1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Vancomycine Mylan

Résumé des caractéristiques du produit
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Vancomycine Mylan 500 mg poudre pour solution pour perfusion
Vancomycine Mylan 1 g poudre pour solution pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 500 mg de vancomycine (sous forme de chlorhydrate), équivalent à
500000 UI.
Après reconstitution avec 10 ml d’eau pour injection, la solution contient 50 mg/ml de vancomycine.
Chaque flacon contient 1 g de vancomycine (sous forme de chlorhydrate), équivalent à
1000000 UI.
Après reconstitution avec 20 ml d’eau pour injection, la solution contient 50 mg/ml de vancomycine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution pour perfusion.
Poudre de couleur blanche à blanc cassé.
Après reconstitution, le pH de la solution varie entre 2,8 et 4,5.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Administration intraveineuse
Traitement thérapeutique
La solution de vancomycine, utilisée par voie intraveineuse, est indiquée dans le traitement des
infections sévères susceptibles de menacer le pronostic vital, provoquées par des microorganismes à Gram positif sensibles et ne pouvant être traitées par d’autres antibiotiques efficaces
et moins toxiques, tels que les pénicillines et les céphalosporines, ou n’ayant pas répondu à
ceux-ci.
En vue de réduire au minimum le risque de développement d’une résistance, l’utilisation de la
vancomycine doit être réservée aux cas pour lesquels il existe une indication spécifique.
La vancomycine est efficace dans le traitement des infections sévères suivantes provoquées
par des microorganismes sensibles (voir rubrique 5.1) :
- endocardites,
- infections osseuses (ostéomyélite),
- pneumonies,
- infections des tissus mous,
- bactériémies dues à des staphylocoques résistants à la méthicilline, observées dans les endocardites, les pneumonies ou les infections des tissus mous.
L’endocardite provoquée par des entérocoques, Streptococcus viridans ou S. bovis doit être
traitée par une association de vancomycine et d’un aminoglycoside.
Traitement prophylactique
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Résumé des caractéristiques du produit
La vancomycine peut être utilisée en prophylaxie contre les infections périopératoires dues à
des microorganismes à Gram positif, en particulier lors de procédures à risque, telles que les
chirurgies cardiovasculaire et thoracique ou les chirurgies impliquant l’insertion de prothèses ou
de dispositifs.
La vancomycine doit être administrée aux patients présentant un risque élevé d’endocardite infectieuse (p. ex. affections cardiaques prédisposantes) et incapables de tolérer une bêta-lactamine, ou dans les cas où il est démontré que l’infection est due à S. aureus résistant à la méthicilline (SARM)
Administration orale
La vancomycine peut être utilisée par voie orale dans le traitement de la colite pseudomembraneuse due à Clostridium difficile, en cas d’infection sévère, de récidive ou d’échec d’autres traitements.
REMARQUE: la vancomycine intraveineuse n’est pas efficace dans le traitement de la colite
pseudomembraneuse.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée
des agents antibactériens.
4.2 Posologie et mode d’administration
Administration intraveineuse
Il est recommandé d’utiliser des concentrations de solution ne dépassant pas 5 mg/ml. Chez
certains patients nécessitant une restriction hydrique, une concentration allant jusqu’à 10 mg/ml
peut être utilisée ; l’utilisation de concentrations plus élevées peut accroître le risque d’événements liés à la perfusion (voir rubrique 6.6).
Les perfusions doivent être administrées sur une période d’au moins 60 minutes. Chez l’adulte,
si l’on utilise des doses supérieures à 500 mg, il est recommandé d’utiliser une vitesse de perfusion ne dépassant pas 10 mg/min. Les événements indésirables liés à la perfusion sont liés à la
concentration et à la vitesse d’administration de la vancomycine.
La durée du traitement sera déterminée en fonction de la sévérité de l’infection et de l’évolution
clinique et bactériologique.
Patients présentant des fonctions rénale et hépatique normales
Adultes et adolescents de plus de 12 ans:
La dose intraveineuse quotidienne recommandée est de 2000 mg (2 g), à diviser en fractions
de 500 mg toutes les 6 heures ou de 1000 mg toutes les 12 heures.
Pour l’endocardite bactérienne, le schéma généralement établi est de 1000 mg de vancomycine
par voie intraveineuse toutes les 12 heures pendant 4 semaines, seul ou en association avec
d’autres antibiotiques (gentamicine plus rifampicine, gentamicine, streptomycine).
L’endocardite entérococcique se traite pendant 6 semaines par une association de vancomycine et d’un aminoglycoside – conformément aux recommandations nationales.
Prophylaxie périopératoire : les adultes reçoivent 1000 mg de vancomycine par voie intraveineuse (avant l’induction de l’anesthésie), et, selon la durée et le type d’intervention, une nouvelle dose de 1000 mg de vancomycine peut être injectée 12 heures après l’opération par voie
IV.
La prophylaxie antibiotique doit être de courte durée et limitée à la période périopératoire (24
heures, maximum 48 heures).
Enfants âgés de 1 mois à 12 ans:
La dose intraveineuse recommandée est de 10 mg/kg toutes les 6 heures, ou de 20 mg/kg
toutes les 12 heures.
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Nourrissons et nouveau-nés:
La dose initiale recommandée est de 15 mg/kg; elle est suivie de l’administration de 10 mg/kg
toutes les 12 heures pendant la première semaine de vie, et toutes les 8 heures après cet âge
et jusqu’à 1 mois. Une surveillance étroite de la concentration sérique de vancomycine est recommandée (voir ci-dessous).
Sujets âgés:
La réduction de la fonction rénale liée à l’âge peut imposer de plus faibles doses d’entretien.
Patients obèses:
Une modification des doses quotidiennes habituelles peut s’imposer.
Patients présentant une altération de la fonction hépatique
Aucune donnée n’indique que la dose doive être réduite chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique.
Patients présentant une altération de la fonction rénale
La dose doit être ajustée chez les patients atteints d’insuffisance rénale ; le nomogramme suivant peut servir de guide à cet égard. Une surveillance étroite de la concentration sérique de
vancomycine est recommandée (voir ci-dessous).
Si la clairance de la créatinine n’est pas disponible, la formule suivante peut être appliquée pour
calculer la clairance de la créatinine sur la base de l’âge et du sexe des patients ainsi que de
leur créatinine sérique :
Hommes :
Poids [kg] x (140 - âge [ans])
72 x créatinine sérique [mg/100 ml]
Femmes : 0,85 x valeur calculée au moyen de la formule ci-dessus.
Dans la mesure du possible, la clairance de la créatinine doit être systématiquement déterminée.
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée, la dose de départ ne doit
pas être inférieure à 15 mg/kg. En cas d’insuffisance rénale sévère, il est préférable d’administrer des doses d’entretien comprises entre 250 mg et 1000 mg à des intervalles de plusieurs
jours plutôt que d’utiliser des doses quotidiennes plus faibles.
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Les patients atteints d’anurie (fonction rénale pratiquement absente) doivent recevoir une dose
de 15 mg/kg de poids corporel, jusqu’à l’obtention de la concentration sérique thérapeutique.
Les doses d’entretien sont de 1,9 mg/kg de poids corporel par 24 heures.
Pour faciliter la procédure, les patients adultes dont la fonction rénale est gravement compromise peuvent recevoir des doses d’entretien comprises entre 250 et 1000 mg à intervalles de
plusieurs jours, plutôt que des doses quotidiennes.
Posologie en cas d’hémodialyse
Pour les patients sans fonction rénale, même en cas d’hémodialyse régulière, la posologie suivante est également possible : dose de saturation de 1000 mg, dose d’entretien de 1000 mg
tous les 7 à 10 jours.
En cas d’utilisation de membranes de polysulfone dans l’hémodialyse (dialyse à débit élevé), la
demi-vie de la vancomycine est raccourcie. Une dose d’entretien supplémentaire peut s’avérer
nécessaire chez les patients sous hémodialyse régulière.
Surveillance des concentrations sériques de vancomycine :
La concentration sérique de vancomycine doit être surveillée le deuxième jour de traitement,
immédiatement avant l’administration de la dose suivante, puis une heure après la perfusion.
Les taux sanguins thérapeutiques de vancomycine doivent se situer entre 30 et 40 mg/l (maximum 50 mg/l) une heure après la fin de la perfusion, et le taux minimal (juste avant l’administration suivante) doit être compris entre 5 et 10 mg/l.
Les concentrations doivent normalement être surveillées deux ou trois fois par semaine.
Administration orale
Traitement de la colite due à C. difficile
Adultes : La dose quotidienne habituelle est de 0,5 g à 2 g en 4 prises séparées (125 mg à 500
mg par dose) pendant 7 à 10 jours.
Enfants : La dose quotidienne habituelle est de 40 mg/kg/jour, en 4 prises séparées, jusqu’à un
maximum de 250 mg par dose, pendant 7 à 10 jours.
Mode d’administration
Pour perfusion intraveineuse uniquement ; l’administration intramusculaire est contre-indiquée.
La vancomycine à administration parentérale ne doit être injectée qu’en perfusion intraveineuse
lente (pas plus de 10 mg/min – en au moins 60 min) et sous une forme suffisamment diluée (au
moins 500 mg/100 ml ou au moins 1000 mg/200 ml).
Les patients nécessitant une restriction hydrique peuvent recevoir une solution à
500 mg pour 50 ml ou à 1000 mg pour 100 ml. A ces concentrations élevées, le risque de survenue d’effets indésirables liés à la perfusion peut augmenter.
La solution reconstituée peut également être utilisée dans le cadre d’une administration orale.
Les indications thérapeutiques diffèrent selon que l’administration est intraveineuse ou orale.
Ces deux voies d’administration ne peuvent se substituer l’une à l’autre.
Pour toute information concernant la préparation de la solution, se référer à la rubrique 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la vancomycine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Mises en garde :
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En cas de réactions d’hypersensibilité aiguës sévères (p. ex. anaphylaxie), il faut arrêter immédiatement le traitement par la vancomycine et instaurer les mesures d’urgence habituelles qui
s’imposent (p. ex. antihistaminiques, corticostéroïdes et, si nécessaire, ventilation artificielle).
Une administration rapide en bolus (p. ex. sur plusieurs minutes) peut être associée à une hypotension sévère (y compris un choc, et dans de rares cas, un arrêt cardiaque), à des réactions
de type histaminiques et à des éruptions cutanées maculopapulaires ou érythémateuses (rougeur de la partie supérieure du corps (red man’s syndrome ou red neck syndrome)). La vancomycine doit être perfusée dans une solution diluée (2,5 à 5,0 g/l) à une vitesse ne dépassant
pas 10 mg/min, sur une période d’au moins 60 minutes, afin d’éviter l’apparition de réactions
liées aux perfusions rapides. L’arrêt de la perfusion permet habituellement de supprimer rapidement ces réactions.
Néphrotoxicité : La vancomycine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, car le risque de développer des effets toxiques est nettement
plus élevé en présence de concentrations sanguines élevées prolongées. Lors du traitement de
ces patients et de ceux qui reçoivent un traitement simultané par d’autres substances actives
néphrotoxiques (aminoglycosides), il y a lieu de réaliser des tests successifs de la fonction rénale et de respecter les schémas posologiques appropriés afin de réduire au minimum le risque
de néphrotoxicité (voir rubrique 4.2).
Ototoxicité : Des cas d’ototoxicité, passagère ou permanente, ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents de surdité, ayant reçu des doses intraveineuses excessives ou recevant un traitement concomitant par une autre substance active ototoxique, notamment un
aminoglycoside. La surdité peut être précédée d’un acouphène. L’expérience acquise avec
d’autres antibiotiques suggère que la surdité peut être évolutive malgré l’arrêt du traitement.
Pour réduire le risque d’ototoxicité, les taux sanguins doivent être contrôlés à intervalles réguliers et des contrôles réguliers de la fonction auditive sont recommandés.
Des concentrations sériques cliniquement significatives ont été rapportées chez certains patients traités pour une colite pseudomembraneuse évolutive induite par C. difficile après l’administration de plusieurs doses orales de vancomycine. Une surveillance des concentrations sériques peut donc être indiquée chez ces patients.
Précautions :
La vancomycine est très irritante pour les tissus et provoque une nécrose au site d’injection si
elle est injectée par voie intramusculaire. Une douleur et une thrombophlébite, parfois sévères,
peuvent survenir chez de nombreux patients recevant de la vancomycine. La fréquence et la
sévérité de la thrombophlébite peuvent être réduites au minimum en administrant le médicament lentement sous forme de solution diluée (voir rubrique 6.6) et en changeant régulièrement
de site de perfusion.
La vancomycine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui présentent des réactions
allergiques à la téicoplanine, car des réactions d’hypersensibilité croisée ont été rapportées
entre la vancomycine et la téicoplanine.
La dépression myocardique induite par l’administration d’anesthésiques peut être renforcée par
la vancomycine. Au cours de l’anesthésie, les doses doivent être bien diluées et administrées
lentement, en assurant une surveillance cardiaque étroite. Tout changement de position doit
être reporté après la fin de la perfusion, afin de permettre un ajustement postural.
Tous les patients traités par vancomycine doivent périodiquement se soumettre à des contrôles
des fonctions hématologique et rénale, ainsi qu’à des contrôles de la fonction auditive.
Il convient de surveiller régulièrement les taux sanguins de vancomycine lors de toute utilisation
prolongée, en particulier chez les patients qui souffrent d’une dysfonction rénale ou d’une alté5/14
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ration de l’audition, ainsi qu’en cas d’administration concomitante de substances néphrotoxiques ou ototoxiques, telles que les aminoglycosides. Dans ces cas, la fonction rénale doit
être contrôlée régulièrement et la posologie, ajustée à la réduction de la fonction rénale.
Des contrôles réguliers de la fonction auditive s’imposent chez les patients présentant une altération de la fonction auditive ou une dysfonction rénale, ou en cas de coadministration de médicaments ototoxiques.
Population pédiatrique :
Chez les nouveau-nés prématurés et les nourrissons, il peut s’avérer nécessaire de confirmer
les concentrations sériques souhaitées de vancomycine. L’administration concomitante de vancomycine et d’agents anesthésiques a été associée à la survenue d’érythèmes et de bouffées
congestives de type histaminique chez l’enfant. Si l’administration de vancomycine s’impose en
prophylaxie chirurgicale, il est conseillé d’attendre la fin de la perfusion de vancomycine avant
d’administrer les agents anesthésiques.
Utilisation chez les patients âgés :
La décroissance naturelle de la filtration glomérulaire avec l’âge peut entraîner une élévation
des taux sériques de vancomycine. Les personnes âgées sont particulièrement sensibles aux
lésions auditives et doivent donc régulièrement faire contrôler leur fonction auditive si elles ont
plus de 60 ans. L’usage concomitant ou successif d’autres substances néphrotoxiques doit être
évité.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques
L’administration simultanée ou séquentielle de la vancomycine avec d’autres substances actives potentiellement neurotoxiques et/ou néphrotoxiques, en particulier la gentamicine, l’amphotéricine B, la streptomycine, la néomycine, la kanamycine, l’amikacine, la tobramycine, la
viomycine, la bacitracine, la polymixine B, la colistine et le cisplatine peut potentialiser la néphrotoxicité et/ou l’ototoxicité de la vancomycine, et requiert dès lors une surveillance étroite du
patient.
Du fait d’une action synergique dans ces cas (p. ex. avec la gentamicine), la dose maximale de
vancomycine doit être limitée à 500 mg toutes les 8 heures.
Anesthésiques
L’administration concomitante de vancomycine et d’agents anesthésiques a été associée à la
survenue d’érythèmes, de bouffées congestives de type histaminiques et de réactions anaphylactoïdes. Ces manifestations peuvent être atténuées si la vancomycine est administrée en 60
minutes avant l’induction de l’anesthésie.
Relaxants musculaires
Si de la vancomycine est administrée pendant ou immédiatement après une intervention chirurgicale, l’effet (blocage neuromusculaire) des relaxants musculaires (tels que la succinylcholine)
utilisés en concomitance peut être renforcé et prolongé.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse:
Les données de sécurité concernant l’administration de la vancomycine chez la femme enceinte
sont insuffisantes. Les études portant sur la toxicité sur la reproduction des animaux n’ont pas
mis en évidence d’effets sur le développement de l’embryon ou du fœtus, ni sur l’évolution de la
gestation (voir rubrique 5.3).
Néanmoins, la vancomycine traverse la barrière placentaire et il est donc impossible d’exclure
tout risque potentiel d’ototoxicité et de néphrotoxicité embryonnaires et néonatales. Par conséquent, la vancomycine ne sera administrée pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue et après une évaluation approfondie du rapport bénéfices/risques.
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Allaitement:
La vancomycine est excrétée dans le lait maternel et ne doit donc être utilisée pendant la période d’allaitement qu’en cas d’échec d’autres antibiotiques. La vancomycine sera administrée
avec précaution aux mères qui allaitent, compte tenu du risque d’effets indésirables chez le
nourrisson (perturbation de la flore intestinale avec diarrhée, colonisation par des champignons
de type levure et, éventuellement, sensibilisation).
Si l’administration de ce médicament est importante pour la mère qui allaite, il convient d’envisager l’arrêt de l’allaitement.
Fertilité:
Aucune étude de fécondité (chez l’homme ou la femme) n’a été menée sur la vancomycine.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La vancomycine n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Les effets indésirables énumérés ci-après sont définis à l’aide de la convention MedDRA et de la
base de données des classes de systèmes d’organes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent
(≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rare
(< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité. Les effets indésirables les plus fréquents sont la phlébite et les réactions
pseudo-allergiques liées à une utilisation intraveineuse trop rapide de la vancomycine.
Classe de systèmes d’organes
Affections hématologiques et du système lymphatique
Affections du système immunitaire
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires, thoraciques
et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Groupe de fréquence
Rare
- thrombocytopénie
- neutropénie,
- agranulocytose,
- éosinophilie.
Rare
- réactions anaphylactoïdes,
- réactions d’hypersensibilité
Peu fréquent
- perte auditive transitoire ou définitive.
Rare
- acouphène,
- étourdissements.
Très rare
- arrêt cardiaque.
Fréquent
- diminution de la tension artérielle,
- thrombophlébite.
Rare
- vascularite (y compris vascularite leucocytoclasique/allergique).
Fréquent
- dyspnée,
- stridor.
Rare
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Classe de systèmes d’organes
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Affections du rein et des voies urinaires
Troubles généraux et anomalies au
site d’administration
Groupe de fréquence
- nausées.
Très rare
- entérocolite pseudomembraneuse après
une administration intraveineuse.
Fréquent
- exanthème et inflammation muqueuse,
- prurit,
- urticaire.
Très rare
- dermatite exfoliative,
- syndrome de Stevens-Johnson,
- syndrome de Lyell,
- dermatose bulleuse à IgA linéaire.
Fréquence indéterminée
- syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS, drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms).
Fréquent
- insuffisance rénale, se manifestant essentiellement par une augmentation de la créatinine sérique ou de l’urée sérique.
Rare
- néphrite interstitielle,
- insuffisance rénale aiguë.
Fréquent
- rougeur de la partie supérieure du corps et
du visage,
- douleur et spasmes dans la poitrine et les
muscles du dos.
Rare
- fièvre médicamenteuse,
- frissons.
Pendant ou peu après une perfusion rapide, des réactions anaphylactiques peuvent survenir, y
compris une hypotension, une dyspnée, une urticaire ou un prurit. Ces réactions s’atténuent
lorsque l’administration est arrêtée, généralement dans un délai de 20 minutes à 2 heures
après l’arrêt de l’administration.
Des cas d’ototoxicité ont été principalement rapportés chez des patients ayant reçu des doses
élevées ou un traitement concomitant par d’autres médicaments ototoxiques, ou chez des patients présentant préalablement une altération de la fonction rénale ou auditive.
Après une administration orale, compte tenu du risque d’absorption de la vancomycine en cas
de lésions digestives, on ne peut exclure l’apparition éventuelle des effets indésirables mentionnés ci-dessus.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les
professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/ 40
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B-1060 Bruxelles
Site internet : www.afmps.be
e-mail : [email protected]
4.9 Surdosage
Des cas de toxicité liée à un surdosage ont été rapportés. Une dose IV de 500 mg administrée
à un enfant de 2 ans a provoqué une intoxication létale.
L’administration d’une dose totale de 56 g pendant 10 jours à un adulte a induit une insuffisance
rénale. Dans certaines pathologies à haut risque (p. ex. en cas d’insuffisance rénale sévère),
des taux sériques élevés et des effets oto- et néphrotoxiques peuvent se produire.
Mesures à appliquer en cas de surdosage
• Aucun antidote spécifique n’est connu.
• La mise en place d’un traitement symptomatique est requise pendant le maintien de la fonction rénale.
La vancomycine est très faiblement éliminée du sang par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. L’hémofiltration ou l’hémoperfusion par des résines de polysulfone ont été utilisées pour
réduire les concentrations sériques de vancomycine.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classification ATC
Classe pharmacothérapeutique : Autres antibactériens, antibactériens glycopeptides, code
ATC: J01XA01.
Mécanisme d’action
La vancomycine est un antibiotique glycopeptide. La vancomycine exerce un effet bactéricide
sur les germes en état de prolifération en inhibant la biosynthèse de la paroi cellulaire, par la
formation de complexes avec les précurseurs des peptidoglycanes. Elle altère en outre la perméabilité de la membrane cellulaire des bactéries, ainsi que la synthèse de l’ARN.
Mécanisme(s) de résistance
La résistance à la vancomycine peut reposer sur les mécanismes suivants :
•
Modification de la structure cible : Cette forme de résistance est apparue au cours des
dernières années, en particulier dans l’espèce Enterococcus faecium. Cette modification
est due au remplacement de la fonction terminale D-alanine-D-alanine de la chaîne latérale d’acides aminés dans un précurseur de la muréine par le D-Ala-D-lactate, ce qui réduit considérablement l’affinité de la vancomycine.
•
Chez les staphylocoques, la sensibilité réduite ou la résistance à la vancomycine repose
sur la surproduction de précurseurs de la muréine, auxquels la vancomycine est liée.
On n’observe aucune résistance croisée entre la vancomycine et d’autres antibiotiques, mais il
en existe avec d’autres antibiotiques glycopeptides, tels que la téicoplanine. L’apparition secondaire d’une résistance en cours de traitement est rare.
On observe dans certains pays une multiplication des cas de résistance, en particulier parmi les
entérocoques ; les souches multi-résistantes d’Enterococcus faecium sont particulièrement préoccupantes.
Synergie
L’association de la vancomycine à un antibiotique aminoglycoside exerce un effet synergique
contre de nombreuses souches de Staphylococcus aureus, de streptocoques non entérococciques du groupe D, d’entérocoques et de streptocoques du groupe Viridans. L’association de
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vancomycine et d’une céphalosporine agit en synergie contre certaines souches de Staphylococcus epidermidis résistantes à l’oxacilline, et celle de vancomycine et de rifampicine contre
Staphylococcus epidermidis et, partiellement, contre certaines souches de Staphylococcus aureus. Etant donné que l’association de vancomycine et d’une céphalosporine peut également
exercer un effet antagoniste contre certaines souches de Staphylococcus epidermidis et qu’il en
est de même pour l’association de vancomycine et de rifampicine vis-à-vis de certaines
souches de Staphylococcus aureus, il est utile de tester les synergies décrites ci-dessus. Il
convient de prélever des échantillons en vue d’une culture bactérienne, afin d’isoler et d’identifier les micro-organismes responsables et de déterminer leur sensibilité à la vancomycine.
Seuils
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par l’EUCAST (European Committee
on Antimicrobial Susceptibility Testing) sont les suivantes : pour Staphylococcus spp. et Streptococcus spp. : sensibles ≤ 2 mg/l et résistants > 2 mg/l ; pour les staphylocoques à coagulase
négative : sensibles ≤ 4 mg/l et résistants > 4 mg/l ; pour Enterococcus spp. : sensibles ≤ 4 mg/l
et résistants > 4 mg/l ; tandis que les seuils non spécifiques aux espèces sont : sensibles ≤ 2
mg/l et résistants > 4 mg/l.
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps
pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations locales concernant la résistance, en particulier lors du traitement d’infections sévères. Si nécessaire, l’avis d’un expert
sera sollicité si la prévalence locale de la résistance est telle qu’elle met en doute l’utilité de
l’agent dans au moins certains types d’infections.
La vancomycine présente un spectre d’action étroit.
ESPÈCES HABITUELLEMENT SENSIBLES
Micro-organismes aérobies à Gram positif
Staphylococcus aureus
Staphylocoque coagulase-négatif
Staphylococcus spp.
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus spp.
Enterococcus spp.
Micro-organismes anaérobies
Clostridium difficile
ESPÈCES POUR LESQUELLES UNE RÉSISTANCE ACQUISE PEUT
CONSTITUER UN PROBLÈME
Enterococcus faecium
MICROORGANISMES INTRINSÈQUEMENT RÉSISTANTS
Micro-organismes à Gram négatif, mycobactéries, champignons
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Distribution
Après une administration intraveineuse, la vancomycine est distribuée dans la quasi-totalité des
tissus et se diffuse dans les liquides pleural, péricardique, ascitique et synovial, ainsi que dans
le muscle cardiaque et les valvules cardiaques. Les concentrations tissulaires élevées ainsi obtenues sont similaires à celles observées dans le plasma sanguin. Les données relatives aux
concentrations de vancomycine dans les os (spongieux ou compacts) varient fortement. Le volume de distribution apparent à l’équilibre serait de 0,43 l/kg (mais pourrait aller jusqu’à 0,9
l/kg). Si les méninges ne sont pas enflammées, la vancomycine ne traverse que faiblement la
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barrière hémato-encéphalique. La vancomycine est liée aux protéines plasmatiques dans une
proportion de 30 à 55%, voire plus.
Après une administration orale répétée de vancomycine, des concentrations plasmatiques de
vancomycine ont été observées chez des patients traités pour une colite pseudomembraneuse
provoquée par Clostridium difficile.
Elimination
La vancomycine n’est que peu métabolisée. Après une administration parentérale, elle est excrétée presque complètement sous la forme de substance microbiologiquement active (environ
75-90% dans les 24 heures) par filtration glomérulaire par voie rénale. L’excrétion biliaire est insignifiante (moins de 5% d’une dose).
Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la demi-vie sérique est d’environ 4 à 6 (511) heures ; elle est de 2,2 à 3 heures chez l’enfant. En cas d’altération de la fonction rénale, la
demi-vie de la vancomycine peut être considérablement allongée (jusqu’à 7,5 jours). Dans de
tels cas, l’ototoxicité de la vancomycine justifie que le traitement s’accompagne d’une surveillance des concentrations plasmatiques.
Les concentrations plasmatiques moyennes observées après la perfusion IV de 1000 mg de
vancomycine en 60 minutes étaient d’environ 63 mg/l à la fin de la perfusion, et d’environ 23
mg/l et 8 mg/l après environ 2 heures et 11 heures, respectivement.
La clairance plasmatique de la vancomycine est pratiquement corrélée au débit de filtration glomérulaire.
La clairance systémique totale et rénale de la vancomycine peut être réduite chez les patients
âgés.
Comme l’ont montré des études menées sur des patients anéphriques, la clairance métabolique
semble très faible.
Aucun métabolite de la vancomycine n’a été identifié à ce jour chez l’être humain.
Si de la vancomycine est administrée au cours d’une dialyse péritonéale par voie intrapéritonéale, environ 60% atteignent la circulation systémique dans les 6 heures. L’administration i.p.
de 30 mg/kg de poids corporel permet d’atteindre des taux sériques d’environ 10 mg/l.
En cas d’utilisation orale, la vancomycine, molécule fortement polaire, n’est pratiquement pas
absorbée. Dans ce cas, elle apparaît sous forme active dans les selles, et convient dès lors au
traitement chimiothérapeutique des colites pseudomembraneuses et staphylococciques.
La vancomycine se diffuse facilement à travers le placenta et est distribuée dans le sang du
cordon.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et
de toxicité en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Des données limitées concernant les effets mutagènes mettent en évidence des résultats négatifs ; par ailleurs, aucune étude animale à long terme n’a été menée sur le potentiel carcinogène. Les études de tératogénicité, dans lesquelles des rats et des lapins ont reçu des doses
correspondant à peu près à la dose humaine basée sur la surface corporelle (mg/m 2), n’ont mis
en évidence aucun effet tératogène direct ou indirect.
Aucune étude animale n’a été menée sur l’utilisation pendant la période périnatale/postnatale,
ni sur les effets sur la fécondité.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
6.2 Incompatibilités
11/14
Résumé des caractéristiques du produit
La solution de vancomycine présente une faible valeur de pH. Cette propriété peut entraîner
une instabilité chimique ou physique en cas de mélange avec d’autres substances. Par conséquent, toute solution parentérale doit être soumise à une inspection visuelle avant utilisation,
afin de détecter la présence éventuelle de précipitations ou d’une modification de couleur. Il
convient d’éviter tout mélange avec des solutions alcalines.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux
mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
3 ans
Durée de conservation de la solution reconstituée:
Lors de la reconstitution avec de l’eau pour injection, la stabilité chimique et physique de la solution a été démontrée pendant 48 heures à 25°C et jusqu’à 96 heures entre 2 et 8°C.
Durée de conservation de la solution diluée:
La stabilité chimique et physique de la solution prête à l’emploi (contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%) a été démontrée pendant 48 heures à
25°C ou jusqu’à 96 heures entre 2 et 8°C.
D’un point de vue microbiologique, la solution préparée pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation en cours
d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Généralement, la période de conservation ne pourra dépasser 24 heures à 2-8°C que si la solution pour perfusion a été préparée
dans des conditions contrôlées et validées d’asepsie.
Durée de conservation de la solution reconstituée pour usage oral:
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.
6.4 Précautions particulières de conservation
Poudre:
Pas de précautions particulières de conservation.
Produit reconstitué et dilué:
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre incolore de type II, dote d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle et d’une
capsule en aluminium/plastique de type flip-off.
Présentations : 1 flacon, 5 flacons, 10 flacons, 20 flacons
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Préparation de la solution pour perfusion
Le produit doit être reconstitué et la solution à diluer obtenue doit ensuite être diluée avant utilisation.
Vancomycine Mylan 500 mg: dissoudre le contenu d’un flacon dans 10 ml d’eau pour injection.
Vancomycine Mylan 1 g: dissoudre le contenu d’un flacon dans 20 ml d’eau pour injection.
La solution reconstituée doit être limpide et incolore à légèrement jaunâtre, sans particule visible.
Un ml de solution reconstituée contient 50 mg de vancomycine.
12/14
Résumé des caractéristiques du produit
Pour les conditions de conservation du produit reconstitué, voir rubrique 6.3.
Les diluants appropriés pour une nouvelle dilution sont l’eau pour injection, la solution de glucose à 5% ou la solution de chlorure de sodium à 0,9%.
Une dilution différente est requise selon le mode d’administration.
- Perfusion intermittente:
Vancomycine Mylan 500 mg:
Les solutions reconstituées contenant 500 mg de vancomycine doivent être diluées à l’aide d’au
moins 100 ml de diluant. La dose souhaitée doit être administrée par perfusion intraveineuse, à
une vitesse ne dépassant pas 10 mg/minute, pendant au moins 60 minutes.
Pour Vancomycine Mylan 1 g:
Les solutions reconstituées contenant 1 g de vancomycine doivent être diluées à l’aide d’au
moins 200 ml de diluant. La dose souhaitée doit être administrée par perfusion intraveineuse, à
une vitesse ne dépassant pas 10 mg/minute, pendant au moins 60 minutes.
- Perfusion continue:
Ce mode d’administration ne doit être utilisé que si un traitement par perfusion intermittente est
impossible.
Une quantité de 1 g ou 2 g de vancomycine, correspondant à 2 à 4 flacons de solution reconstituée, peut être ajoutée à un volume suffisamment important d’un diluant approprié ci-dessus,
afin que la dose quotidienne souhaitée puisse être administrée sur 24 heures.
Pour les conditions de conservation du produit dilué, voir rubrique 6.3.
Avant leur administration, les solutions reconstituées et diluées doivent faire l’objet d’un examen
visuel afin de détecter toute présence de particules ou toute modification de couleur. Seules les
solutions limpides, incolores à jaune pâle et exemptes de particules seront utilisées.
Préparation de la solution buvable
Après la reconstitution initiale du flacon, la dose sélectionnée peut être diluée dans 30 ml d’eau
et être administrée au patient sous forme de boisson ; en variante, le matériel dilué peut également être administré au moyen d’une sonde nasogastrique.
Elimination
Les flacons sont réservés à un usage unique. Les médicaments non utilisés doivent être jetés.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Mylan bvba/sprl
Terhulpsesteenweg 6A
B-1560 Hoeilaart
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Vancomycine Mylan 500 mg:
Vancomycine Mylan 1 g:
9.
BE395421
BE395437
DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
13/14
Résumé des caractéristiques du produit
06/07/2011 / 20/05/2016
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
07/2016
Date d’approbation du texte : 05/2016.
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