Effecteurs cellulaires
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[email protected] [email protected] Les fonctions du système immunitaire Organiser la tolérance visà-vis du soi (et de ce qui Défense visà-vis des agresseurs extérieurs l’accompagne) Se prémunir des dangers internes Défense visà-vis des agressions internes Immunité innée Immunité adaptative Immunité naturelle [email protected] • Barrières naturelles • Différentes lignes de défenses (en vagues successives) – Non spécifiques (immunités innée et naturelle) • Effecteurs solubles – Le système du Complément • Effecteurs cellulaires – Les cellules phagocytaires – Spécifiques (immunité adaptative) • Lymphocytes T, B, Anticorps … - Plaquettes - Polynucléaires neutrophiles - Macrophages - Système du Complément - Protéines de l’inflammation - Peptides anti-microbiens - Cellules épithéliales - Cellules dendritiques - NK, LT gamma delta - Lymphocytes T - Lymphocytes B Mise en place des mécanismes effecteurs Coordination des processus Pathogène Mise en place de la défense 1 Réponse immédiate = Réponse non spécifique 2 Réponse « spécifique » (réaction inflammatoire) Effecteurs primaires (vasculaires) • Plaquettes • Protéines de l'inflammation • Complément + Besoin de temps pour être efficace = latence Effecteurs cellulaires • Polynucléaires Neutrophiles • Macrophages / Cellules dendritiques 5 [email protected] Ensemble des mécanismes réactionnels déclenchés par une agression • exogène (ex. infection) • endogène (ex. réponse immunitaire) • dans des tissus vascularisés • qui visent à limiter et à réparer les effets de l’agression Chaleur Gonflement Impotence Rougeur Douleur 3 étapes : 1. Initiation : phase vasculaire 2. Amplification : phase cellulaire Généralisation : phase systémique 3. Résolution - Réparation Aigue, résolutive Chronique, entretenue [email protected] • Barrières naturelles • Différentes lignes de défenses (en vagues successives) – Non spécifiques (immunités innée et naturelle) • Effecteurs solubles – Le système du Complément • Effecteurs cellulaires – Les cellules phagocytaires – Spécifiques (immunité adaptative) • Lymphocytes T, B, Anticorps … [email protected] Les mots clés : 30 protéines (solubles et membranaires) : produites par le foie, entérocytes, macrophages Activation en cascade (activité enzymatique, comparable aux phénomènes liés à la coagulation) 3 voies d'activation • Alterne • Dépendante des lectines • Classique Immunité innée 1 composé central = le C3b 3 fonctions majeures Lyse des agents pathogènes (complexe d’attaque membranaire : CAM) Phagocytose des agents pathogènes Amplification de la réponse immunitaire besoin de Régulation +++ (sinon pathologies +++) 8 [email protected] Anaphylatoxines Activation du complément [email protected] IgM pentamérique C1Q Structure en bouquet x 500 000 MAC 10 [email protected] Lectines + Classique Ac C1q/r/s C2 + MBL MASP C4 Alterne C3 B D Properdine C3 convertases Activation des effecteurs de l’immunité adaptative C5 convertases Anaphylatoxines (C3a-C5a) Amplification de la réponse immunitaire Opsonines Phagocytose M.A.C Complexe d'attaque membranaire = Complexe lytique terminal Bactéricidie [email protected] • Barrières naturelles • Différentes lignes de défenses (en vagues successives) – Non spécifiques (immunités innée et naturelle) • Effecteurs solubles – Le système du Complément • Effecteurs cellulaires – Les cellules phagocytaires – Spécifiques (immunité adaptative) • Lymphocytes T, B, Anticorps … [email protected] 5L 20 – 50 x 109 leucocytes (Globules blancs) Production et renouvellement des cellules sanguines ~5x109 leucocytes/jour Production modulable 3 L / jour ~10% du plasma Liquide interstitiel Tissus, organes [email protected] Plasma 4 systèmes enzymatiques • Coagulation • Fibrinolyse • Kinines • Complément Immunité adaptative • Anticorps Lymphocytes 30 – 40% 1500 – 3000 / mm3 Monocytes 2 – 20% précurseurs des Macrophages ou des Cellules Dendritiques tissulaires renouvellement quotidien Neutrophiles Hématies Basophiles < 0,5% Eosinophiles 1 – 3% 40 – 75% 1ère ligne de défense contre les bactéries renouvellement quotidien [email protected] Intervention en 4 étapes : Recrutement : Fonction des molécules chimioattractantes et des molécules d’adhérence Perception du « danger « : récepteurs membranaires ou intracellulaires TLRs, NOD, CARD… Phagocytose : Intervention d’opsonines et de récepteurs cellulaires Bactéricidie : Métabolisme oxydatif Enzyme de dégradation Peptides anti- microbiens [email protected] • La chimio-attraction • La domiciliation (molécules impliquées) o Sélectines o Intégrines • Mécanismes o o o o o Tethering Rolling Adhérence ferme Crawling Transmigration [email protected] Protéines bactériennes Polynucléaire Neutrophile Dérivés lipidiques des membranes cellulaires (Platelet Activating Factor (PAF) ou leucotriène B4 (LTB4) Anaphylatoxines (Complément) Macrophage C5a C4a C2b C3a Chimiokines : Cytokines à activité chimioattractante [email protected] Tethering Rolling Rôle des intégrines ( 2) LFA-1 ( L 2) MAC-1 ( D 2) Cytokines Chémokines Anaphylatoxines … MAC-1 LFA-1 Un même ligand : ICAM-1 Crawling Adhérence ferme Le rolling conduit à l’activation cellulaire [email protected] Tethering - Rolling Migration trans-(para)endothéliale Activation Adhérence ferme Cellule circulante Récepteurs de chimiokines Sélectines Intégrines Intégrines Intégrines Endothélium Ligands des sélectines Chémokines Médiateurs inflammatoires Tissu Ligands des intégrines expression des ligands des sélectines ICAM-1 CD31 (PECAM) Cytokines, chimiokines Cytokines, chimiokines Sélectines Composants de la matrice extra cellulaire Cytokines, chimiokines 2 intégrines 2+ 1 intégrines 1 intégrines [email protected] Intervention en 4 étapes : Recrutement : Fonction des molécules chimioattractantes et des molécules d’adhérence Perception du « danger » : récepteurs membranaires ou intracellulaires TLRs, NOD, CARD… Phagocytose Intervention d’opsonines et de récepteurs cellulaires Bactéricidie : Métabolisme oxydatif Enzyme de dégradation Peptides anti- microbiens [email protected] Les TLRs (« Toll Like Receptors ») Différents types de récepteurs TLRs NLRs CLRs Famille de récepteurs capables de reconnaître des motifs invariants à la surface des pathogènes 1 2 (Bactéries Gram +)… Bactéries TLR 4 (LPS : bactéries Gram -) TLR Activation 5 Flagelline… 6 9 Adaptateur ARN double brin… 3 Virus Transcription génique Sollicitation CpG ADN bactérien 9 des caspases ARN viral simple brin… 7 Membranaires ou intracellulaires Kinases TLR Cytokines pro-inflammatoires IL-1, IL-6, 23 TNF … [email protected] Intervention en 4 étapes : Recrutement : Fonction des molécules chimioattractantes et des molécules d’adhérence Perception du « danger « : récepteurs membranaires ou intracellulaires TLRs, NOD, CARD… Phagocytose Intervention d’opsonines et de récepteurs cellulaires Bactéricidie : Métabolisme oxydatif Enzyme de dégradation Peptides anti- microbiens [email protected] Polynucléaire Neutrophile Macrophage Recrutement sanguin Recrutement tissulaire = 1/3 des cellules du sang périphérique (rapidement mobilisables ) PNN Phagocytose Opsonines (mais aussi molécules naturellement exprimées) M Récepteurs Lectines Récepteur mannose - fructose, récepteur galactose, sialo- adhésine LPS TLR4/ CD14 Immunoglobulines Récepteurs pour le Fc des Ig CD16, CD32, CD23, Fc R Fractions du complément (C3b +++) CR3, CR4 = 2 intégrine Composants de la matrice extracellulaire (Collagène) 1 intégrines 25 [email protected] Épitope Pathogène Opsonine Récepteur Mécanismes dépendants de l'O2 (explosion oxydative) Activation cellulaire Formation de la vacuole de phagocytose M Lysosome Phagolysosome acide Mécanismes dépendants de peptides anti-microbiens Dépendants d'enzymes (Lysozyme, cathepsine, sérine protéases, ...) [email protected] Dépendants de l'O2 Dépendants d'enzymes (Lysozyme, cathepsine, sérine protéases, ...) NADPH Oxydase Myéloperoxydase NO synthase Dérivés toxiques de l'O2 Radicaux libres (Oxygène singulet) (explosion oxydative) Hypochlorite (Eau de Javel) Ions nitroxyles Peroxynitrite Catalase SOD = mécanismes de protection cellulaire Gluthation réductase Déficit en NADPH oxydase : Granulomatose septique familiale 27 [email protected] Petites protéines riches en dérivés cationiques : 18 -45 AA (avec 6 à 8 dérivés cystéines) Retrouvées chez les plantes, les invertébrés et les vertébrés (notamment dans les polynucléaires neutrophiles et les cellules de Paneth (intestinales)) Actives contre les bactéries, les levures et les virus : elles forment des pores (~ MAC) dans les membranes des cibles, à l’origine d’un efflux d’ions et de nutriments [email protected] Mort cellulaire particulière des polynucléaires neutrophiles Emission de longs filaments d’ADN nucléaire dans le milieu extracellulaire, formant un réseau (un « filet à poissons ») Emprisonnement des pathogènes dans ce réseau (bactéries, levures…) Fixation de peptides anti-microbiens sur ces filaments de chromatine Mort et phagocytose des pathogènes [email protected] Diapédèse Adhésines Activation Production de cytokines pro-inflammatoires PRR Rapidement mobilisables Produits dans la moelle osseuse Opsonines Phagocytose Défense vis-à-vis des pathogènes intracellulaires Bactéricidie Défense vis-à-vis des pathogènes extracellulaires Nétose (polynucléaires neutrophiles) Peptides anti- microbiens Métabolisme oxydatif NADPH-Ox MPO Enzymes Lactoferrine, Azurocidine B défensines… [email protected] À retenir - Le système du Complément appartient aux mécanismes de défense de l’immunité innée (mécanismes « ancestraux ») La voie alterne s’active directement au contact du pathogène La voie classique est principalement activée par les fragments Fc des immunoglobulines agrégées La voie des lectines est activée par les structures carbohydrates des micro- organismes - Le dépôt de C3b sur une surface particulaire participe à l’opsonisation de cette particule (facilitant sa phagocytose) - L’activation de la voie finale commune aboutit à la formation du complexe d’attaque membranaire qui détruit la cible par lyse osmotique - L’activation du complément génère des molécules chimiotactiques qui amplifient l’inflammation (anaphylatoxines) - L’activation du complément doit être finement régulée (mécanismes de contrôle) _____________________________________________________________________________________________________ Les polynucléaires et les monocytes sont produits dans la moelle osseuse à partir de cellules souches hématopoïétiques Les activités microbicides et cytotoxiques des polynucléaires neutrophiles dépendent de la libération d’enzymes protéolytiques et de la production de formes réactives de l’oxygène. Ils sont surtout impliqués dans la défense vis-à-vis de pathogènes extracellulaires Les monocytes/macrophages ont des propriétés de phagocytose, de cytotoxicité et produisent de grandes quantités de cytokines pro-inflammatoires ou antiinflammatoires. Ils sont impliqués dans la défense vis-à-vis de pathogènes intracellulaires [email protected] Des complément d’informations ?? visitez http://www.assim.refer.org/raisil/raisil/L02.html
