirables.
Exemple (pas à connaître pour l’examen) :
• MÉDICAMENT AYANT DES EFFETS CLINIQUES SIMILAIRES : EXCÈS D’EFFETS
o Héparine et anti agrégeant plaquettaire
o AVK et anti agrégeant plaquettaire
o Béta bloquant + inhibiteur calcique
o IEC, ARAII+ diurétique épargneurs K+
o Alcool + dépresseur du SNC
o Plusieurs atropiniques
o Dérivés nitrés + sildénafil
o Syndrome sérotoninergique
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*Syndrome sérotoninergique : prescription d'un ou plusieurs médicaments qui stimulent les récepteurs de la
sérotonine, en particulier 5HT1a :
− Rigidité musculaire, myoclonies, agitation, confusion, hyperthermie, dysautonomie
− Risque de confusion, de choc, de coma, de rhabdomyolyse et/ou civd
− Certains anti dépresseurs ont comme mécanisme d’action le syndrome sérotoninergique : ISRS 33
− Traitement : BZD, dantrolène, curarisants.
*Somnolence
− Anxiolytiques
− Anticonvulsivants
− Antihistaminiques (1ère génération comme par exemple l'aérus)
− Barbituriques
− Benzodiazépines
− Antihypertenseurs centraux sédatifs
− Myorelaxants
− Sédatifs, hypnotiques
− Morphiniques
Si on a une association ce ces divers médicaments qui ont tous comme effet indésirable la somnolence, cela
peut entrainer des chutes, accidents.
•
MÉDICAMENTS AYANT DES EFFETS CLINIQUES ADVERSES : ANTAGONISME D’EFFET
o AINS et antihypertenseurs
o Diurétiques et hypoglycémiants
o β-bloquants et β-stimulants (voir ex plus haut)
o Warfarine (AVK) et vitamine K
o Dépresseurs SNC et sympathomimétiques
*Altérations du bilan électrolytique :
Il existe des médicaments qui modifient les concentrations en potassium (toxique pour le cœur) et en sodium. Il
ne faut donc pas prescrire deux médicaments qui vont dans le même sens mais à la rigueur un qui augmente les
concentrations en K+ et un autre qui les diminue.
 Hyperkaliémie
o Diurétique et digoxine
o IEC ou ARA2 et diurétique épargneurs de K+
o IEC, ARA2 et apport K+
 Hypokaliémie
o Diurétiques thiazidiques, anse, agoniste β 2, insuline
 Hyponatrémie
o Plusieurs diurétiques
*Médicaments abaissant le seuil épileptogène
− Antidépresseurs : imipraminiques
− Antidépresseurs : Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS)
− Neuroleptiques (=antipsychotiques)
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− Bupropion
− Tramadol : antalgique de l’X’’. Il est très prescrit.
D. Pharmacocinétique
a. Absorption
Médicament : paracétamol
Pour étudier l’évolution des concentrations du paracétamol, il faut regarder la courbe avec les losanges noirs.
Tmax à 2h qui correspond à un Cmax d'un peu plus de 20 unités. Cette phase d’absorption est très
dépendante de la vidange gastrique. Le paracétamol est absorbé au niveau de l'intestin.
- Les anticholinergiques et les opioïdes inhibent la vidange gastrique, donc le paracétamol reste plus longtemps
dans dans l'estomac et il est donc moins absorbé dans l'intestin : diminution de son effet.
- À l'inverse, le primpéran augmente la vidange gastrique donc le paracétamol ne reste pas dans l'estomac et
passe plus rapidement dans l'intestin où il sera absorbé en plus grande quantité : augmentation de son effet.
*Absorption digestive
 Sucralfate, produits laitiers, anti-acides et de fer
o Bloque absorption de quinolones, tétracycline et azithromycine
 Oméprazole, antagoniste H2
o Réduit l’absorption de kétoconazole
 Cholestyramine
o Fixe raloxifexe, hormone thyroide et dogoxine (empêche leur action)
*Résorption cutanée
 Anesthésiques locaux et adrénaline : l’adrénaline va entrainer une vasoconstriction, les vaisseaux vont
avoir un diamètre très petit donc cela empêche l’anesthésique de circuler dans le sang et donc cela reste
une anesthésie locale. Cette fois l'interaction médicamenteuse est voulue.
*Fixation protéine (pas très développée en cours)
− Très occasionnellement significatif
− Modification de la fixation protéique.
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b. Disponibilité et distribution
Chaque transporteur est un site d’interaction potentiel.
Il y a une grande diversité de transporteurs : certains assurent l'entrée et d'autres la sortie du médicament d'un
organe donné.
Représentation des gènes impliqués dans le transport, le métabolisme et la clairance des statines.
S’il y a une interaction médicamenteuse sur un transporteur de la statine, la conséquence de cette interaction
n’est pas forcément évidente vu le nombre de transporteurs impliqués : il existe des mécanismes
compensateurs.
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BARRIÈRE
HÉMATO-TISSULAIRE
Si on prescrit un médicament qui participe dans la lutte du virus du SIDA (ritonavir), le médicament passe la
barrière hémato-encéphalique : il va au cerveau.
Mais il y a un transporteur actif, P-gp, qui fait sortir le médicament du cerveau vers le sang : le médicament est
donc bien toléré car pas de concentration très importante dans le cerveau.
Si on administre un médicament qui inhibe la P-gp, comme le kétoconazole ou la quinidine, cela empêche la
ritonavir de sortir du cerveau : on peut voir un effet indésirable surgir.
Cas clinique : Mme XX 39 ans
Elle a des épisode de palpitations et de syncopes
Traitement :
− Terfenadine + cerfaclor + kétoconazole (automédication pour candidose vaginale) +
médroxyprogestérone
Hospitalisation : à l’ECG QT 655 ms (normalement <440ms).
Son cœur ne contracte pas à épisode régulier : arrêt cardiaque = épisode de syncope.
Arrêt de terfanadine qui conduit à une normalisation.
La patiente, suite à des pertes vaginales, a pris un ovule contre la candidose (kétoconazole).
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Explication
La prise du kétonazole a entrainé :
→ Inhibition métabolisme terfenadine (dégradation inhibé)
o Augmentation des terfenadine
 Cardiotoxicité
• Allongement QT
o Torsade de point : syncope
c. Métabolisme
INHIBITION ENZYMATIQUE
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Médicament qui a comme propriété d’inhiber les Cytochrome p450
→ Peut inhiber l’effet si inhibition de la dégradation d'un prodrogue en métabolite actif (moins de
métabolite actif donc moins d'effet)
→ Peut augmenter l’effet si inhibition de la dégradation d'un médicament en métabolite inactif (moins de
métabolite inactif, plus de médicament actif donc plus d'effet)
L'activité d'un inhibiteur enzymatique dépend donc du métabolite concerné.
INDUCTION
ENZYMATIQUE
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Médicament capable d’interagir avec l’ADN : augmentation de l’expression de la synthèse des cytochromes
p450 dans le foie. Cela met plus de temps à s’installer et donc plus de temps à disparaître.
Effet inhibiteur enzymatique direct, brutal
Effet inducteur enzymatique plus lent
⇒ Les délais d’apparition dans le temps ne sont pas les mêmes
Inducteurs enzymatiques
− CYP 1A2
o Tabac
o Oméprazole
− CYP 2E1
o Alcool
o Isoniazide
− CYP 3A4,5
o Carbamazépine
o Glucocorticoïde
o Phénobarbitale
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o Rifampycine
o Phénytoïne
o Millepertuis
Moyen mémo-technique : Te(gretol) Di(hidran) A(lcool) B(arbiturique) Ri(fampycine) Ta(bac)
TeDi A B***** RiRa
*Induction de CYP3A4 par rifampycine
Rq : Cmax diminue mais Tmax reste inchangé.
Inhibiteur enzymatiques
– Jus de pamplemousse (flavonoïdes)
– Tous les imidazolés (kétoconazole, oméprazole... -azole)
– Ritonavir
– Les antibiotiques de type macrolide ( -ycine)
–
*Inhibition du CYP 3A4 par itraconazole
Rq : Cmax augmente beaucoup, il double.
E. Conclusion
Il existe de nombreuses sources d’interaction PK et PD.
Individualisation du traitement : le bon médicament à la bonne dose.
Amélioration de la tolérance et optimisation de l'effet.
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Amélioration de la prise en charge
Ne pas oublier les automédications ++++
Tout fumeur présente une induction enzymatique.
Selon les spécialités médicales, il existe des médicaments qui sont très souvent prescrits et dont les interactions
doivent être connues.
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