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08/10/2015 Organisation et fonctionnement général du système immunitaire sylvain.dubucquoi@chru‐lille.fr 1 Plan • Définition • Origines • Fonctions • Mécanismes mis en jeu diaporama au format pdf : sur http://moodle.univ‐lille2.fr/course/view.php?id=2963 diaporama au format ppt : sur http://biologiepathologie.chru‐lille.fr/enseignement/114483.html 2 Système immunitaire : définition • Organe de défense des organismes multicellulaires vis‐à‐vis des Agresseurs extérieurs dangers microscopiques uniquement ? Danger macroscopique réaction de défense = la fuite Danger microscopique réaction de défense = le système immunitaire 3 Sylvain DUBUCQUOI ; MASTER 1 : IIE‐1 / Oct 2015 1 08/10/2015 Système immunitaire : définition Un « organe de défense » : l’ensemble des mécanismes cellulaires et moléculaires contribuant à la protection de l’organisme et sa survie dans l’environnement auquel il est exposé (« les environnements auxquels… ») 4 Origines ? Demain, c’est décidé, je construis mon système immunitaire... • Produire un organe de défense à partir de « rien » ? • Multiples • « Recycler » des fonctions essentielles à l’organisation tissulaire (construction des structures cellulaires complexes) • Exemple : la fonction de phagocytose des agents pathogènes dérive de la fonction de phagocytose des cellules en apoptose (essentielle pour créer les organes complexes) Duplication de gènes ancestraux : les nouveaux gènes vivent leur cycle propre de mutation = spécialisation progressive • Les senseurs de dangers internes dérivés pour la reconnaissance des agents pathogènes (PPRs) • Se servir d’outils moléculaires empruntés à des organismes étrangers (pathogènes ou non) • Les enzymes de recombinaison RAG‐1 et 2 : empruntées aux rétrovirus... à de multiples reprises • Un système sous « pression » (de l’environnement) (« l’hypothèse de la Reine Rouge ») • Un système qui s’adapte pour rester efficace • Connaître l’origine des effecteurs du système immunitaire, c’est aussi appréhender leurs fonctions • Des effecteurs du système immunitaire peuvent ils avoir gardé des fonctions essentielles à l’organisation des tissus complexes, sans déclencher de réponse immunitaire… • et que se passe ‐t‐il s’ils n’exercent plus ces fonctions ? Un pan à peine exploré de l’immunologie 5 ~ 360 MA Oiseaux/ mammifères CD1 et Ag lipidiques cytokines de type 2 ~ 400 MA Poissons osseux Cellules dendritiques Th1 cytokine profile ~ 450 MA Poissons cartilagineux (requin) 540 Précambrien CMH; BCR; TCR voie classique du Complément Quelle durée ? Lamproie : Des récepteurs variables différents des BCR et TCR (Leucine rich repeat domains) Éponges : PRRs Polymorphic Ig like domains lectins Complément Étoiles de mer : C3, C2, Facteur B RAG‐1 RAG‐2 (perdus après) Amibes : Phagocytose TLR like lysozyme ROS Sylvain DUBUCQUOI ; MASTER 1 : IIE‐1 / Oct 2015 6 2 08/10/2015 ‐450 M d’années ‐900 M d’années ‐100 M d’années ‐40 000 ans 7 Pourquoi les organismes pluricellulaires évolués (mammifères) ne se « contentent‐ils » pas d’une immunité spécifique ? Pourquoi retrouve ‐t‐on des mécanismes ancestraux de défense chez les mammifères ? C’est que ça doit servir à quelque chose, finalement ! 8 Facteurs de croissance et vasculogenèse Treg Éviter une réponse inappropriée Organiser une réponse immunitaire adaptée Th17 Parasites Bactéries Th2 Th1 Pathogène à multiplication extracellulaire Y’a pas que les cellules de l’immunité adaptative qui sont concernées ! Qu’on se le dise ... Agressions « intérieures » (cancers, cellules en dégénérescence…) Agressions « extérieures » Pathogène à multiplication intracellulaire 9 Virus Sylvain DUBUCQUOI ; MASTER 1 : IIE‐1 / Oct 2015 3 08/10/2015 Mécanismes de défense : implication de différents types d’immunité une réponse intriquée ! 10 Effet de barrière Cellules endothéliales Complément Défensines Polynucléaire neutrophile Rôle essentiel des cellules dendritiques un lien entre immunité innée et immunité adaptative Plaquettes Immunité humorale PPAI Macrophage Phase vasculaire IL‐1 Ac Cellule dendritique Chimiokines Lymphocyte B Mastocyte TLRs CMH IL‐4 TCR PRRs et Inflammasome Phase cellulaire IL‐12 IFNg IL‐2 Lymphocyte T CD4 IFNg Pathogène LT gamma‐delta PAMPs MZB B1 B‐Cells (IgA muqueuses) Immunité innée LB Immunité Cellulaire Réponse "naturelle" Immunité naturelle à ce temps‐là de la réponse immunitaire ? ... surprenant ! LT V alpha 24… Lymphocyte T CD8 « Signaux de danger » ILCs (NK, lymphocytes T gamma/delta …) LT CD8 Intra‐épithéliaux Immunité adaptative (lymphocytes T CD4, CD8, B) Minutes Cellule NK Heures 11 Jours NK T Semaines Système immunitaire : mécanismes mis en jeu ‐ Cellules dendritiques ‐ Macrophages ‐ Polynucléaires ‐ Système du Complément ‐ Protéines de l’inflammation ‐ Peptides antimicrobiens ‐Cellules épithéliales / endothéliales ‐ NK ‐ LT « gamma delta » () ‐ ILCs ‐ … ‐ Lymphocytes T ‐ Lymphocytes B Sylvain DUBUCQUOI ; MASTER 1 : IIE‐1 / Oct 2015 12 4 08/10/2015 Les forces et les faiblesses des différents types d’immunité Immunité innée / naturelle Les « (+) » des effecteurs ‐ Présents au sein même des sites de pénétration des agents pathogènes ‐ Mécanismes de protection partagés par de nombreuses cellules (« récepteurs »…) → Réponse immédiate Les « (‐) » ‐ Nombre de récepteurs limité, immuables, identiques d’un individu à l’autre ‐ Réponse relativement identique quel que soit le pathogène qui la déclenche (~inflammation) ‐ Système « ancestral » : mécanismes déjoués (voire utilisés par les pathogènes) ‐ Réponse « bridée » / Récepteurs invariants Immunité adaptative • Les « (‐) » des effecteurs ‐ Nombre restreints de cellules exprimant les récepteurs spécifiques ‐ Besoin de temps pour se mettre en place (période d’apprentissage) ‐ Présentation de l’antigène ‐ Domiciliation (distribution dans les tissus) → Réponse retardée • Les « (+) » ‐ Nombre de récepteurs illimité, spécifiques à chaque individu ‐ Réponse qui s’adapte (récepteurs) aux pathogènes (cibler ses faiblesses) → une réponse spécifique du pathogène (efficace +++, « concentrée ») ‐ Mémoire ‐ Système « moderne » : mécanismes moins facilement déjoués (sauf par « super pathogènes » comme VIH, EBV, CMV) • Récepteurs hypervariables / réponse élaborée La combinaison des 2 renforcent les moyens de défense de l’organisme ! 13 = une vision réductionniste ! C’est qui le Chef ? ... 15 Sylvain DUBUCQUOI ; MASTER 1 : IIE‐1 / Oct 2015 5 08/10/2015 Souffrance cellulaire Agents fungiques, bactéries Th17 …plein d’autres Tolérance Parasites Treg Pathogènes intracellulaires Cytokines anti‐ inflammatoires Le dialogue cellulaire (les mots, leur conjugaison, la syntaxe, la ponctuation, la césure…) façonne la réactivité du système immunitaire ± ... (un peu « has‐been », et largement réductionniste cette vision) 17 Résolution de la réponse immunitaire adaptative Multiplication des effecteurs = « expansion clonale de l’immunité adaptative Introduction d’un antigène dangereux pour l’organisme À moins que ce soit à ce moment là que soit produit ce contingent de cellules « mémoire » Mécanismes auxquels s’ajoute un système de contrôle intégré » Réponse efficace (disparition de l’agent pathogène) La persistance des effecteurs est inutile (voire dangereuse) Élimination de la majorité des effecteurs = « contraction clonale » Préservation d’un petit contingent cellulaire = mémoire immunitaire 18 Sylvain DUBUCQUOI ; MASTER 1 : IIE‐1 / Oct 2015 6 08/10/2015 Les avancées en immunologie de ces 2 dernières décennies : ‐ Replacer (revaloriser) la fonction des effecteurs de l’immunité innée et de l’immunité naturelle dans l’organisation et la mise en place de la réponse immunitaire : ce sont les véritables organisateurs de la réponse immunitaire ‐ Illustrer la complexité de la réponse immunitaire adaptive, et ce qu’elle apporte par rapport aux effecteurs de l’immunité naturelle (efficacité, contrôle) ‐ Mieux connaître les mécanismes moléculaires (facteurs de transcription, gènes, chronologie) ‐ Montrer le lien (le continuum) entre effecteurs de l’immunité naturelle et effecteurs de l’immunité adaptative : exemple : la meilleure connaissance des LB ‐ Développer des modèles animaux de plus en plus complexes mais plus proches des pathologies humaines ‐ Appréhender le rôle de l’environnement sur le fonctionnement du système immunitaire (microbiote, vit D, pollution, tabac...) ‐ Découvrir de nouvelles stratégies de manipulation du système immunitaire (biomédicaments) 19 Programme de l’enseignement 08.10.15 Introduction SYLVAIN DUBUCQUOI Immunité Innée CHRISTOPHE CARNOY ‐ 15.10.15 Construction et régulation des répertoires T MYRIAM LABALETTE 22.10.15 Les outils de la recherche en Immunologie CARINE BRINSTER – THOMAS GUERRIER 29.10.15 Les cellules dendritiques et la présentation de l’antigène JEAN‐PAUL DESSAINT 05.11.15 Activation et polarisation fonctionnelle des T lymphocytes JEAN‐PAUL DESSAINT 12.11.15 Origine et développement des lymphocytes B Initiation à l’analyse d’articles SYLVAIN DUBUCQUOI – THOMAS GUERRIER 19.11.15 Eosinophiles, basophiles et mastocytes : d’authentiques cellules immunes DAVID DOMBROWICZ 26.11.15 Homéostasie du compartiment des cellules T naïves MYRIAM LABALETTE – PAULINE VARLET + Contrôle continu 03.12.15 Les lymphocytes régulateurs CARINE BRINSTER – THOMAS GUERRIER + Contrôle continu 10.12.15 Les lymphocytes T non conventionnels (NKT, Lc Tgd, MAIT) dans la réponse immune FRANCOIS TROTTEIN – CHRISTOPHE PAGET ‐ CHRISTELLE FAVEEW 17.12.17 Homéostasie du compartiment des cellules T mémoire MYRIAM LABALETTE – PAULINE VARLET + Contrôle continu Sylvain DUBUCQUOI ; MASTER 1 : IIE‐1 / Oct 2015 20 7
