24 Introduction a l`oncogenetique

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UE Génétique médicale
Cours n° 24 – Dr Demeer - 26.03.2014
Typeur : HUNAULT Marine
Correcteur : JAAFAR Ali
INTRODUCTION A L’ONCOGENETIQUE
I. Introduction à la prédisposition génétique aux cancers.
A. Historique
Le premier gène de prédisposition héréditaire au cancer a été découvert en 1986, c’est le gène Rb du
rétinoblastome. Depuis les années 1990 d’autres gènes de prédisposition ont été découverts.
Depuis ce temps est née l’oncogénétique, ainsi que des recommandations concernant la surveillance
et la prise en charge.
On décrit des syndromes génétiques, associant à la fois des anomalies du développement et une
prédisposition aux cancers.
On décrit également une prédisposition monogénique aux cancers.
B. Exemples de pathologies entrainant une prédisposition génétique à divers cancers.
1. La trisomie 21 :
Elle associe :
- un syndrome dysmorphique
- un syndrome malformatif
- un retard mental
- des prédispositions aux :
o infections
o pathologies auto-immunes
o à la leucémie (risque relatif multiplié par 20).
2. Le syndrome de Klinefelter
- caryotype 47,XXY
- on retrouve :
o une grande taille
o une infertilité
o une prédisposition au cancer du sein.
3. Le syndrome WAGR :
- anomalie chromosomique à type de micro délétion 11p14
- on retrouve :
o tumeur de Wilms (néphroblastome)
o une aniridie
o anomalies génito-urinaires
o un retard mental.
4. Le syndrome de Gorlin
- il est lié au gène PTCH (pénétrance complète, expressivité variable).
- naevomatose basocellulaire
o carcinome basocellulaire
o kératokystes odontogéniques
o …
1
5. Le syndrome de Cowden :
- lié au gène PTEN
- hamartomes multiples
- risque de développer des tumeurs malignes
C. Agrégation familiale.
1. Cancers colorectaux (syndrome de Lynch).
Les carrés correspondent aux hommes, les ronds aux femmes.
La couleur blanche signifie que le patient est sain, la couleur
noire que le patient est malade.
- Le fait que le carré ou le rond soit barré signifie que le
patient est décédé.
- La présence d’une étoile signifie que le patient possède
une mutation génétique.
CCR signifie cancer colo rectal et le chiffre qui le suit correspond à l’âge (exemple : CCR 64 signifie
que le patient a développé un cancer colorectal a 64 ans).
La prédisposition génétique entraine l’apparition de cancers chez des sujets jeunes par rapport aux
normes d’apparition.
2. Cancers du sein et de l’ovaire.
La prédisposition génétique n’est recherchée que d’un côté de l’arbre, par exemple si l’on prend le
côté gauche de l’arbre on observe que sur 5 femmes 3 ont été atteintes du cancer du sein.
II. De la biologie des cancers à la prédisposition génétique aux cancers.
A. Le cancer
Le cancer est une maladie génétique de la cellule.
Le phénomène cancéreux débute ainsi par une mutation, entrainant une compétition et finalement
la sélection.
Les cellules transformées sélectionnées se divisent indépendamment des autres cellules voisines.
On retrouve une augmentation de l’activité des oncogènes (gènes favorisant la croissance tumorale)
et une inactivation des gènes suppresseurs de tumeur (gènes s’opposant à la transformation
tumorale).
Des proto-oncogènes, qui favorisent la prolifération cellulaire, peuvent être suractivés et deviennent
alors des oncogènes.
2
B. La transformation tumorale.
On retrouve une accumulation progressive des mutations au cours des divisions cellulaires.
L’expansion clonale débute quand un gène de régulation de la prolifération cellulaire ou de
réparation de l’ADN est muté.
Certaines mutations n’ont aucun effet cancérigène.
D’autres entrainent un cercle vicieux de mutations qui vont progressivement transformer la cellule
Lorsque l’on retrouve un équilibre entre les facteurs proto-oncogènes et les gènes suppresseurs de
tumeurs, le système est homéostasique.
En cas d’activation des proto-oncogènes et d’inhibition des gènes suppresseurs de tumeur, on
retrouve une prolifération anarchique.
C. La cellule transformée
Le cancer est composé de cellules transformées au sein d’un tissu normal de l’organisme,
caractérisées par :
- la perte des caractéristiques de la cellule eucaryote normale (dérégulation du cycle
cellulaire, altération des voies de signalisation cellulaires, défaut des systèmes de réparation
de l’ADN)
- l’acquisition de caractéristiques spéciales :
o Indépendance aux facteurs de croissance.
o Insensibilité aux signaux antiprolifératifs.
o Echappement à l’apoptose.
o Réplication illimitée.
o Induction de l’angiogenèse.
o Invasion tissulaire et capacité à métastaser.
o Instabilité génétique.
3
D. L’apparition du cancer.
Les rayonnements UV, les irradiations, les agents chimiques (hydrocarbures), les agents infectieux
(VHB, VHC, HPV), les facteurs génétiques (syndrome de prédisposition génétique) sont tous des
agents carcinogènes.
Ces carcinogènes entrainent des anomalies génétiques (initiation et promotion).
Le cancer est différent d’une simple maladie génétique car il n’est pas lié à la mutation d’un unique
gène donné mais à l’accumulation de mutations de plusieurs gènes distincts.
Le nombre d’étapes minimales varie avec le type de cancer.
Par exemple dans le cancer du côlon on retrouve :
- une inactivation de APC et donc une activation de la β caténine ce qui entraine le passage de
l’épithélium normal à la crypte anormale.
- L’activation de K-Ras entraine le passage à l’adénome précoce
- L’inactivation de SMAD 4 aboutit à l’adénome tardif.
- Suite à cela L’inactivation de la p53 aboutit au développement du carcinome
- Finalement : l’inactivation de la E-cadhérine aboutit au carcinome invasif.
E. Prédisposition aux cancers.
On retrouve la notion de prédisposition génétique aux cancers, c’est-à-dire une augmentation du
risque de cancer d’une personne par rapport au risque de la population générale.
Au niveau biologique la prédisposition génétique correspond à une situation où le quota de mutation
nécessaire à la transformation cellulaire est atteint plus rapidement que dans la population générale.
Les gènes concernés sont les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs (gènes régulant le
cycle cellulaire ou gatekeepers, et les gènes de maintenance et de réparation de l’ADN ou
caretakers).
Une mutation constitutionnelle/ germinale = présence dès la conception
4
F. Exemple du rétinoblastome.
Le rétinoblastome est une tumeur rare de l’œil, l’incidence de ce cancer est
de 1/15 000.
Dans 60% des cas il s’exprime par une tumeur unilatérale après 12 mois.
Dans 40% des cas il s’exprime par une tumeur bilatérale de moins de 12 mois, et dans 10% des cas
de tumeur bilatérale précoce surtout un des deux parents a été atteint dans l’enfance
(prédisposition génétique).
L’hypothèse de Knudson et Comings décrit les faits suivants :
- Dans la forme isolée tardive il faut deux mutations dans le même gène de la cellule pour
entrainer le rétinoblastome.
- Dans la forme familiale une mutation est déjà présente dans toutes les cellules car héritée, il
existe donc plus de chances de voir apparaitre une deuxième mutation ce qui explique
l’atteinte plus précoce et surtout bilatérale.
Cette hypothèse a été confirmée par la découverte du gène Rb1 qui est un gène suppresseur de
tumeur. Dans une cellule saine homozygote, une mutation ponctuelle transforme la cellule
homozygote en cellule hétérozygote ; l’accumulation de mutations du gène Rb1 dans la même cellule
permet de retrouver une homozygotie (pathologique) ce qui entraine la prolifération tumorale.
En cas de prédisposition génétique, la cellule-mère est déjà du départ hétérozygote.
5
G. Prédispositions aux cancers :
1. Mode de transmission
Le mode de transmission est le plus souvent autosomique dominant (la présence d’un seul allèle
muté est suffisante pour que la maladie s’exprime). On parle de mutation constitutionnelle en
opposition à une mutation somatique normale au cours du développement.
2. Caractéristiques
- Les deux sexes sont souvent atteints avec la même fréquence.
- La transmission de la maladie peut se faire par les deux sexes, il existe en particulier une
transmission père-fils.
- Tout sujet porteur d’un allèle morbide dominant a 50% de chance de le transmettre à chacun
de ses enfants, quel que soit le sexe.
- Les sujets sont donc atteints sur plusieurs générations, ce qui donne une répartition verticale
sur l’arbre généalogique.
H. Particularités :
1. Pénétrance incomplète.
Pour certaines maladies, un individu connu porteur de la mutation (soit par sa position sur l’arbre
généalogique soit par l’analyse moléculaire) peut ne présenter aucun signe de l’affection. Le gène
morbide est dit alors avoir une pénétrance incomplète.
–
Un sujet apparemment sain peut donc être porteur du gène muté et transmettre la maladie
à sa descendance donnant lieu ainsi à un « saut de génération ».
La pénétrance d’un gène morbide peut aussi varier en fonction d’autres caractères comme
l’âge ou le sexe.
2. Expressivité variable.
L’expression d’un allèle morbide est différente d’un individu à l’autre.
3. Phénocopie.
La phénocopie est définie par l’existence du même cancer chez une personne de la famille non
porteuse de la prédisposition familiale.
6
III. Généralités sur l’oncogénétique.
A. Généralités.
Actuellement 76 gènes ont été identifiés.
La prédisposition subit une transmission selon un mode mendelien, elle est associée à un risque
tumoral élevé.
Tous les gènes découverts ne sont pas à l’origine d’une
prédisposition génétique au cancer.
Certains gènes (ALK, SUFU, RET, APC, Rb1, CDH1) donnent dans
100% des cas un cancer dès qu’ils sont mutés.
On parle alors de déterminisme monogénique.
risque
D’autres gènes (ATM, NBS1, RAD50, BRIP1, PALB2) vont engendrer
un cancer lorsque d’autres gènes sont mutés ou variants en plus
de cette prédisposition génétique. On parle alors de déterminisme
oligogénique.
L’association aléatoire de multiples gènes mutés est appelée déterminisme multigénique (variation
aléatoire dans les oncogènes).
La prédisposition génétique aux cancers représente moins de 10% des cas. A l’heure actuelle il n’y a
pas d’intérêt à un dépistage de masse.
Il est donc important de savoir reconnaitre les cas familiaux et/ou les cas particuliers pour estimer le
risque.
B. Suspicion de prédisposition.
On suspecte une prédisposition en prêtant attention à :
- l’histoire familiale de cancer
- à l’âge jeune de survenue
- aux cancers multiples (chez une même personne)
- ou aux formes syndromiques.
Dans ces cas il est possible de confirmer la suspicion par un test génétique réalisé lors d’une
consultation d’oncogénétique.
Les intérêts de ce test sont :
- l’adaptation de la surveillance (surveillance précoce et rapprochée, chirurgie prophylactique
parfois conseillée)
- l’adaptation du traitement (curatif ou préventif à l’avenir).
On réalise aussi une proposition d’un protocole personnalisé de prise en charge lors d’une réunion
pluridisciplinaire.
C. Consultation d’oncogénétique.
En consultation on réalise une évaluation des personnes et des familles, c’est-à-dire :
- Antécédents personnels : compte-rendu d’hospitalisation, compte-rendu d’examens
complémentaires (imagerie, endoscopie), compte-rendu anatomopathologique.
- Antécédents familiaux détaillés : arbre généalogique sur trois générations au moins.
7
La consultation permet :
- la confirmation du diagnostic
- l’organisation du conseil génétique (test moléculaire du cas index, diagnostic présymptomatique des apparentés)
- la mise en place de mesure de prévention.
On retrouve deux situations différentes :
- Test du cas index / symptomatique.
- Test des apparentés / asymptomatiques si une mutation a été identifiée chez le cas index.
D. Cas index (cas symptomatique).
Le Déroulement des consultations :
- Lors de la 1ère consultation :
o on recueille les antécédents personnels du patient
o on constitue l’arbre généalogique avec recueil détaillé des antécédents familiaux.
o Il faut alors informer le patient des possibilités de diagnostic et de prévention.
o En cas d’indication le patient signe le consentement et accepte un prélèvement
sanguin.
o Bien évidemment il est possible de proposer une aide psychologique au patient.
-
Lors de la 2ème consultation :
o on réalise le rendu du résultat du test au patient.
o Les explications données ont des conséquences en termes de prévention et de suivi
pour le patient.
o Il est possible dans certains cas de proposer une enquête familiale.
E. Tests génétiques.
Le test consiste en une prise de sang dans lequel on prélève les globules blancs et l’on réalise alors
des PCR suivies de séquençage du génome.
1. Test du cas index
Le cas index est une personne symptomatique.
Le test génétique du cas index est une analyse longue (6 mois à un an et demi) consistant au criblage
d’un ou de plusieurs gènes en entier.
Différents résultats sont possibles :
- Mutation trouvée signifie prédisposition familiale, l’enquête familiale est possible.
- Pas de mutation trouvée : signifie
o absence de prédisposition familiale
o existence d’une mutation dans un gène de prédisposition inconnu
o échec dans l’identification de la mutation.
- Variant de signification inconnue (dans environ 30% des résultats).
2. Test des cas apparentés.
Lorsque les apparentés sont symptomatiques on
réalise la même démarche que pour le cas index.
Lorsque les apparentés sont asymptomatiques,
on réalise un diagnostic pré-symptomatique.
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E. Diagnostic pré-symptomatique.
-
-
Le diagnostic pré-symptomatique est réalisé lors d’une
consultation individuelle dans le cadre d’une équipe
pluridisciplinaire.
Il est préconisé lorsqu’une mutation dans un gène de
prédisposition est connue dans la famille.
Il nécessite la signature d’un consentement.
1 à 2 consultations sont réalisées avant le prélèvement
En plus, ne consultation avec un psychologue sensibilisé
à ce diagnostic est idéalement proposée.
2 prélèvements, 2 jours différents.
En pratique :
- Ce test est beaucoup plus rapide car l’on recherche une mutation (déjà connue) présente
dans la famille.
- Les résultats sont donc plus faciles à interpréter.
IV. Syndromes de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire.
A. Introduction
Les principaux gènes de prédisposition sont BRCA1 et BRCA2, ces gènes ont un rôle dans le maintien
de l’intégrité du génome notamment la réparation des cassures double-brin par recombinaison
homologue (tous les deux sont impliqués dans la cascade Fanconi).
De nombreux autres gènes de prédisposition ont été découverts depuis le début des années 2000.
B. Cancer du sein, part de l’hérédité
On retrouve des facteurs génétiques dans 15 à 20% des cancers du sein
Il existe une interaction probable entre les gènes et l’environnement. C’est BRCA1 qui est retrouvé
dans 70 à 75% des cas, tandis que BRCA2 n’est retrouvé que dans 20 à 25% des cas (les autres gènes
sont retrouvés dans 5% des cas).
C. Spectre
BRCA1 et BRCA2 sont majoritairement responsables du cancer du sein, mais aussi du cancer de
l’ovaire et parfois du cancer de la prostate (chez l’homme) ou du pancréas (surtout pour BRCA2).
9
D. Critères de test
1. Histoire familiale
Le test est réalisé en fonction de l’histoire familiale ou de l’histoire personnelle.
On réalisera un test d’histoire familiale en cas de :
- Plus ou équivalent de 3 cas de cancer du sein ou de l’ovaire chez les apparentés du 1er ou
2ème degré.
- Plus ou équivalent de 2 cas de cancer du sein chez les apparentés du 1er degré, dont un
survenu avant 40 ans.
- Plus ou équivalent d’un cas de cancer du sein et plus ou équivalent d’un cas de cancer de
l’ovaire chez les apparentés du 1er degré.
- Plus ou équivalent d’un cas de cancer du sein ou de l’ovaire et plus ou équivalent d’un cas de
cancer du sein chez l’homme, chez les apparentés au 1er degré ou 2ème degré via un homme.
2. Cas isolés
On réalisera un test sur des cas isolés en cas de :
- Cancer du sein et de l’ovaire chez une femme.
- Cancer du sein avant 36 ans.
- Cancer du sein chez l’homme.
- +/- cancer de l’ovaire avant 61 ans.
- +/- cancer du sein triple négatifs avant 51 ans.
E. Risque de cancer primitif – risque de cancer controlatéral.
-
Il existe un risque de cancer du sein de 65% à 70 ans et de cancer de l’ovaire de 39% à 70 ans
avec BRCA1.
-
Il existe un risque de cancer du sein de 45% à 70 ans et de cancer de l’ovaire de 11% à 70 ans
avec BRCA2.
-
Chez l’homme BRCA2 est associé à un risque de cancer de 6 à 11%.
-
Chez une patiente symptomatique, le risque de cancer controlatéral est de 17% à 5 ans et de
30% à 10 ans en moyenne. Donc 1 risque sur 3 de refaire un cancer dans 10 ans
F. Prise en charge.
Chez les personnes à prédisposition génétique on préconise pour le cancer du sein :
- Un examen clinique dès 20 ans tous les 6 mois.
- Un suivi radiologique dès 30 ans tous les ans.
- Un bilan radiologique : IRM mammaire, mammographie +-/ échographie dans les 2 mois.
- Une mammectomie prophylactique : le bénéfice est maximal si elle est réalisée avant 40 ans.
Chez les personnes à prédisposition génétique on préconise pour le cancer des ovaires :
- Une échographie pelvienne dès 35 ans tous les ans.
- Une annexectomie prophylactique recommandée à partir de 40 ans.
Le risque relatif de cancer du sein chez les femmes mutées après ovariectomie préventive est divisé
par deux, en effet les cancers du sein sont souvent hormono-dépendants.
10
V. Syndrome de prédisposition aux cancers du côlon
A. Introduction.
On retrouve 33 000 nouveaux cas par an en France. 70% des formes sont sporadiques contre 30% de
formes familiales.
Il existe des formes familiales dont l’origine est définie (PAF ou polypose adénomateuse familiale,
HNPCC ou syndrome de Lynch) et d’autres dont l’origine n’est pas définie (syndrome X,
polymorphismes).
B. Syndrome de Lynch.
1. Généralités
Ce syndrome ne touche pas que le côlon, par ailleurs il est à l’origine de 3% des cancers colorectaux.
-
Dans 60 à 70% des cas les gènes impliqués sont MLH1 et MSH2
MSH6 est impliqué dans 5% des cas
Il existe aussi PMS2, EPCAM, PMS1, MLH3 qui sont plus rares.
2. Physiopathologie.
Le système MMR possède un rôle dans le maintien de l’intégrité du génome car il permet la
réparation des mésappariements de l’ADN.
Ainsi un défaut du système MMR entraine l’accumulation de mutations et donc une instabilité
micro satellitaire.
3. Spectre tumoral.
Le spectre tumoral dans le syndrome de Lynch est étroit (risque relatif supérieur à 8) pour :
- Cancer colorectal.
- Cancer de l’endomètre.
- Cancer des voies urothéliales.
- Cancer de l’intestin grêle.
On retrouve également un spectre tumoral large (risque relatif compris entre 5 et 8) pour :
- Cancer de l’estomac.
- Cholangiocarcinome.
- Cancer de l’ovaire.
- Cancer du pancréas.
- Tumeurs cérébrales (glioblastome).
- Carcinome sébacé.
4. Critères diagnostiques.
Il existe les critères d’Amsterdam II (ne sont pas à connaitre) et les critères de Bethesda
- Histoire familiale évidente : Critères d’Amsterdam +
- Histoire familiale : Critère d’Amsterdam - / Bethesda +
5. Cancers possibles dans le syndrome de Lynch
Le risque de cancer colorectal est cumulé au cours de la vie, il est d’environ 69% chez l’homme et
52% chez la femme. L’âge moyen de survenue d’un cancer colorectal est de 61 ans (45 ans en
France).
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Le risque cumulé de cancer de l’endomètre est de 30 à 70%, c’est la première localisation chez la
femme et l’âge moyen d’apparition est de 46 ans. La particularité est l’absence d’histoire familiale
dans 70% des cas.
Le risque cumulé du cancer de l’ovaire est de 5 à 15%, et l’âge moyen d’apparition est de 42 ans.
D’autres cancers peuvent se développer notamment des cancers digestifs (gastrique, intestin grêle,
pancréas, chorangiocarcinome), des voies urinaires, des tumeurs sébacées ou cérébrales.
C. Instabilité micro satellitaire.
Elle correspond à l’augmentation du nombre de répétition de séquences répétées mono ou
dinucléotidiques (type région AG17), en comparaison au tissu sain.
En cas d’instabilité on retrouve une forte prédisposition au syndrome de Lynch (le cancer peut se
développer sans instabilité, mais lorsqu’elle est présente ceci est le signe de ce syndrome).
D. Immunohistochimie.
Elle consiste à rechercher une perte d’expression protéique au niveau de la tumeur.
L’avantage est :
- le contrôle morphologique (pour le phénotype MSI)
- et de permettre d’identifier la protéine défectueuse.
Les inconvénients sont :
- qu’il n’existe pas de standardisation
- la survenue de faux négatifs si la protéine mutée est stable.
E. Prise en charge dans le syndrome de Lynch.
On réalise une endoscopie du côlon avec chromoscopie dès 20 ans tous les deux ans.
On réalise également chez la femme une échographie endovaginale dès 30 ans tous les deux ans,
ainsi qu’un prélèvement endométrial dès 30 ans tous les deux ans, en prévention du cancer de
l’endomètre.
La chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique est toujours envisagée dans
ce cas.
Les recommandations dans le cancer colorectal sont la colectomie totale et la chimiothérapie
différente (5-FU efficace sur le cancer colorectal chez les patients non atteints du syndrome de
Lynch).
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