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Bases chimiques des
hypersensibilités médicamenteuses
Définitions:
L’hypersensibilité est une réponse anormale et excessive vis-à-vis d’une substance étrangère
(antigène).
On distingue l’hypersensibilité allergique de l’hypersensibilité non-allergique
- Hypersensibilité allergique: réponse immunitaire spécifique, anormale et excessive vis-à-
vis d’un antigène de l’environnement appelé dans ce cas allergène.
- Hypersensibilité non-allergique: réponse anormale et excessive vis-à-vis d’une substance
étrangère mais dont le mécanisme n’est pas lié à la reconnaissance spécifique par le système
immunitaire.
La classification de Gell et Coombs distingue 4 types de réactions d'hypersensibilité allergique:
I) Hypersensibilité de type I
- Réaction d'apparition rapide le plus souvent en cause dans l’allergie
- Médiée par les IgE
- qui se fixent sur les basophiles et mastocytes
- puis activent les cellules suite à la reconnaissance d’un allergène multivalent
- Rhinite et asthme sont les 2 manifestations respiratoires qui entrent dans ce cadre
II) Hypersensibilité de type II
- Médiée par les IgG et IgM
- Parfois observée dans les réactions médicamenteuses
- L’allergène est reconnu par l’Ig, le complexe se fixant ensuite sur une cellule cible
- l’activation du complément et une phagocytose conduisent ensuite à la destruction de la
cellule cible
- Exemple: Cytopénie médicamenteuse, Hémolyse
III) Hypersensibilité de type III
- Formation de complexes immuns solubles qui se déposent au niveau tissulaire et
provoquent des lésions nécrotiques.
- Les principaux organes atteints sont le rein, les articulations, le coeur ...
IV) Hypersensibilité de type IV ou retardée
- Hypersensibilité à médiation cellulaire déclenchée par des lymphocytes T sensibilisés qui
reconnaissent un allergène et qui contribuent ensuite à une réaction de type cytotoxique
- délai d’apparition: 24-48h après le contact
- Ex : dermatite de contact (Eczéma)
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2%
La présentation de l’antigène
Une phase de sensibilisation est toujours nécessaire pour déclencher une hypersensibilité
Phase de sensibilisation
-premier contact avec l’allergène
-Il va être pris en charge par les cellules présentatrices d’antigènes (CPA)
-Les CPA présentent l’allergène aux lymphocytes T CD4 au niveau des organes lymphoïdes
secondaires.
Les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe 2 (CMH) sont au cœur du
processus.
le CMH II présentent aux lymphocytes T des chaînes polypeptidiques issus de la dégradation de la
protéine immunogénique.
Les protéines CMH-II sont constituées de deux chaînes,
ALPHA et BETA, chacune comprenant 2 domaines
- domaine de type G (pour groove= sillon en français)
- domaine de type C (pour constant) analogue des
immunoglobulines.
Les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité CMH sont aussi nommées human leucocyte antigen
(HLA) chez l'homme.
Ce sont des protéines transmembranaires
Les protéines CMH présentent des peptides issus de protéines endogènes ou exogènes aux récepteurs T (TR)
des lymphocytes T.
Le site de liaison du peptide antigénique a la forme d'un
sillon.
Il est constitué par l'association de deux G-DOMAIN.
Le sillon est composé d'un plancher de 8 brins
antiparallèles bêta sur lesquels reposent deux hélices
alpha arrangées symétriquement
L'activation du lymphocyte T nécessite:
- une interaction du CD4 avec le CMH-II
- des interactions entre le TR et le complexe peptide/CMH
- et enfin de l'activation des co-récepteurs CD3.
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1/ immunogène = substance qui provoque une réponse immunitaire spécifique quand elle est
introduite dans un organisme
- Certaines protéines sont immunogènes
- Après digestion, des fragments sont présentés par la CMH-2
- Il y a activation des lymphocytes T
2/ antigène = toute substance capable de se lier spécifiquement à un anticorps.
tous les immunogènes sont des antigènes mais pas l'inverse
ATTENTION: il ne faut pas confondre
Un antigène non immunogène par lui-même est appelé haptène
L’haptène doit se lier à une protéine pour devenir immunogène
Théorie de l’haptène
Xénobiotique
Métabolite réactif: Haptène
Fixation covalente à une protéine intra- ou extracellulaire
Protéine altérée reconnue comme étrangère
Présentation par le CMH
Réactions d’hapténisation
Les protéines sont constituées de 20 AA
2 AA sont particulièrement nucléophiles
- la Cystéine
- la Lysine
Les 2 AA possédant une fonction alcool
(sérine et thréonine) ainsi que l’histidine et
la méthionine sont aussi nucléophiles
La formation de liaisons covalentes
h a p t è n e / p r o t é i n e s e d é r o u l e r a
préférentiellement au niveau des résidus
- cystéine
- lysine
Ces résidus réagirons facilement avec
toute molécule électrophile
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Les cystéines et lysines peuvent réagir avec des électrophiles au travers de 5 types de réactions:
- Substitution nucléophile d’ordre 2 (SN2)
- Réactions d’acylation
- Additions de type Michael
- Formation de bases de Schiff
- Substitution nucléophile aromatique
1- Substitution nucléophile d’ordre 2 (SN2):
Electrophiles
Halogénure d’alkyle
Epoxyde
Ester sulfonique
RCl
O
R1R2
R4
R3
R1
SO
O O
R2
X = groupe partant Inversion de la
configuration absolue
X = groupe partant Inversion de la
configuration absolue
Halogénure d’alkyle
SH
H
N
O
Epoxyde
Ester sulfonique
1- Substitution nucléophile d’ordre 2 (SN2):
H
N
O
NH2
RCl NH
O
SN2RCl RS
NH
O
SN2
H
NR
N
H
SN2
O
R1R2
R4
R3HO
R2
R1
R3
R4
SNH
O
SN2
O
R1R2
R4
R3HO
R2
R1
R3
R4
NH
O
SN2 R2S
NH
O
SN2
R1
SO
O O
R2
R1
SO
O O
R2
NH
O
H
NR2
X = groupe partant Inversion de la
configuration absolue
Exemple d’hypersensibilité médicamenteuse: CARBAMAZEPINE
Antiépileptique, métabolisée au niveau
hépatique par le CYP3A4, CYP2D et CYP2C8
pour générer le 10,11-époxycarbamazépine,
métabolite actif
1- Substitution nucléophile d’ordre 2 (SN2):
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2- Réactions d’acylation:
Electrophiles
Halogénure d’acide
Lactone
Lactame
X = groupe partant
R X
O
+ Nu-
RNu
O
+ X-
RCl
O
O
O
NH
O
Halogénure d’acide
Lactone
Lactame
X = groupe partant
R X
O
+ Nu-
RNu
O
+ X-
SH
H
N
O
2- Réactions d’acylation:
H
N
O
NH2
NH
O
H
NR
RCl RCl RS
NH
O
OO
O
S
NH
O
O
O
O
OH
O
O
S
NH
O
O
NH
O
NH2
NH
O
O
NH
O
H
N
O
NH2
NH
O
H
N
O
OH
Exemple d’hypersensibilité médicamenteuse: BENZYLPENICILLINE
L'allergie à la pénicilline est la plus fréquente des allergies aux antibiotiques.
N
O
H
N
O
COOH
CH3
CH3
HN
NH
O
COOH
CH3
CH3
S
O
Protéine
HS
Protéine
2- Réactions d’acylation:
X = groupe partant
R X
O
+ Nu-
RNu
O
+ X-
X = groupe partant
Exemple d’hypersensibilité médicamenteuse: HALOTHANE
L’halothane est un anesthésique volatile halogéné utilisé pour les anesthésies
générales
Il est métabolisé au niveau hépatique par le CYP450 2E1 générant un chlorure d’acide
C C
F
F
F
Cl
Br
H
C C
F
F
F
Cl
O
CYP450 2E1 H2N
Protéine
H
N
Protéine
C
O
C
F
F
F
Apparition d'anticorps dirigés contre
- l'acide trifluoroacétique
- différentes protéines dont le CYP450 2E1
R X
O
+ Nu-
RNu
O
+ X-
2- Réactions d’acylation:
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