Maillard cours L3 Allergenes

15/11/16
Définitions:
Bases chimiques des
hypersensibilités médicamenteuses
L’hypersensibilité est une réponse anormale et excessive vis-à-vis d’une substance étrangère
(antigène).
On distingue l’hypersensibilité allergique de l’hypersensibilité non-allergique
- Hypersensibilité allergique: réponse immunitaire spécifique, anormale et excessive vis-àvis d’un antigène de l’environnement appelé dans ce cas allergène.
- Hypersensibilité non-allergique: réponse anormale et excessive vis-à-vis d’une substance
étrangère mais dont le mécanisme n’est pas lié à la reconnaissance spécifique par le système
immunitaire.
La classification de Gell et Coombs distingue 4 types de réactions d'hypersensibilité allergique:
I) Hypersensibilité de type I
- Réaction d'apparition rapide le plus souvent en cause dans l’allergie
- Médiée par les IgE
- qui se fixent sur les basophiles et mastocytes
- puis activent les cellules suite à la reconnaissance d’un allergène multivalent
- Rhinite et asthme sont les 2 manifestations respiratoires qui entrent dans ce cadre
II) Hypersensibilité de type II
- Médiée par les IgG et IgM
- Parfois observée dans les réactions médicamenteuses
- L’allergène est reconnu par l’Ig, le complexe se fixant ensuite sur une cellule cible
- l’activation du complément et une phagocytose conduisent ensuite à la destruction de la
cellule cible
- Exemple: Cytopénie médicamenteuse, Hémolyse
III) Hypersensibilité de type III
- Formation de complexes immuns solubles qui se déposent au niveau tissulaire et
provoquent des lésions nécrotiques.
- Les principaux organes atteints sont le rein, les articulations, le coeur ...
IV) Hypersensibilité de type IV ou retardée
- Hypersensibilité à médiation cellulaire déclenchée par des lymphocytes T sensibilisés qui
reconnaissent un allergène et qui contribuent ensuite à une réaction de type cytotoxique
- délai d’apparition: 24-48h après le contact
- Ex : dermatite de contact (Eczéma)
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Une phase de sensibilisation est toujours nécessaire pour déclencher une hypersensibilité
Phase de sensibilisation
-  premier contact avec l’allergène
-  Il va être pris en charge par les cellules présentatrices d’antigènes (CPA)
-  Les CPA présentent l’allergène aux lymphocytes T CD4 au niveau des organes lymphoïdes
secondaires.
Les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe 2 (CMH) sont au cœur du
processus.
La présentation de l’antigène
le CMH II présentent aux lymphocytes T des chaînes polypeptidiques issus de la dégradation de la
protéine immunogénique.
Les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité CMH sont aussi nommées human leucocyte antigen
(HLA) chez l'homme.
Ce sont des protéines transmembranaires
Les protéines CMH présentent des peptides issus de protéines endogènes ou exogènes aux récepteurs T (TR)
des lymphocytes T.
Le site de liaison du peptide antigénique a la forme d'un
sillon.
Il est constitué par l'association de deux G-DOMAIN.
Le sillon est composé d'un plancher de 8 brins
antiparallèles bêta sur lesquels reposent deux hélices
alpha arrangées symétriquement
Les protéines CMH-II sont constituées de deux chaînes,
ALPHA et BETA, chacune comprenant 2 domaines
- domaine de type G (pour groove= sillon en français)
- domaine de type C (pour constant) analogue des
immunoglobulines.
L'activation du lymphocyte T nécessite:
- une interaction du CD4 avec le CMH-II
- des interactions entre le TR et le complexe peptide/CMH
- et enfin de l'activation des co-récepteurs CD3.
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Théorie de l’haptène
ATTENTION: il ne faut pas confondre
1/ immunogène = substance qui provoque une réponse immunitaire spécifique quand elle est
introduite dans un organisme
- Certaines protéines sont immunogènes
- Après digestion, des fragments sont présentés par la CMH-2
- Il y a activation des lymphocytes T
2/ antigène = toute substance capable de se lier spécifiquement à un anticorps.
tous les immunogènes sont des antigènes mais pas l'inverse
Un antigène non immunogène par lui-même est appelé haptène
L’haptène doit se lier à une protéine pour devenir immunogène
Xénobiotique
Métabolite réactif: Haptène
Fixation covalente à une protéine intra- ou extracellulaire
Protéine altérée reconnue comme étrangère
Présentation par le CMH
Les protéines sont constituées de 20 AA
2 AA sont particulièrement nucléophiles
- la Cystéine
- la Lysine
Réactions d’hapténisation
Les 2 AA possédant une fonction alcool
(sérine et thréonine) ainsi que l’histidine et
la méthionine sont aussi nucléophiles
La formation de liaisons covalentes
haptène/protéine se déroulera
préférentiellement au niveau des résidus
- cystéine
- lysine
Ces résidus réagirons facilement avec
toute molécule électrophile
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1- Substitution nucléophile d’ordre 2 (SN2):
Les cystéines et lysines peuvent réagir avec des électrophiles au travers de 5 types de réactions:
X = groupe partant
Inversion de la
configuration absolue
- Substitution nucléophile d’ordre 2 (SN2)
- Réactions d’acylation
Electrophiles
- Additions de type Michael
Halogénure d’alkyle
- Formation de bases de Schiff
- Substitution nucléophile aromatique
Epoxyde
R3
R1
R
O
Cl
R4
R2
O
Ester sulfonique
1- Substitution nucléophile d’ordre 2 (SN2):
O
S
O
R2
1- Substitution nucléophile d’ordre 2 (SN2):
X = groupe partant
H
N
R1
Inversion de la
configuration absolue
X = groupe partant
Inversion de la
configuration absolue
O
Exemple d’hypersensibilité médicamenteuse: CARBAMAZEPINE
H
N
O
CYP450
Halogénure d’alkyle
R
NH2
SN2
Cl
SH
H
N
R
NH
R
SN2
Cl
R
S
O
O
N
N
NH
O
NH2
NH2
O
O
NH2
Protéine
Epoxyde
O
R3
R1
R4
SN2
R2
R4 R
2
HO
R3
R1
NH
O
N
H
O
R3
R1
R4
SN2
R2
R4 R
2
HO
R3
S
R1
NH
O
Antiépileptique, métabolisée au niveau
hépatique par le CYP3A4, CYP2D et CYP2C8
pour générer le 10,11-époxycarbamazépine,
métabolite actif
OH
N
O
NH
NH2
Protéine
Ester sulfonique
O
R1
O
S
O
SN2
R2
R2
H
N
NH
O
O
R1
O
S
O
SN2
R2
R2
S
NH
O
Formation d'autoanticorps dans 1 cas / 10 000
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2- Réactions d’acylation:
O
R
2- Réactions d’acylation:
O
+ NuX
R
O
+ XNu
R
X = groupe partant
O
+ NuX
R
H
N
O
Electrophiles
R
O
NH2
Cl
O
R
O
Lactone
H
N
Halogénure d’acide
O
Halogénure d’acide
O
SH
O
H
N
R
O
O
O
R
R
NH
O
NH2
O
+ NuX
R
NH
O
+ XNu
X = groupe partant
Exemple d’hypersensibilité médicamenteuse: HALOTHANE
L’halothane est un anesthésique volatile halogéné utilisé pour les anesthésies
générales
Protéine
HS
CH3
CH3
S
NH
O
R
X = groupe partant
NH
O
O
NH
+ XNu
Exemple d’hypersensibilité médicamenteuse: BENZYLPENICILLINE
COOH
OH
O
2- Réactions d’acylation:
O
+ NuX
S
O
O
H
N
NH
2- Réactions d’acylation:
NH
NH2
O
N
S
O
O
H
N
Lactame
O
R
O
OH
O
O
O
Cl
O
O
H
N
O
NH
R
Cl
O
Lactone
NH
Lactame
+ XNu
X = groupe partant
NH
O
O
HN
S
CH3
CH3
Il est métabolisé au niveau hépatique par le CYP450 2E1 générant un chlorure d’acide
COOH
Protéine
L'allergie à la pénicilline est la plus fréquente des allergies aux antibiotiques.
F Br
F C C Cl
F H
CYP450 2E1
F O
H2N
F C C Cl
F
Protéine
F O
H
F C C N
F
Protéine
Apparition d'anticorps dirigés contre
- l'acide trifluoroacétique
- différentes protéines dont le CYP450 2E1
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2- Réactions d’acylation:
O
R
3- Addition de Michael: Addition 1,4 sur une cétone ou aldéhyde α,β-insaturé
O
+ NuX
R
+ XNu
X = groupe partant
R1
Nu-
R3
R2
R1
Nu
O
R3
R2
H+
R1
Nu
O-
R3
R2
R1
Nu
OH
R3
R2
O
Exemple d’hypersensibilité médicamenteuse: HALOTHANE
Certainement la réaction la plus fréquente dans les phénomènes d’hapténisation
H
N
O
H
N
O
O
SH
NH2
O
R
NH
O
3- Addition de Michael: Addition 1,4 sur une cétone ou aldéhyde α,β-insaturé
Exemple d’hypersensibilité médicamenteuse: Felbamate (antiépileptique)
H
N
O
H
N
O
R1
+ H2O
R2
N
R1
Les imines sont généralement
instables dans l’eau.
H
Réaction d’Amadori: lorsque le produit carbonylé est un sucre réducteur, l’imine
subit un réarrangement générant une amino-cétone
O
OH
NH2
HN
O
Protéine
COOH
O
OH
OH
OH
ADH
OH
Acide glucuronique
H
O
R2
NH2
O
Esterase
H
O
+
NH2
O
NH
O
Base de Schiff = Imine
O
O
S
R
O
4- Formation de base de Schiff et réaction d’Amadori:
NH2
O
R
O
H
N
R
O
H
HO
H
H
CHO
OH
H
OH
OH
COOH
RNH2
H2O
R
HC N
H
OH
H
HO
H
OH
H
OH
COOH
R
HC NH
OH
H
OH
OH
COOH
HO
H
H
R
H2C NH
O
H
OH
OH
COOH
HO
H
H
Base de Schiff = imine
NH2
O
Réarrangement d'amadori
O
Phenylacroléine
La réaction d’Amadori joue un rôle considérable dans les processus d’hapténisation,
notamment lorsqu’un principe actif subit une étape de glucuroconjugaison.
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4- Formation de base de Schiff et réaction d’Amadori:
Exemple: Benoxaprofène (AINS)
HO
COOH
O
OH
O
CH3
O
O
Glucuroconjugaison
OH
N
OH
CH3
O
O
Cl
O
Cl
COOH
O
OH
OH
CH3
O
Mécanismes multiple d’hapténisation
OH
O
N
N
=
Cl
Protéine
NH
O
O
H
HO
H
O
H
OH
COOH
COOH
O
OH
OH
Protéine
H2C
N
HC
H
OH
H O
HO
H
O
H
OH
COOH
Amadori
O
H
N
OH
O
O
NH2
Cl
Cas de la Carbamazépine: Hapténisation via 2 mécanismes SN2 et Addition de Michael
Cas du diclofenac (AINS)
HN
HOOC
Cl
Diclofénac
Glucuroconjugaison
Oxydation (CYP450)
Cl
Cl
CYP450
N
N
O
O
NH2
HN
COOH
HO O O
HO
O
NH2
HN
Cl
O
OH
Protéine
O
N
N
O
NH
NH2
Protéine
H2N
Protéine
O
O
Cl
Protéine
NH
O
H
OH
OH
O
N
Quinonimine
Cl (accepteur de Michael)
Acylation
Réaction
d'Amadori
HO
H
H
N
O
HOOC
OH
O
H2C
Cl
Cl
HN
Protéine
O
Oxydation
HN
COOH
O
OH
OH
OH
OH
Cl
NH2
Protéine
CYP450
Cl
HOOC
H2N
O
N
Cl
NH
Protéine
HOOC
OH
Réaction de Michael
HN
Protéine
Base de Schiff + Amadori
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