LA CLOZAPINE : DE LA THEORIE A LA PRATIQUE
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UNIVERSITE PARIS 12 VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ****************** THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Psychiatrie Présentée et soutenue publiquement le 19 mars 2012 A Créteil Par Marion MONVILLE Née le 19 avril 1982 à Pithiviers LA CLOZAPINE : DE LA THEORIE A LA PRATIQUE PRESIDENT DE THESE : MME le Professeur HENRY LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : M. le Docteur HOUENOU Signature du Président thèse Cachet de la bibliothèque de universitaire 3 REMERCIEMENTS Madame le Professeur HENRY, pour avoir accepté de présider cette thèse, qu’elle trouve en cette occasion l’expression de mon profond respect. Messieurs les Professeurs SCHUROFF et FOSSATI pour avoir accepté de faire partie du jury de cette thèse et pour l’honneur qu’ils me font de juger mon travail, qu’ils trouvent en cette occasion l’assurance de mon estime et de ma reconnaissance. Monsieur le Docteur HOUENOU, pour avoir dirigé ce travail avec dynamisme, enthousiasme et indulgence, pour son soutien et ses conseils avisés, qu’il trouve ici mes sincères remerciements. Monsieur le Docteur BANTMAN, qui me fait l’honneur de m’accueillir dans son service, qu’il soit assuré de ma motivation. Madame le Professeur LEBOYER pour avoir contribué à mon intérêt pour la psychiatrie. 4 Je voudrais exprimer mes sincères remerciements à tous les médecins qui m’ont formée au cours de mon internat : Pr Leboyer, Pr Lépine, Dr Lachaux, Dr Cantero, Pr Mouren-Siméoni, Dr Le Heuzey, Dr Dupuy, Dr Mekaoui. Aux médecins que j’ai rencontrées au cours de mes études et qui ont contribué à mon intérêt pour la psychiatrie : Dr Granier et Dr Lafont-Rapnouil. Aux médecins m’ayant enrichie tant sur le plan professionnel que personnel : Anne-Sophie Léger et Stéphanie Liquet. Aux équipes soignantes et aux patients auprès desquels j’ai beaucoup appris. A ma mère, pour son amour, sa confiance, son soutien constant, sans qui je ne serais pas ce que je suis devenue aujourd’hui. A Nicolas que j’aime et qui m’a supporté durant toutes ces années. A Paul, mon fils adoré. A Milena, ma sœur que je chéris, à qui je dois énormément. A Xavier et à Nadia que j’aime énormément, ainsi que Lidy et Gil. A ma grand-mère pour son soutien et sa présence. A ma cousine Emeline pour sa générosité et son efficacité. A ma famille, oncles, tantes, cousins, cousines, neveux, nièces, Céline, Laurence, Danièle et Patrick. A mes amis toujours présents, Perrine, Pierrick, Marie. Aux amis des bancs de la fac et ceux rencontrés pendant l’internat. Et enfin à mon père qui m’a quitté trop tôt, qui quoique je fasse n’a jamais douté de moi, pour son amour inconditionnel. 5 PARTIE 1 : INTRODUCTION……………………………………………………………... 7 PARTIE 2 : REVUE DE LA LITTERATURE…………………………………………….. 9 1. HISTORIQUE DE LA CLOZAPINE……………………………………………………... 8 1.1.L’avènement des neuroleptiques…………………………………………………………. 8 1.2.Histoire de la clozapine ……………………………………………………......………… 12 1.2.1. La découverte du produit : de la synthèse chimique en 1959 à 1988………..... 12 1.2.2. De 1988 à nos jours : la redécouverte de la clozapine…………………………. 13 2. ASPESCTS PHARMACOLOGIQUES…………………………………………………… 15 2.1.Structure chimique……………………………………………………………………….. 15 2.2.Pharmacocinétique……………………………………………………………………….. 16 2.2.1. Résorption et absorption……………………………………………………..... 16 2.2.2. Distribution……………………………………………………………………. 16 2.2.3. Métabolisme et élimination……………………………………………………. 16 2.2.4. Facteurs influençant la concentration plasmatique……………………………. 17 2.3.Psychopharmacologie……………………………………………………………………. 18 2.3.1. Impact de la clozapine sur le système dopaminergique……………………….. 18 2.3.2. Impact de la clozapine sur le système sérotoninergique……………………….. 19 2.3.3. Clozapine et système noradrénergique………………………………………… 21 2.3.4. Clozapine et autres systèmes…………………………………………………... 22 3. CADRE LEGAL DE PRESCRIPTION ET RECOMMANDATIONS…………………… 23 3.1.Autorisation de mise sur le marché de la clozapine en France………………………….. 24 3.2.Recommandations internationales……………………………………………………….. 27 3.3.Cadre légal de prescription……………………………………………………………….. 31 3.3.1. Clozapine et schizophrénie…………………………………………………….. 31 3.3.2. Clozapine et maladie de Parkinson…………………………………………….. 33 3.3.3. Cas particuliers………………………………………………………………… 33 3.4.Cadre légal de surveillance………………………………………………………………. 34 3.5.Posologie et durée adéquates d’une séquence de traitement par clozapine……………… 35 3.5.1. Posologie adéquate d’une séquence de traitement par clozapine……………… 35 3.5.2. Durée adéquate d’une séquence de traitement par clozapine………………….. 36 4. EFFICACITE DE LA CLOZAPINE DANS LA SCHIZOPRHENIE RESISTANTE…… 39 4.1.Clozapine et schizophrénie résistante……………………………………………………. 39 4.1.1. Définition............................................................................................................ 39 4.1.2. Efficacité de la clozapine dans la schizophrénie résistante................................. 40 4.2.Clozapine et symptômes positifs et négatifs…………………………………………….. 46 4.2.1. Définition............................................................................................................ 46 4.2.2. Efficacité de la clozapine sur les symptômes négatifs......................................... 50 4.3.Efficacité de la clozapine versus autres neuroleptiques………………………………….. 53 4.4. Facteurs de réponse et efficacité à long terme…………………………………………... 56 5. EFFICACITE DE LA CLOZAPINE EN DEHORS DE LA SCHIZOPHRENIE RESISTANTE…………………………………………………………………………….. 59 5.1.Efficacité de la clozapine dans le trouble schizoaffectif………………………………… 59 5.1.1. Aspects nosographiques……………………………………………………….. 59 5.1.2. Intérêt de la clozapine dans le trouble schizoaffectif…………………………. 62 5.2.Intérêt de la clozapine dans le suicide……………………………………………………. 68 5.2.1. Données épidémiologiques……………………………………………………. 68 5.2.2. Efficacité de la clozapine dans le suicide……………………………………… 70 5.3.Clozapine et conduites agressives………………………………………………………... 75 5.3.1. Aspects nosographiques……………………………………………………….. 75 5.3.2. Intérêt de la clozapine dans les conduites agressives des patients……………. 78 6 5.3.3. Mécanismes d’action de la clozapine dans les comportements agressifs…........ 78 6. EFFETS DE LA CLOZAPINE EN DEHORS DE LA SCHIZOPHRENIE………………. 86 6.1.Clozapine et troubles thymiques…………………………………………………………. 86 6.1.1. Clozapine et trouble bipolaire………………………………………………….. 86 6.1.2. Clozapine et trouble dépressif…………………………………………………. 88 6.2.Clozapine et trouble de personnalité borderline…….................................………………. 90 6.3.Clozapine et maladie de Parkinson.....................................……………………………… 92 6.4.Clozapine et autres troubles psychiatriques........................................................................ 94 6.4.1. Intérêt de la clozapine chez l’enfant et l’adolescent............................................ 94 6.4.2. Intérêt de la clozapine dans les autres troubles psychiatriques…………....…... 94 7. EFFETS SECONDAIRES DE LA CLOZAPINE………………………………………… 96 7.1.Agranulocytose et troubles hématologiques……………………………………………… 96 7.2.Convulsions et clozapine…………………………………………………………………. 101 7.3.Troubles cardiovasculaires et mort subite……………………………………………….. 103 7.4.Troubles métaboliques et endocriniens………………………………………………….. 105 7.4.1. Prise de poids………………………………………………………………….. 105 7.4.2. Troubles métaboliques et endocriniens………………………………………… 105 7.5.Clozapine et grossesse……………………………………………………………………. 107 7.6.Autres effets secondaires…………………………………………………………………. 108 PARTIE 3 : ETUDE CLINIQUE……………………………………………………………. 111 1. OBJECTIFS……………………………………………………………………………….. 111 2. POPULATION ET METHODE…………………………………………………………… 112 2.1. Population……………………………………………………………………………….. 112 2.2. Outils d’évaluation………………………………………………………………………. 112 2.3.Analyses statistiques……………………………………………………………………… 113 3. RESULTATS………………………………………………………………………………. 114 3.1. Pratique de prescription de la clozapine…………………………………………………. 114 3.1.1. Caractéristiques des répondeurs………………………………………………. 114 3.1.2. Prescription personnelle de clozapine…………………………………………. 116 3.2. Connaissances des psychiatres sur la clozapine…………………………………………. 124 3.3. La prescription de clozapine dans la pratique quotidienne des psychiatres…………….. 129 4. DISCUSSION…………………………………………………………………………….. 136 4.1.Données générales………………………………………………………………………... 136 4.2. Indications……………………………………………………………………………….. 137 4.3.Posologie et mode de prescription………………………………………………………... 139 4.4.Tolérance et effets secondaires…………………………………………………………… 141 4.5.Limites de l’étude………………………………………………………………………… 143 PARTIE 4 : CONCLUSION..................................................................................................... 145 PARTIE 5 BIBLIOGRAPHIE………………………………………………………………. 147 ANNEXE 1 : Questionnaire adressé aux psychiatres……………………………................. 161 7 INTRODUCTION L’usage des chimiothérapies dans notre pratique de la psychiatrie est maintenant quotidien. S’il est adapté à chaque situation clinique, selon les diagnostics et les particularités cliniques de chaque patient, il n’en demeure pas moins que le bagage théorique du psychiatre reste indispensable. Dans ce travail, nous allons nous intéresser à une molécule particulière, antipsychotique surtout connu pour le traitement de la schizophrénie résistante. Nous verrons les particularités de cette molécule, la clozapine, qui souffre encore aujourd’hui d’une réputation datant des années 70, suite aux cas d’agranulocytoses ayant entraîné le retrait de sa commercialisation. En effet, les cas mortels d’agranulocytoses sont restés présents dans les esprits, et la clozapine est surtout envisagée par les psychiatres en dernier recours, là où les thérapeutiques habituelles ont échoué. La formulation restrictive et les conditions particulières d’utilisation n’ont pas facilité sa prescription. Les données de la littérature en témoignent, mentionnant que ce traitement ne serait prescrit que chez seulement un tiers des patients susceptibles d’en bénéficier (Buckley et al. 2001, [27]). Or, alors qu’on pourrait s’attendre à un oubli de cette molécule au profit d’autres thérapeutiques, on assiste depuis plusieurs années à un regain d’intérêt pour la clozapine. Son indication a également été récemment élargie dans les conférences de consensus et recommandations d’experts (Texas Medical Algorithm Project 2007, [165]). Initialement réservée aux cas d’absence totale de réponse, la clozapine est maintenant indiquée dans les situations où la réponse n’est pas assez satisfaisante, différant ainsi de son indication princeps. Il nous a donc semblé intéressant de réactualiser les connaissances sur ce produit, tant sur les effets cliniques que sur la tolérance du produit, en vue d’optimiser la prescription de clozapine chez nos patients. Nous avons également souhaité faire un état des lieux des représentations et des pratiques en cours chez des psychiatres en formation (internes) ou déjà formés. L’intérêt de connaître des pratiques et connaissances des internes revêt plusieurs aspects. Le premier réside dans les croyances sur les risques historiques d’agranulocytose, qui peut être un biais dans la prescription des psychiatres les plus expérimentés. Secondairement, si les recommandations de prescriptions ont changé, il paraissait également intéressant d’évaluer si ces nouvelles perspectives étaient bien transmises à la nouvelle génération de psychiatre que représentent les internes. 8 Nous commencerons ce travail par les aspects historiques du développement des neuroleptiques et l’histoire singulière de la clozapine. Nous y évoquerons également les particularités pharmacologiques de la clozapine. Nous aborderons ensuite les recommandations, les conditions de prescription de la clozapine, puis les effets de la clozapine dans la schizophrénie dans une troisième partie. Nous continuerons avec une partie consacrée aux effets cliniques de la clozapine en dehors de la schizophrénie résistante, indications dont l'intérêt est actuellement en plein essor. Nous exposerons alors les données les plus récentes de la littérature sur les principaux symptômes cibles de la molécule. Pour finir nous étudierons la tolérance de la clozapine, en particulier le risque d’agranulocytose, et plus généralement les autres effets secondaires indésirables les plus rencontrés. Pour illustrer notre propos, une enquête réalisée auprès des psychiatres français a été réalisée, dans le but d’évaluer les connaissances, représentations et pratiques actuelles concernant l’usage de la clozapine. 9 PARTIE 2 : REVUE DE LA LITTERATURE 1. HISTORIQUE DE LA CLOZAPINE 1.1.L’avènement des neuroleptiques [48, 80,92]. Plusieurs étapes ont marqué la découverte des neuroleptiques, débutant à l’antiquité avec l’usage de plantes à vertus médicinales. Puis les principes actifs seront isolés au 19ème siècle, avant la découverte de leur effet propre, et la classification des molécules. Le psychotrope le plus ancien et aussi le plus répandu est vraisemblablement l’alcool. Les médecins et philosophes de l’antiquité ont bien décrit les propriétés de l’alcool lors de l’intoxication aigüe à ce dernier, et l’ont prescrit comme revigorant et comme fortifiant pour le lait des nourrices. L’alcool a été considéré comme un médicament dès sa découverte par distillation à la fin du Moyen-âge et a pris le nom d’ « eau de vie », appelé ainsi par Raymond Lulle pour ses propriétés revigorantes. Par ailleurs, l’usage des graines de pavot blanc, qui fournit l’opium, est très ancien, remontant à la préhistoire en Europe. Les sédatifs végétaux étaient bien connus des médecins de l’antiquité, utilisés en particulier pour le traitement symptomatique des troubles psychiques, l’opium a même été mentionné par Hippocrate. La belladone a été utilisée par les Egyptiens comme somnifère et par les Syriens contre les idées noires. La médecine sacrée de l’Inde avait recours aux racines de Rauwolfia pour provoquer le sommeil chez l’enfant et traiter la folie. D’autres substances ont été répertoriées comme stimulants, comme les baies rouges du caféier, la noix vomique ou le tabac, d’autres remarquées comme sédatifs, à savoir la belladone, la jusquiame, la valériane, la passiflore, la ballote ou encore l’aconit. Le 19ème siècle est marqué par l’isolement des principes actifs. L’isolement des principes actifs débute en 1818 par la strychnine isolée de la noix vomique par Pelletier et Caventou, ainsi que les alcaloïdes de l’opium la même année. Il s’en suit la caféine en 1820 découverte par Runge, l’atropine en 1825 découverte par Brandes à partir de la belladone, la cocaïne de 1855 à 1859 découverte par Goedecke et Niemann, l’éphédrine en 1885 extraite de l’Ephedra Vulgaris par Nagaï, la mescaline en 1894 isolée du peyotl par Hefter avant d’être synthétisée par Späth en 1910, et pour finir le cannabis en 1965 issu du tétra-hydro-cannabinol. 10 En près d’un siècle plusieurs médicaments psychotropes ont été découverts. Le premier est le bromure de potassium par Locock en 1826 utilisé pour le traitement de l’épilepsie, suivi de la découverte de barbituriques (Gardénal® en 1912), les amphétamines (1938 en Allemagne). En 1937, Daniel Bovet et Melle Staub, au laboratoire de l’Institut Pasteur, ont découvert les antihistaminiques de synthèse dérivés de la pyridine. Ces recherches sur les antihistaminiques ont abouti à la découverte de la chlorpromazine, par un pharmacologue italien, Daniel Bovet en 1937, au laboratoire de Fourneau à l’institut Pasteur. Les antihistaminiques dérivent de la pyridine. Halpern a étendu ses recherches aux phénothiazines comme la prométhazine (Phénergan®). En 1950, ce produit fut proposé pour lutter contre l’agitation des malades mentaux et d’autres antihistaminiques furent essayés avec des fortunes inégales. La chlorpromazine (largactil®) connue comme une phénothiazine ou 4560RP, a été synthétisée par Charpentier en 1950. Elle restera inexploitée pendant deux ans. Cherchant une molécule aux effets centraux supérieurs à ceux de la prométhazine (Phénergan®), le laboratoire Rhône Poulenc fournit à H.Laborit, physiologiste et chirurgien au Val de Grâce, le 4560RP : la chlorpromazine. Considérée par Laborit, Huguenard et Alluaume en février 1952 comme un nouveau stabilisateur neurovégétatif, puis comme un ganglioplégique ou un neuroleptique, elle fut surtout utilisée comme potentialisateur dans les cures de sommeil. Alors qu’aucune publication chez l’homme ou l’animal n’est disponible concernant les propriétés pharmacologiques de la molécule, Laborit introduit quand même la chlorpromazine dans la thérapeutique humaine. Les résultats ne se font pas attendre et dès février 1952, le chirurgien publie la première communication concernant la chlorpromazine : « un nouveau stabilisateur végétatif, le RP4560 » (Delay et al. 1952, [49]). Il y décrit l’usage du produit en anesthésiologie, mais laisse aussi entendre d’éventuelles implications en psychiatrie, signalant l’effet de « désintéressement du patient pour tout ce qui est autour de lui ». En mars 1952, les neuropsychiatres du Val de Grâce, Dr J. Hamon, J.Paraire et J.Velluz publièrent un cas d’agitation maniaque traité par une association de chlorpromazine soit au 11 phénobarbital soit à la péthidine : une sédation temporaire de l’agitation fut obtenue, mais insuffisante, ce qui conduisit à recourir à l’électrochoc (lempérière et al. 2001 [92]). Les travaux psychiatriques les plus probants sur la chlorpromazine vont être ceux de Jean Delay et Pierre Deniker. De mai à juillet 1952, ils publièrent six communications portant sur une quarantaine de malades traités par chlorpromazine en monothérapie, de façon « continue et prolongée », dans des états d’agitations et de psychose. Ils écrivent alors pour la première fois : « une simple chimiothérapie administrée de façon continue et prolongée, utilisant un seul médicament qui détermine un syndrome psychomoteur particulier, est capable de réduire les psychoses de type divers » ; c’est une véritable révolution. En France, la chlorpromazine reçut le nom de largactil®, « large action ». Dans le contexte de nombreuses publications de résultats concernant l’efficacité de la chlorpromazine dans les psychoses aiguës ainsi que chroniques, les posologies recommandées chez l’adulte ont été augmentées de 75 à 150mg/j, voire davantage. A côté de la chlorpromazine, l’introduction en 1954 de la réserpine dans la pharmacopée psychiatrique internationale marque une étape importante dans l’histoire des neuroleptiques. L’identification par les chercheurs des laboratoires Ciba de l’alcaloïde le plus psychoactif de Rauwolfia, la réserpine, va faciliter la mise au point des posologies psychiatriques et les expérimentations cliniques qui mettront en évidence de frappantes similitudes avec la chlorpromazine : activité sédative particulière, efficacité dans les psychoses aiguës et chroniques, modifications neurovégétatives. En décembre 1954, H.Steck attire l’attention sur des propriétés communes aux deux produits, celles d’engendrer des effets extrapyramidaux et diencéphaliques (Lempérière et al. 2001, [92]). Elle fut largement utilisée, mais ses effets secondaires indésirables lui ont fait préférer rapidement les nouveaux neuroleptiques, phénothiazines et butyrophénones, qui vont apparaître en nombre dans la décennie suivante. 12 Les effets neurologiques de la réserpine seront intégrés dans la définition pharmacoclinique des neuroleptiques de Delay et Deniker. Delay et Deniker dégagèrent de leurs publications trois notions importantes [49,50]: l’efficacité de la chlorpromazine en monothérapie. Celle-ci était administrée de façon continue et prolongée comme une simple chimiothérapie psychiatrique. l’existence d’un syndrome psychomoteur caractéristique. Ce ralentissement psychomoteur, associé à une neutralité émotionnelle et à une indifférence affective, inaugurait ce que les auteurs devaient plus tard appeler « syndrome neuroleptique ». l’action thérapeutique dans les psychoses. D’excellents résultats étaient obtenus dans les psychoses maniaques, les états d’excitation et même dans les états confusionnels, malgré l’action sur la fonction vigile et la somnolence initiale. Dans le laboratoire de Paul Janssen, la recherche de nouveaux analgésiques à partir des dérivés de la péthidine conduisit à la synthèse de butyrophénones. L’halopéridol a été synthétisé en février 1958. L’expérimentation animale ayant montré qu’il possédait des caractéristiques analogues à celles de la chlorpromazine, tout en agissant à des doses plus faibles. Un an et demi après sa synthèse, une quinzaine de publications consacrent l’halopéridol comme un neuroleptique majeur. Beaucoup d’autres butyrophénones neuroleptiques ont été utilisées soit comme antipsychotiques, soit surtout comme médicaments de l’urgence psychiatrique où leur efficacité s’est avérée remarquable. Alors que la pharmacopée s’était enrichie de nombreux neuroleptiques répondant à la définition donnée en 1957 par Delay et Deniker, on voit apparaître à la fin de la décennie 19601970 des produits indéniablement antipsychotiques mais qui sont peu ou pas catalepsigènes chez l’animal et, qui chez l’homme, entraînent peu d’effets extrapyramidaux. L’introduction de ces produits, qualifiés au départ de neuroleptiques atypiques, et représentés par le sulpiride et la clozapine, marque une autre étape dans le développement des antipsychotiques. Les premières expérimentations de la clozapine quant à elles datent du début des années 1970 (Lempérière et al. 2001, [92]). 13 1.2.Histoire de la clozapine (Hippius 1999, [69]). 1.2.1. La découverte du produit : de la synthèse chimique en 1959 à 1988. La découverte des neuroleptiques au début des années 50, a été suivie de nombreuses recherches sur les mécanismes d’action de ces produits. Mais l’hypothèse d’un lien indissociable entre effets psychiques et effets secondaires extrapyramidaux restait encore prédominante. La découverte des molécules tricycliques et de leurs propriétés antidépressives amenait aussi les chercheurs à évoquer l’existence d’un lien entre classe chimique et effet psychique. En 1958, les laboratoires Wander, suite à la découverte de l’imipramine par Khühn en 1957, initient un programme de recherche sur les propriétés antidépressives de certains dérivés tricycliques. Münzicker synthétise alors la clozapine en 1959 et commence les premières expérimentations. Alors qu’ils s’attendaient à des effets plutôt de nature antidépressive (dérivé tricyclique), ils eurent la surprise de constater non seulement un effet antipsychotique indéniable, mais également l’absence d’effets secondaires de type extrapyramidal. Le laboratoire a longtemps hésité à développer le produit, non pas pour une absence d’efficacité, mais en raison de son absence d’effet secondaires (Hippius 1999 [69]). Ces éléments expliquent le relatif manque d’intérêt pour cette molécule pendant quelques années. Dans les années 1970, la clozapine est de nouveau expérimentée dans plusieurs centres. Ils démontrent alors son activité antipsychotique très puissante et son absence d’effet secondaire extrapyramidal. Toujours en vertu du dogme de l’époque concernant le mode d’action des neuroleptiques, on lui confère un profil d’action atypique puisque non pourvoyeur de syndrome extrapyramidal. Le concept d’atypicité venait de naître. Le produit suscitera alors beaucoup d’intérêt, surtout dans les pays germanophones et scandinaves, où des études contrôlées montreront sa supériorité d’action par rapport à la chlorpromazine et l’halopéridol. Les premiers grands essais menés par Kline et Shopsine aux Etats-Unis, viendront bientôt confirmer ces résultats, donnant à ce produit un engouement international (Lempérière et al. 2001 [92]). 14 Malheureusement, la survenue en Finlande de seize cas d’agranulocytose dont huit mortels, entraîne l’arrêt de l’utilisation de la molécule comme traitement usuel en 1975. Le produit restera toutefois disponible dans quelques pays comme la Suisse ou la Suède, sous des conditions de surveillance très strictes et pour des patients résistants aux traitements ou intolérants aux neuroleptiques. Mais d’autres malades, ne présentant pas ces critères et chez qui la clozapine avait été arrêtée, demandaient à leur psychiatre à ce qu’elle soit aussi réintroduite. C’est ainsi que quelques patients non résistants aux traitements reçurent encore ce produit. En Europe, l’engouement initial pour la clozapine s’effondre alors qu’aux Etats-Unis, l’intérêt pour cette molécule reste important. Motivés par l’absence de progrès décisif dans le traitement de la schizophrénie, les recherches se poursuivent et aboutiront bientôt à une véritable redécouverte du produit. La publication ayant entraîné le regain de l’intérêt international pour la clozapine fut celle de Kane en 1988. 1.2.2. De 1988 à nos jours : la redécouverte de la clozapine. Cette période de redécouverte de la clozapine a été inaugurée par l’étude collaborative menée par Kane (Kane et al. 1988 [75]) pour évaluer l’efficacité de la clozapine dans les « schizophrénies résistantes ». Cet essai clinique de grande ampleur et méthodiquement rigoureux a établi la supériorité de la clozapine (600mg/j en moyenne) sur la chlorpromazine (1200mg/j en moyenne) dans une population bien définie de malades résistants aux neuroleptiques classiques (malades chroniques ; échec d’au moins trois neuroleptiques différents, confirmé par l’échec de l’halopéridol à doses élevées avant le début de l’essai contrôlé). Après six semaines de traitement, 30% des patients sous clozapine étaient améliorés contre 4% avec de la chlorpromazine. La clozapine a obtenu aux Etats-Unis grâce à cette étude, l’autorisation de la FDA en 1990 et en France l’AMM en 1991, pour des patients strictement définis et sous surveillance hématologique étroite. 15 Cette étude va alors modifier l’état d’esprit, notamment celui des anglo-saxons avec la notion d’équivalence des neuroleptiques, et l’idée française de l’effet extrapyramidal comme critère intangible de la définition des neuroleptiques, puisque la clozapine exerçait une puissante action antipsychotique sans induire un parkinsonisme. Ce changement de paradigme a permis le développement de nouvelles molécules, la rispéridone en 1996, l’olanzapine en 1999, la quétiapine, la sertindole et la ziprasidone (non commercialisés en France), molécules dites « atypiques » en raison d’un profil pharmacologique et clinique qui se rapprocherait de celui de la clozapine. Dans le même temps, la clozapine, traitement de référence dans la schizophrénie résistante, indication qu’elle est la seule à posséder et qui jusqu’à maintenant était le seul psychotrope délivré exclusivement à l’hôpital, a vu son statut se modifier avec la levée de la réserve hospitalière et ses indications à s’harmoniser sur le plan européen et s’élargir aux psychoses parkinsoniennes. 16 2. 2.1. APECTS PHARMACOLOGIQUES [28] [108] [134]. Structure chimique La clozapine est un neuroleptique atypique du fait de sa structure biochimique, appartenant à la famille des dibenzo-azépines, ainsi que par son profil d’action dopaminergique et sérotoninergique. Les dibenzo-azépines sont une famille de neuroleptiques ayant un squelette tricyclique commun de type 6-7-6. L’hétérocycle central à 7 atomes contient deux hétéroatomes dont un étant l’azote. Le deuxième peut différer d’une molécule à l’autre, donnant un dérivé de la clozapine si cet atome l’azote, la loxapine si c’est un atome d’oxygène ou encore la clotiapine si cet atome est le souffre. Ces trois séries possèdent toutes en commun un groupement greffé sur le carbone 11, à savoir un groupement N-méthyl-pipérazinyl. Elles ont également toutes un atome de chlore. Ainsi la dénomination selon la nomenclature internationale de la clozapine est la suivante : 8-chloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl) 5-hydroxy-dibenzo(1,4)-diazépine Sa formule brute est : C18H19N4CL et sa structure chimique est la suivante : 17 2.2.Pharmacocinétique [28, 108,134]. 2.2.1. Résorption et absorption Environ 90 à 95% de la dose de clozapine administrée par voie orale est absorbée par le tractus gastro-intestinal. L’alimentation n’a pas d’influence sur la résorption. Du fait de sa grande stabilité, les comprimés peuvent être écrasés afin d’obtenir une suspension buvable, sans conséquence sur les propriétés de la clozapine. Il n’existe pas de forme retard du fait du risque d’agranulocytose. 2.2.2. Distribution Après administration orale, le produit est rapidement absorbé. L’effet de premier passage hépatique est assez important et la biodisponibilité varie en moyenne entre 50 et 60%. Le volume de distribution est assez élevé, avec une moyenne allant de 2 à 5 L/Kg. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 92 à 95% mais le tropisme tissulaire de la clozapine permet un volume de distribution élevé malgré une fixation importante aux protéines plasmatiques. Le produit traverse la barrière hémato-encéphalique et passe dans le lait maternel. 2.2.3. Métabolisme et élimination Sur le plan pharmacocinétique, la clozapine est rapidement absorbée au niveau intestinal, avec un pic plasmatique entre 1.5 et 3.6 heures (en moyenne 2 heures). La demi-vie de la clozapine est d’environ 12 heures (Labaune, 2001 [87]). La concentration plasmatique s’équilibre en moyenne en 7 à 10 jours, mais le début de l’effet antipsychotique peut prendre plusieurs semaines, l’effet maximal se situant en général après le 3ème mois. La clozapine s’élimine sous forme de deux principaux métabolites après passage hépatique, le premier étant la N-desméthyl-clozapine (norclozapine), qui présente une activité thérapeutique comparable à celle de la clozapine mais qui a une durée d’action plus courte. Le second métabolite est la N-oxyde-clozapine. L’élimination des métabolites se fait dans les urines et dans la bile dans des proportions égales. 18 Le métabolisme de la clozapine dépend du cytochrome P450 avec une implication particulièrement importante de l’iso-enzyme CYP1A2. 2.2.4. Facteurs influençant la concentration plasmatique. Les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent proportionnellement aux doses administrées, cependant certains facteurs physiologiques peuvent modifier les concentrations plasmatiques de la clozapine, et ce à posologies équivalentes, et doivent être pris en compte lors de sa prescription. Il existe une variabilité interindividuelle non négligeable avec un ratio « concentrations plasmatiques/posologies administrées » qui peut varier de 45%, ainsi qu’une variabilité intra-individuelle de 20% (Schulte 2003 [151]). Parmi ces facteurs on retrouve l’âge, le sexe (diminution de la clairance totale chez la femme devant faire diminuer les posologies), le tabac, l’origine ethnique ainsi que le poids. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez des patients d’origine asiatique versus caucasiens, chez les non-fumeurs versus les fumeurs, patients de petit poids versus patients de plus grande corpulence (Markowitz et al. 1999 [108]). Des adaptations thérapeutiques sont donc nécessaires dans ces cas là. D’autres facteurs non physiologiques influencent également le taux plasmatique de la clozapine tels que les réactions inflammatoires, la prise de caféine, la cimétidine, l’érythromycine, les contraceptifs oraux et certains psychotropes. Cela s’explique par la compétition des autres molécules qui influencent le système enzymatique hépatique du cytochrome P450, ce dernier jouant un rôle important dans le métabolisme de nombreux médicaments psychotropes dont ceux cités ci-dessous. C’est ainsi qu’un certain nombre d’antidépresseurs peuvent aussi augmenter le taux plasmatique de clozapine, notamment la fluvoxamine (floxyfral®) et la fluoxétine (prozac®) (Meltzer et al. 2001 [119]). Il est d’ailleurs parfois recommandé d’associer la clozapine et la fluvoxamine pour atteindre des concentrations plasmatiques thérapeutiques chez des patients dont la dose thérapeutique n’est pas atteinte et ce malgré des posologies élevées. Ces associations sont maintenant bien documentées (Schulte 2003 [151]). 19 En revanche si certains potentialisent la concentration de la clozapine, d’autres font diminuer les concentrations plasmatiques, toujours par le même biais hépatique du cytochrome P450. Il s’agit de la phénytoïne ou de la carbamazépine. Là encore les posologies doivent être adaptées, mais l’association de la clozapine à la carbamazépine est fortement déconseillée du fait du risque accru d’agranulocytose. On estime le seuil de toxicité de la clozapine entre 750 et 1050 µg/L. 2.3. Psychopharmacologie 2.3.1. Clozapine et système dopaminergique [80] [159] [45] [182]. La clozapine possède ceci de particulier qu’elle a une affinité moins importante que les autres neuroleptiques pour les récepteurs D2, avec un taux d’occupation de 40%. C’est également le cas pour le récepteur D3, pour lequel elle a une affinité relativement plus faible. Le blocage D3 est donc comparativement plus faible pour la clozapine que pour les autres molécules. En revanche, son affinité pour les récepteurs D1 et D4 est beaucoup plus importante que les autres neuroleptiques. Son affinité pour les récepteurs D4 est 10 fois supérieure à celle de D2 et 25 fois plus élevée que celle de D3. Son affinité pour le récepteur D5 est en revanche comparable aux autres neuroleptiques. Si l’on considère que la clozapine est le traitement de référence dans la schizophrénie résistante, et le seul dont l’efficacité a été prouvée, il est tentant d’attribuer au récepteur D4 un rôle majeur dans la résistance aux neuroleptiques et à l’installer au premier rang des récepteurs de la schizophrénie (Costentin et al. 1997 [45]). Or il est connu que les récepteurs D4 sont localisés préférentiellement au niveau limbique et cortical, structures impliquées dans la symptomatologie positive, et peu au niveau de l’hypothalamus et du striatum. Ceci serait donc en faveur d’une action sur les symptômes positifs. Le deuxième récepteur dopaminergique important auquel se fixe la clozapine est le récepteur D1, présent au niveau du système cortical et limbique. Ainsi, l’impact du blocage D1 semble renvoyer aux mêmes conclusions que le blocage D4, c’est-à-dire l’action sur les 20 symptômes positifs sans amélioration des symptômes négatifs et moins d’effets neurologiques (action dopaminergique essentiellement corticolimbique). Les récepteurs du collectif D1 ont une affinité pour la dopamine beaucoup plus importante que ceux du collectif D2. Au niveau mésolimbique, l’effet du blocage des récepteurs D1 pourrait expliquer la meilleure efficacité du produit sur les symptômes positifs. Enfin, signalons qu’au niveau mésocortical, il a été mis en évidence un antagonisme fonctionnel entre les récepteurs D1 et D2, où le blocage de l’un entraîne une affinité pour la dopamine de l’autre. Comme la clozapine bloque massivement les récepteurs D1 mésosocorticaux, il s’en suit une augmentation de l’affinité pour les récepteurs D2, cela pourrait être une explication dans la compréhension des effets du produit sur les symptômes négatifs et cognitifs du patient schizophrène. Le faible antagonisme D2 de la clozapine expliquerait l’absence d’effet secondaire neurologique du produit, les récepteurs D2 étant essentiellement situés au niveau du striatum. Au total, le profil d’action dopaminergique de la clozapine expliquerait en partie la faible incidence des effets secondaires neurologiques ainsi que son incidence sur les symptômes positifs. Par contre, ce profil dopaminergique ne permet pas d’expliquer les effets sur la dimension déficitaire. 2.3.2. Clozapine et système sérotoninergique [159] [45] [161]. Plus récemment, il a été démontré que c’est l’action conjointe sur les récepteurs de type D4 et les récepteurs 5-HT2A qui pourrait expliquer ses propriétés cliniques. En effet, la clozapine est caractérisée par son affinité importante pour les récepteurs 5-HT 2, avec un taux d’occupation oscillant entre 84 et 94%. Cette affinité se traduit par un blocage important de l’activité sérotoninergique cérébrale. Elle possède également une affinité pour les récepteurs 5HT 1(a et d), 5-HT 3, 5-HT 6 et 5-HT 7. De multiples hypothèses ont été formulées autour de ces différentes affinités pour expliquer l’atypicité du produit. Pour autant, ce sont les interactions entre les systèmes dopaminergique et sérotoninergique, associées au profil d’action de la molécule sur ces deux systèmes, qui semblent le mieux expliquer ses effets atypiques. Au niveau des voies 21 dopaminergiques, la sérotonine inhibe la libération de dopamine, sans avoir pour autant le même degré de contrôle d’une voie à l’autre. Le ratio 5-HT2/D2 étant le plus élevé, ceci pourrait expliquer les effets singuliers du produit. Clozapine et interaction sérotonine-dopamine au niveau nigro-strié et tubero-infendibulaire. Dans cette voie, la sérotonine inhibe la libération de dopamine. Du fait de la répartition des récepteurs 5-HT2 et D2 dans la voie nigro-striée et de l’action de la clozapine antagonisant fortement les récepteurs 5-HT2 mais pas le blocage D2, la libération de dopamine est suffisante pour permettre un fonctionnement normal de cette voie. On suppose donc que c’est par ce mécanisme que la clozapine ne provoque pas d’effets extrapyramidaux importants, ni de dyskinésies tardives. Il en est de même au niveau tubero-infendibulaire où il existe aussi un antagonisme fonctionnel entre la dopamine et la sérotonine concernant la sécrétion de prolactine par les cellules hypophysaires. Ces interactions favorisent une sécrétion normale de prolactine et expliquent la faible incidence des effets secondaires de cette voie. Clozapine et interaction sérotonine-dopamine au niveau mésocortical Dans la voie mésocorticale le nombre de récepteurs 5-HT 2 y est très important, tandis que celui des récepteurs D2 est plus modéré. On sait que cette zone est déficitaire en dopamine chez le schizophrène et que d’autre part, l’impact dopaminergique du produit aboutit à ce niveau à une hypersensibilisation à la dopamine des récepteurs D2, eux-mêmes étant faiblement bloqués (cf. interaction D1/D2). Ceci permettrait de mieux comprendre l’impact de la clozapine sur les aspects déficitaires de la maladie. 22 Clozapine et interaction sérotonine-dopamine au niveau mésolimbique L’antagonisme 5-HT 2 n’inverse pas l’antagonisme D2 à ce niveau. Manifestement, l’antagonisme de la sérotonine n’est pas suffisant pour renverser les effets de la clozapine sur les récepteurs D2 et permet donc de ne pas atténuer l’action de la molécule sur les symptômes positifs. Les récepteurs 5-HT3 sont essentiellement localisés au niveau de la voie mésolimbique et stimulent la transmission dopaminergique. Leur blocage permet ainsi de diminuer de façon assez spécifique la transmission dopaminergique dans la voie mésolimbique et donc l’intensité des symptômes positifs [182] [115] [112]. Rappelons enfin que la clozapine a la particularité d’avoir des propriétés agonistes sur les récepteurs 5-HT1a. Cela serait impliqué dans les effets sur les symptômes dépressifs et certains symptômes négatifs. 2.3.3. Clozapine et système noradrénergique [182, 115,112]. La clozapine possède des propriétés de blocage à la fois sur les récepteurs de type alpha 1, alpha 2 et béta-adrénergique, avec une puissance d’inhibition in vivo des récepteurs alpha 1, supérieure à celle des récepteurs D2. Cet antagonisme alpha 1 est classiquement incriminé dans les effets secondaires cardiovasculaires de la clozapine, à savoir : hypotension, hypotension orthostatique, somnolence, vertiges et certaines tachycardies réflexes. Cependant selon certaines théories (Novartis 1997 [138]), le blocage des récepteurs alpha 1 pourrait aussi participer à l’action antipsychotique du produit. Ces hypothèses s’appuient essentiellement sur les interactions du système noradrénergique avec le système sérotoninergique et dopaminergique. 23 D’une manière générale, les neurones noradrénergiques exercent une action activatrice sur le système sérotoninergique par le biais des récepteurs alpha 1 et 5-HT 2 (Tassin 2001 [161]). Le blocage des récepteurs alpha 1 aurait alors pour effet de diminuer l’activité sérotoninergique et donc de venir renforcer l’antagonisme 5-HT2. La conséquence serait alors une libération de dopamine dans les zones où les récepteurs 5-HT2 sont les plus abondants, c’est-à-dire le cortex frontal et préfrontal. La traduction clinique serait alors une amélioration de la symptomatologie négative. 2.3.4. Clozapine et autres systèmes (Tassin 2001 [161]). Sur le plan cholinergique muscarinique, la clozapine exerce une activité antagoniste sur les récepteurs M1, M1, M3 et M5, impliquée dans la faible incidence des effets secondaires extrapyramidaux. De part son action agoniste sur les récepteurs muscariniques M4, elle favorise l’hypersalivation. Le GABA est un modulateur de l’activité dopaminergique agissant au niveau limbique et striatal. Il serait impliqué dans l’apparition des dyskinésies tardives, les neuroleptiques induisant un blocage dopaminergique et ce même après arrêt du traitement. La faible variation de sensibilité GABAergique qu’induit la clozapine avec retour rapide à la normale après arrêt du traitement, pourrait alors expliquer la faible incidence des dyskinésies de ce traitement. Loin d’un mécanisme simple, l’action de la clozapine résulte de la combinaison d’action sur les différents systèmes monoaminergiques et de leur interaction entre eux. Son action reste essentiellement corticolimbique permettant de mieux comprendre ses effets antipsychotiques et ses moindres effets secondaires neurologiques. Pour conclure, si au vu de l’implication de la clozapine dans les différents systèmes neurotransmetteurs, certaines explications sur les mécanismes d’action et l’atypicité d’action de cette molécule sont maintenant établies, elles restent cependant incomplètes. Après ce retour dans l’histoire pharmaceutique et les propriétés pharmacologiques de la clozapine, nous allons nous intéresser à ses recommandations ainsi que ses modalités de prescription. 24 3. CADRE LEGAL DE PRESCRIPTION ET RECOMMANDATIONS En raison du risque potentiel d’agranulocytose, des nécessités de surveillance et du coût qui en découlent, la clozapine n’est que très rarement prescrite en première intention. Un élargissement progressif du champ de ses indications au-delà des mentions officielles dans chaque pays est cependant constaté. Ainsi, afin de mieux percevoir l’évolution des prescriptions de la clozapine une revue historique des recommandations officielles s’impose. Nous commencerons avec la première indication de traitement par clozapine datant de 1989 suite à l’étude pivot de Kane jusqu’aux dernières recommandations actuelles. Avant de voir des recommandations officielles s’établir il faudra attendre la fin des années 80. En effet, si la clozapine a été synthétisée en 1959, il n’y avait à l’époque pas de recommandations claires. La clozapine après sa découverte, a été mise à la disposition du corps médical en 1972 sans qu’aucune mise en garde sur les effets secondaires n’ait été établie. De ce fait, la clozapine a été retirée du marché en 1975 suite aux cas d’agranulocytoses mortelles recensées dans plusieurs pays (cf. partie 1). Il faudra ainsi attendre la fin des années 80 pour que l’intérêt de la clozapine soit remis à l’ordre du jour par les Nord-Américains. Comme dit précédemment, la clozapine s’est vu octroyer l’indication dans la « schizophrénie résistante aux neuroleptiques » à la suite d’une étude pivot, mise en œuvre sous l’impulsion d’un groupe de chercheurs américains et de la FDA, à savoir l’étude de J.Kane et al. en 1988 [75]. Il s’agit d’un essai clinique de grande ampleur avec des critères méthodologiques rigoureux comparant l’efficacité de la clozapine à celle de la chlorpromazine chez des patients schizophrènes résistants aux traitements. Cette étude a confirmé l’efficacité de la clozapine dans le traitement des schizophrénies résistantes puisque 30% des patients résistants ont été améliorés par le traitement contre 4% des patients sous chlorpromazine, le critère d’amélioration retenu étant une diminution de 20% au score total de la BPRS. 25 La publication de ces résultats aboutira à une autorisation de la FDA (Food and Drug Administration) en 1990 et à une AMM en France en 1991, pour des patients strictement définis et sous surveillance rigoureuse. Cette étude sera détaillée dans un autre chapitre (cf. partie 4.1.1.) 3.1. Autorisation de mise sur le marché de la clozapine en France [176, 177]. En France la circulaire ministérielle n°03/11/91.20 du 12 novembre 1991 stipule que les indications thérapeutiques de la clozapine concernent les schizophrénies chroniques sévères, évoluant depuis au moins deux années, en cas de résistance ou d’intolérance majeure aux neuroleptiques classiques. Il ne s’agit donc pas d’un traitement de première intention. Du fait de sa toxicité hématologique, la clozapine est alors réservée à des indications restreintes : Patient schizophrène résistant au traitement. Patient schizophrène présentant avec les autres antipsychotiques des effets neurologiques indésirables sévères. L’Autorisation de Mise sur le Marché précise les notions de résistance d’une part, et d’intolérance d’autre part : La résistance aux neuroleptiques est définie comme l’absence d’amélioration clinique ou sociale malgré la prescription à posologies élevées d’au moins deux neuroleptiques successifs pendant au moins six semaines, les malades devant rester étroitement dépendants du milieu hospitalier. L’intolérance majeure aux neuroleptiques concerne les patients pour lesquels les traitements classiques produisent des effets neurologiques sévères et invalidants, impossibles à corriger par un meilleur ajustement posologique ou à l’aide des médications correctrices habituelles. La durée minimum du traitement neuroleptique antérieur avant la mise sous clozapine est donc de douze semaines. 26 En 2001 une nouvelle indication dans l’AMM supplémente la précédente [177]. Il s’agit de la maladie de parkinson. Il ne s’agit pas non plus d’un traitement de première intention. La clozapine s’est vue octroyer cette indication dans les troubles psychotiques survenant au cours de l’évolution de la maladie de parkinson, en cas d’échec de la stratégie thérapeutique habituelle, c’est-à-dire la présence de troubles d’ordre psychotique survenant malgré l’arrêt des anticholinergiques, de la sélégiline ou de l’amantadine. La place des antipsychotiques atypiques est précisée en 2010. Selon le rectificatif de l’AMM française 26/01/2010, « la clozapine est indiquée chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger [14]. La résistance au traitement est définie comme l’absence d’amélioration clinique satisfaisante malgré l’utilisation d’au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à posologie adéquate pendant une durée suffisante. » En 2006, L’afssaps précise des recommandations concernant l’utilisation de la clozapine : « La clozapine peut provoquer une agranulocytose. Son utilisation doit être limitée aux patients [13]: atteints de schizophrénie, qui ne répondent pas ou qui sont intolérants au traitement par des médicaments antipsychotiques et, aux patients parkinsoniens présentant des troubles psychotiques lorsque d’autres stratégies thérapeutiques ont échouées qui, initialement, présentent une numération-formule leucocytaire normale (nombre de globules blancs ≥3500/mm3 ([3,5×10 puissance 9/litre]) et polynucléaires neutrophiles PNN≥2000/mm3 ([2×10 puissance 9/ litre]) et chez lesquels le nombre de globules blancs (GB) et le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) pourront être déterminés régulièrement aux intervalles suivants : une fois par semaine pendant les 18 premières semaines du traitement et, ensuite, au moins toutes les 4 semaines durant toute la durée du traitement. Cette surveillance doit être 27 poursuivie tout au long du traitement et pendant les semaines qui suivent l’arrêt complet de la clozapine. Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises. A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par la clozapine qu’ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu’elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d’infection, qui peuvent être révélateurs d’une neutropénie. » Il s’agit d’un traitement soumis à des conditions de prescription et de délivrance particulières. En effet, la clozapine est un médicament soumis à une prescription médicale restreinte. La prescription initiale est hospitalière, réservée aux spécialités en psychiatrie, en neurologie et en gériatrie. Le renouvellement est possible par les spécialistes en psychiatrie, neurologie et gériatrie. Il y a une surveillance particulière nécessaire pendant le traitement (cf. partie 3.4.). Le résultat de la numération formule sanguine doit être reporté sur l’ordonnance ainsi que la date de réalisation, et le médecin prescripteur tient à jour un carnet de suivi fourni au pharmacien d’hôpital par le titulaire de l’AMM. Il n’est pas précisé la durée considérée comme suffisante pour évaluer l’inefficacité d’un traitement antipsychotique. On doit pour le savoir, se référer aux données de la littérature faisant mention d’un délai de 2 à 6 mois (Schulte 2003 [151]). En 2004, le Vidal a sorti une nouvelle formulation de l’indication de la clozapine, la dernière datant des années 90. Cette indication se réfère plus à la clinique qu’à un schéma théorique de prescription. Ainsi, c’est la clinique des patients qui fait envisager la prescription de clozapine, plus que la notion de résistance en elle-même. Elle permet l’utilisation de la clozapine en cas « d’absence d’amélioration clinique satisfaisante, malgré l’utilisation d’au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à une posologie adéquate pendant une durée suffisante » [177]. 28 3.2. Recommandations internationales. En 1997, l’Association Américaine de Psychiatrie (APA) indiquait que le niveau d’intention de traitement par clozapine se situait en 3ème position, après essai thérapeutique par au moins deux antipsychotiques de familles différentes. Le traitement par clozapine peut donc à cette époque s’envisager après deux échecs thérapeutiques et ce uniquement dans la schizophrénie et troubles apparentés [5]. La durée minimum de traitement était de 8 à 12 semaines pour chaque antipsychotique. Il existait alors des indications alternatives possibles et tolérées, à savoir des effets extrapyramidaux sévères ou des dyskinésies tardives après l’utilisation d’au moins un antipsychotique typique et un atypique, l’existence de comportements violents persistants malgré au moins une séquence de traitement par neuroleptique bien conduite, et pour finir une polydipsie psychogène. L’APA en 2004 réduit la durée minimum de traitement par antipsychotique à 2 à 4 semaines. La clozapine doit être un traitement à prendre en considération chez les patients qui n’ont qu’une réponse partielle ou une absence de réponse aux autres traitements. La clozapine doit également être envisagée pour des patients ayant des antécédents d’idéations ou de comportements suicidaires chroniques et persistants. Enfin, l’APA envisage la clozapine pour les patients schizophrènes ayant une hostilité et un comportement agressif persistant, considérant que la supériorité de la clozapine a été démontrée dans cette population de patients [5]. Au Canada, l’Association Canadienne de psychiatrie (CPA) propose en 1998 un niveau d’intention de traitement par clozapine au 3ème rang après un antipsychotique conventionnel et au moins un antipsychotique de seconde génération. La durée minimum de traitement est légèrement plus longue que celle recommandée par l’APA, allant jusqu’à 16 semaines de traitement. Elle se distingue également concernant les indications possibles en indiquant la meilleure tolérance de la clozapine en cas de dyskinésies tardives persistantes après un traitement antipsychotique conventionnel bien conduit et après avoir tenté une diminution de posologie, alors que pour l’APA l’indication est possible après l’utilisation de deux antipsychotiques de deux classes différentes ; elle envisage aussi la prescription de clozapine en cas d’hyperprolactinémie avec répercussions endocriniennes et/ou sexuelles persistantes après un 29 antipsychotique de première génération ou la rispéridone, malgré une diminution de posologie [31]. En 2003 de nouvelles recommandations apparaissent : « la clozapine apparaît comme étant le traitement de choix en cas de réponse partielle ou de non-réponse au traitement. La clozapine doit être considérée dès que l’absence de réponse au traitement a été démontrée, et ce même lors de la 1ère ou 2nde année d’évolution du trouble. La durée adéquate d’un essai de traitement par clozapine est de 4 à 6 mois ».La non-réponse au traitement après essai de deux classes différentes est pour la CPA une indication à l’essai de la clozapine. En cas d’agressivité persistante chez un patient schizophrène, on peut envisager un traitement par clozapine. Cet avis est basé sur des séries de cas qui confirment le bénéfice d’un traitement par clozapine dans le cas d’une agressivité persistante. La persistance d’idées ou de comportements suicidaires est également pour la CPA une indication à la réflexion autour d’un traitement par clozapine [31]. La PORT (the Schizophrenia Patient Outcome Research Team), composée de chercheurs américains de santé mentale établit en 1998 des recommandations comparables à l’APA : l’indication principale est en 3ème intention, en précisant que les posologies des traitements donnés avant la clozapine doivent être comparables à 1000mg d’équivalent chlorpromazine. Les indications tolérées concernent les comportements violents persistants malgré deux traitements antipsychotiques différents (typiques et atypiques). Parmi les effets secondaires motivant un changement de traitement, l’hyperthermie maligne malgré deux traitements antipsychotiques de familles différentes doit faire envisager un changement de traitement pour la clozapine (Lehman et al. 1998, [91]). La dernière mise à jour en 2009 apporte de nouvelles données concernant l’indication de la clozapine. Il est précisé que la clozapine doit être envisagée lors de la persistance de manifestations d’hostilité et/ou de comportements agressifs, et également des comportements suicidaires. En revanche il n’est pas précisé si elle peut s’envisager en première intention ou non. 30 Au Royaume Uni en 2002, la NICE (National Institue for Health and Clinical Excellence, Royaume Uni) recommande la clozapine dans le traitement de la schizophrénie après l’essai de plusieurs antipsychotiques, dont au moins un de 2nde génération. La durée minimale de chaque traitement antérieur à la clozapine est de 6 à 8 semaines. En cas de non-réponse ou de réponse insuffisante à la clozapine, il est licite d’associer un autre antipsychotique (de 2nde génération ou non) [135]. En 2002, l’EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) a publié des recommandations sur l’utilisation de la clozapine. Ces recommandations s’appliquant aux états membres de l’union européenne sont comparables à celles de l’AMM en France [164]. Le Texas Medical Algorithm Project (TMAP) marque le premier changement notable dans les recommandations sur la prescription de la clozapine en 2006 [165]. En effet c’est en juin 2006 que des experts se sont réunis afin de répondre à plusieurs questions concernant l’algorithme de traitement dans la schizophrénie, notamment savoir combien de traitements doivent précéder l’initiation d’un traitement par clozapine, mais également connaître les stratégies d’augmentation de traitement par clozapine. Dans les anciennes recommandations du TMAP datant de 2004, 2 à 3 antipsychotiques devaient être essayés avant d’envisager un traitement par clozapine. Dorénavant, la recommandation du TMAP stipule qu’il doit y avoir essai d’au moins deux antipsychotiques avant la prescription de la clozapine. Le TMAP stipule également que les longs délais avant la prescription de clozapine doivent être évités, étant mentionné que la persistance de symptômes positifs après 2 ans de traitement doit faire envisager la clozapine. De plus, la persistance de symptômes suicidaires, violents, ou une comorbidité d’abus de substance doivent faire envisager l’instauration précoce de la clozapine [165]. En résumé, les différentes recommandations s’accordent sur le fait que la clozapine n’est pas un traitement de la schizophrénie en première intention, et qu’elle reste réservée à la schizophrénie résistante ou aux patients intolérants aux autres traitements. Elles diffèrent sur les durées minimum de traitements antérieurs ou restent assez vagues ; de plus quelques recommandations soulignent l’intérêt de la clozapine chez les patients schizophrènes violents ou suicidaires. Il semble alors important de souligner qu’il ne faut dans ces cas-là pas trop attendre 31 avant l’introduction de la clozapine. L’inquiétude vis-à-vis des effets secondaires de la clozapine semble rester présente dans l’esprit pour de nombreuses recommandations qui ne la préconisent qu’en 3ème intention. Nous aborderons dans le chapitre suivant les questions pratiques de prescription et de surveillance, qui nous allons le voir sont bien établies selon un cadre strict. 32 3.3. Cadre légal de prescription. Comme cela a été mentionné dans un chapitre précédent, la clozapine est soumise à des conditions particulières de prescription et de délivrance. Il s’agit en effet d’un médicament ayant une prescription médicale restreinte, médicament sur liste I [177]. La prescription initiale doit être hospitalière, réservée aux spécialistes en psychiatrie, en neurologie et en gériatrie. Le renouvellement est possible par les spécialistes en psychiatrie, neurologie et gériatrie. Elle nécessite une surveillance particulière pendant le traitement. Le médecin doit noter sur l’ordonnance que la numération formule leucocytaire a été réalisée (date) et que les valeurs observées sont dans la limite des valeurs usuelles et tient à jour un carnet de suivi fourni au pharmacien d’hôpital par le titulaire de l’AMM. Nous allons détailler les modalités de prescription de la clozapine selon les recommandations actuelles dans le trouble psychotique. 3.3.1. Clozapine et schizophrénie [164]. L’EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) a récemment établi les règles de prescription de la clozapine [164]. Concernant les patients schizophrènes résistants au traitement, l’instauration du traitement se fait à une posologie de 12,5 mg (un demi-comprimé de 25 mg) une ou deux fois le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois le deuxième jour. Si la tolérance est bonne, la dose journalière peut ensuite être augmentée lentement, par paliers de 25 à 50 mg, de façon à atteindre au maximum 300 mg/jour en l’espace de 2 à 3 semaines. Par la suite, si nécessaire, la posologie journalière peut être encore augmentée, par paliers de 50 à 100 mg, à raison de deux fois ou, de préférence, une fois par semaine. Chez la plupart des patients, la dose antipsychotique efficace se situe entre 200 et 450 mg/jour en prises fractionnées. La posologie journalière totale peut être répartie de manière inégale, la dose la plus importante devant être administrée au coucher. 33 Dans quelques cas où certains patients peuvent nécessiter de plus fortes doses pour obtenir un plein effet thérapeutique, des augmentations judicieuses (c’est-à-dire n’excédant pas 100 mg) sont autorisées jusqu’à un maximum de 900 mg/jour. Il faut prendre en considération la possibilité d’une augmentation des effets indésirables (en particulier de crises comitiales) qui surviennent à des doses dépassant 450 mg/jour. Après avoir obtenu le bénéfice thérapeutique maximum, de nombreux patients peuvent être maintenus efficacement avec des doses plus faibles. Il est donc recommandé de réduire prudemment la posologie. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 mois. Si la dose journalière n’excède pas 200 mg, une seule prise quotidienne le soir peut convenir. Si l’on envisage d’arrêter le traitement par clozapine, une réduction progressive de la dose sur une période de 1 à 2 semaines est recommandée. Si un arrêt brutal du traitement s’impose, le patient devra être étroitement surveillé quant à l’apparition de réactions de sevrage. Chez les patients dont l’intervalle de temps depuis la dernière prise de clozapine est supérieur à 2 jours, le traitement doit être réinstauré à la posologie de 12,5mg une à deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, la posologie pourra être augmentée jusqu’au niveau thérapeutique à un rythme plus rapide que celui recommandé dans le traitement initial. En général, il est recommandé de ne pas administrer la clozapine en association avec d’autres antipsychotiques. Si le traitement par ce médicament doit être instauré chez un sujet recevant déjà un traitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d’interrompre d’abord celui-ci en réduisant progressivement sa posologie. 34 3.3.2. Clozapine et maladie de Parkinson [164, 177]. Pour les troubles survenant au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson, en cas d’échec de la stratégie thérapeutique habituelle, la posologie initiale ne doit pas dépasser 12,5mg par jour, administrée le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par paliers de 12,5 mg, avec un maximum de 2 augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg par jour, dose à laquelle il ne faut pas parvenir avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit être administrée de préférence en une seule prise vespérale. La dose moyenne se situe habituellement entre 25 et 37,5 mg par jour. Si le traitement pendant au moins une semaine à la dose de 50 mg par jour ne procure pas une réponse thérapeutique satisfaisante, la posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12,5mg par semaine. La posologie de 50 mg/jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels et la dose maximale de 100 mg/jour ne doit jamais être dépassée. Les augmentations posologiques doivent être limitées ou différées en cas de survenue d’hypotension orthostatique, de sédation excessive ou de confusion. La pression artérielle doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement. Après l’obtention d’une rémission complète des symptômes psychotiques pendant au moins 2 semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien peut être tentée si l’état moteur du sujet le nécessite. Si cette tentative provoque la réapparition des symptômes psychotiques, la posologie de la clozapine peut être augmentée par paliers de 12,5 mg par semaine, jusqu’à atteindre un maximum de 100 mg/jour, administrés en 1 ou 2 prises. Lorsque la clozapine est arrêtée, une réduction progressive de la posologie par paliers de 12,5 mg, sur une période d’au moins une semaine est recommandée. 3.3.3. Cas particuliers. La clozapine ne doit pas être utilisée chez l’enfant ou l’adolescent de moins de 16 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité. Ce médicament ne doit pas être prescrit à ce groupe de patients avant l’obtention de données supplémentaires. 35 3.4.Cadre légal de surveillance (Fiche de transparence de l’Afssaps [13]). En raison des effets secondaires de la clozapine, la prescription de clozapine est soumise à une surveillance biologique. Avant d’introduire un traitement par clozapine il convient de réaliser une numération formule sanguine, un examen clinique et un recueil des antécédents du patient. Avant l’instauration du traitement, les médecins doivent s’assurer que le patient n’a pas présenté sous clozapine d’effet indésirable hématologique ayant imposé l’arrêt du traitement. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque ou d’anomalies cardiaques découvertes lors de l’examen clinique, doivent être adressés à un spécialiste pour d’autres examens qui peuvent inclure un ECG. Le patient ne doit être traité que si les bénéfices escomptés l’emportent clairement sur les risques. L’arrêt immédiat de la clozapine est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm3 (3×10^9/litre) ou le nombre de PNN à moins de 1500/ mm3 (1,5×10^9/litre) à quelque moment que ce soit durant un traitement par ce médicament. Les patients chez lesquels la clozapine a été arrêté suite à une baisse soit en GB soit en PNN ne devront jamais être réexposés à la clozapine. Si le nombre de GB baisse jusqu’à une valeur comprise entre 3500/mm3 et 3000/mm3, ou le nombre absolu de PNN entre 2000/mm3 et 1500/mm3, les analyses de sang doivent être effectuées au moins deux fois par semaine jusqu’à ce que le nombre de GB se stabilise à 30003500/mm3 et le nombre absolu de PNN à 1500-2000/mm3 ou plus. Les autres effets secondaires connus de la clozapine doivent être recherchés systématiquement (cf. partie 7 effets secondaires). Si la clozapine doit être arrêtée pour intolérance, une surveillance clinique rapprochée s’impose en raison du risque de recrudescence symptomatique. 36 3.5. Posologies et durée adéquates d’une séquence de traitement par clozapine. 3.5.1. Posologies adéquates d’une séquence d’essai par clozapine. De nombreuses études ont été réalisées à ce sujet, dont Schulte et coll., ont fait la revue en 2003. Il ressortait de ce travail que ce n’est pas tant la posologie, mais le dosage plasmatique qui semble important à prendre en compte [151]. En effet, les auteurs rappelaient les multiples facteurs influençant la concentration plasmatique du produit. L’étude de Schulte et coll. [151] regroupait 8 études concernant les relations entre concentration plasmatique et réponse clinique chez des patients schizophrènes résistants aux traitements ; les relations posologie/réponse clinique étant variables. Six d’entre-elles retrouvaient un seuil d’efficacité compris entre 350 et 400µg/L. Trois études montraient un passage du statut de non-répondeur au statut de répondeur lorsque les patients étudiés franchissaient ce seuil thérapeutique. L’ensemble des données mettait en évidence un taux de réponse allant de 28% sous ce seuil, à 69% une fois ce seuil franchi. Les auteurs concluaient donc à un gain d’efficacité de 40% lors du franchissement de ce seuil thérapeutique. Aucune étude n’a démontré un réel intérêt à dépasser largement ces concentrations. Rappelons que le seuil de toxicité est situé près de 750µg/L (Base de données des médicaments, recommandations ANAES [14], Novartis 1997[138]). Au total, il semble que la réponse thérapeutique soit maximale après un seuil de concentration plasmatique compris entre 350 et 400µg/L, ce qui correspond en général à des posologies comprises entre 400 et 500mg/j. En cas de non-réponse malgré des posologies élevées (>500-600mg/j), un dosage plasmatique peut alors s’avérer précieux, d’une part, pour ne pas statuer sur une absence d’efficacité du traitement chez un patient qui n’aurait pas franchi le seuil thérapeutique (métaboliseurs rapides, inobservance thérapeutique), et d’autre part, pour ne pas augmenter les posologies à l’aveugle chez un patient non répondeur ayant déjà des concentrations plasmatiques proches des doses toxiques. Ce dosage doit alors être réalisé 12 heures après la dernière prise du produit. Sur le plan pratique la prise de sang doit être effectuée 12 heures post-dose. Il y aura des variations de 20 à 25% dans la clozapinémie si la dose est entièrement au coucher ou divisée en plusieurs prises par jour. 37 Rappelons enfin d’un point de vue pratique, la possibilité d’association clozapinefluvoxamine, chez les patients ayant déjà des posologies importantes (limite ou hors AMM) et n’ayant pas atteint ce seuil de concentration ; l’inobservance ayant été écartée. Dans ces situations, la fluvoxamine en passant par l’inhibition du CYP1A2 permet une augmentation des concentrations plasmatiques [164]. 3.5.2. Délai de réponse au traitement. De nombreux travaux se sont intéressés au délai de réponse des patients sous clozapine ainsi que des posologies adéquates, et nous disposons maintenant de données précises à ce sujet. Conley et coll. ont proposé en 1997 [41] d’étudier le délai de réponse optimal des patients traités par clozapine. En préambule, les auteurs ont fait une revue de la littérature sur cette question et retrouvaient des données quelque peu controversées, bien que le délai de 12 semaines revienne à plusieurs reprises. Leur étude comprenait 50 patients schizophrènes résistants aux traitements, dont le diagnostic de schizophrénie avait été posé selon les critères DSM III R et celui de résistance selon les critères dérivés de ceux de Kane. La clozapine a été mise en place de façon progressive, pour atteindre la dose moyenne de 540mg/j (max=900). La durée de l’étude était en moyenne de 65 semaines, toujours supérieure à un an. L’état clinique des patients fut évalué à l’aide de la BPRS et de la CGI avant l’étude, puis 8 semaines après l’initiation du traitement, ainsi que toutes les 4 semaines ensuite jusqu’à la fin de la première année. Après ce délai, les patients étaient évalués toutes les 8 semaines. La réponse était définie selon les mêmes critères que ceux utilisés dans l’étude princeps de Kane. Au terme de l’étude, 68% des patients avaient atteint ces critères de réponse. Ce chiffre élevé s’explique certainement par les critères d’inclusion utilisés dans ce travail, moins sélectifs que dans le travail de Kane. Parmi les répondeurs, 27% atteignaient les critères de réponse à la 4 ème semaine, 66% à la 8ème semaine et 33% après la 8ème semaine. Il n’y eut pas de répondeur après la 54ème semaine. Ces résultats étaient donc sensiblement comparables à ceux obtenus par Lieberman en 1994 [96], mais paraissaient plus précis au niveau des délais proposés. Après l’étude de Lieberman, nous savions que la réponse avait généralement lieu dans les 12 premières semaines. 38 Il semble avec ces nouvelles données que l’on puisse la situer plus précisément dans les 8 premières semaines. Par contre, cette étude ne renseignait pas sur l’évolution des scores BPRS des patients ayant répondu après la 8ème semaine. Cependant, on peut supposer d’après le travail de Lieberman, que ces patients aient montré une nette évolution de leur symptomatologie durant cette période. De plus, ce travail mettait en corrélation les posologies nécessaires à l’obtention des critères de réponse (468mg/j en moyenne, avec 50% de réponse à des posologies inférieures à 450mg/j et 88% de réponse à des posologies allant jusqu’à 600mg/j) et le délai nécessaire après obtention de cette posologie, pour atteindre la réponse clinique. Il était alors intéressant de constater que les sujets répondaient généralement rapidement après obtention de cette posologie, en moyenne 17 jours et dans tous les cas en moins de 8 semaines. Par exemple, les deux derniers répondeurs ont certes répondu très tard (à la 51ème et 54ème semaine de traitement), mais seulement respectivement 3 et 1 semaine après obtention de la posologie à laquelle ils ont répondu. Enfin les auteurs ont proposé de séparer les patients répondeurs en 2 groupes, en fonction de la posologie à laquelle ils ont répondu, en prenant comme limite la posologie moyenne des répondeurs : 450 mg/j. Ils obtenaient alors deux groupes, l’un de 16 patients ayant nécessité moins de 450 mg/j et l’autre de 17 patients ayant nécessité plus de 450mg/j pour répondre. Il fut logiquement retrouvé que le second groupe a nécessité plus de temps que le premier pour obtenir la posologie de réponse et donc la réponse. Par contre, il ne fut pas retrouvé de différence significative entre les deux groupes en termes de délai de réponse une fois la posologie de réponse obtenue. Cette étude apporte des éléments précieux sur le plan pratique. Il semble d’une part, que la réponse soit assez rapide une fois la posologie optimale trouvée chez chaque patient. D’autre part, la plupart des patients semble atteindre rapidement leur posologie de réponse et répondent alors dans les 8 premières semaines de traitement. Enfin, 100% des patients répondeurs répondent dans les 8 semaines suivant l’obtention de la posologie à laquelle ils ont répondu. Selon Llorca (Llorca et al. 2004 [104]) la durée de traitement requise avant de conclure à une absence de réponse à la clozapine n’est pas univoque. Deux auteurs (Carpenter et al. [34] Conley et al. 1997[41]), se fondant aussi bien sur une revue de la littérature que sur leur 39 expérience personnelle, rejoignent l’avis initial de Kane et al. [75] et préconisent 2 à 4 mois de délai. Pour Meltzer [116] la réponse au traitement peut être retardée jusqu’à 6-9 mois. Cependant dans les deux études au long terme citées par Llorca [103], les taux de répondeurs augmentent avec le temps et la méta-analyse de Wahlbeck et al. (1998 [179]) montre des taux de réponse supérieurs dans les études de plus de 6 mois. Dixon et al. (2009, [51]) après avoir effectué une revue des dernières données de la littérature, permettant la mise à jour des données de l’APA (American Psychiatric Association), statut à ce sujet. Il conclut que même si la plupart des patients répondants à la clozapine, ont une réponse maximale entre 6 et 12 semaines de traitement, les bénéfices cliniques semblent se poursuivre après 6 à 12 mois. On peut en déduire qu’avant ce délai, on ne peut pas parler d’absence de réponse à la clozapine. Nous venons donc de voir que les règles de prescription de la clozapine sont soumises à un cadre de surveillance strict, les indications de la clozapine ont évolué au cours de la dernière décennie, dépassant largement le cadre de la résistance pour laquelle elle est bien connue. Les posologies recommandées sont bien documentées, de même que le délai de réponse au traitement. On peut néanmoins penser qu’étant donné la prescription de clozapine encore considérée comme un traitement de n-ième intention (avant les ECT), le délai avant de parler d’échec thérapeutique est allongé par rapport aux autres prescriptions. Après avoir cité les recommandations de prescription de la clozapine, nous allons maintenant nous intéresser aux effets de la molécule dans la schizophrénie. 40 4. EFFETS DE LA CLOZAPINE DANS LA SCHIZOPHRENIE RESISTANTE 4.1. Clozapine et schizophrénie résistante. 4.1.1. Définition. L’étude pivot de Kane, comparant en double aveugle la clozapine et la chlorpromazine dans une population de 286 patients schizophrènes résistants, a permis l’obtention de l’indication de la clozapine dans les « schizophrénies résistantes aux neuroleptiques » comme nous l’avons précédemment évoqué (Kane et al. 1988 [75]). Les critères initiaux de la résistance du Vidal sont repris de ceux de Kane. Le Vidal [176] définit la résistance comme : « l’absence d’amélioration clinique ou sociale malgré la prescription d’au moins deux neuroleptiques successifs prescrits à des posologies élevées pendant au moins six semaines, chez des patients schizophrènes chroniques sévères, dont la maladie évolue depuis au moins deux ans ; ces patients restant étroitement dépendant du milieu hospitalier ». En 1992 Meltzer [114] dans un article sur l’indication de la clozapine, souligne le problème posé par la définition de la réponse au traitement lorsqu’il est seulement envisagé selon un aspect de chimioréponse ou de chimiorésistance, rejoignant ainsi le modèle binaire répondeur/non répondeur. Il propose alors une vision plus globale de la réponse, impliquant la symptomatologie (symptômes positifs, négatifs, conduites suicidaires, agressives, abus de substance etc.), les fonctions cognitives, la tolérance au traitement, notamment neurologique, le fonctionnement social (vie sociale, familiale et professionnelle), l’observance médicamenteuse, le travail institutionnel mis en œuvre, et le retentissement de la maladie sur la qualité de vie, dans le domaine social ou familial. Dans la nouvelle formulation du Vidal (cf. partie 3), la prescription de clozapine est indiquée de façon plus large ce qui permet d’envisager le recours à la clozapine bien plus précocement dans la maladie. Un certain nombre de facteurs ont été associés à la résistance (Hellewel 1999 [67]). Ces facteurs sont à utiliser avec précaution cependant car ils sont souvent associés aux facteurs de mauvais pronostic de la maladie. Les plus évidents sont le défaut de compliance et la mise en place tardive du traitement (Vanelle et al. 1994 [137]). 41 On peut citer également le sexe masculin, certains groupes ethniques (Afrique, Amérique du sud), une personnalité pré morbide schizoïde, l’absence d’entrée franche dans la maladie avec au contraire un début insidieux ayant pour conséquence une prise en charge retardée, et les antécédents familiaux de schizophrénie [137,72,97]. Dans le même registre, l’absence d’élément déclenchant avant le début des troubles constituerait un facteur de résistance (Allander 2004, [2]). D’autres facteurs, plus liés à la symptomatologie de la maladie en elle-même sont décrits, comme la survenue de dyskinésies tardives, la symptomatologie déficitaire ainsi que l’indifférence affective (Vanelle et al. [174], Kane et al. 1988 [75]). Les comorbidités sont des facteurs influençant la résistance, comme l’abus de substance et les troubles affectifs (Peuskens 1999 [143]). Les facteurs faisant diminuer le taux plasmatique des neuroleptiques (cf. pharmacologie), les problèmes de tolérance pharmacologique, ainsi que les facteurs organiques influencent également la résistance. On peut citer sur le plan neuroanatomique, l’asymétrie ventriculaire droite/gauche, l’élargissement ventriculaire, l’atrophie corticale et l’élargissement de la fissure sylvienne, bien que ces derniers soient peu impliqués dans la pratique clinique, car non recherchés systématiquement (Vanelle et al.1994 [137]). 4.1.2. Efficacité de la clozapine dans la schizophrénie résistante. Bien que réintroduite sur le marché en 1990, la clozapine n’a toujours pas trouvé d’équivalent dans le traitement de la schizophrénie résistante. Après l’interdiction de la clozapine, des recherches ont été effectuées concernant d’autres neuroleptiques mais elles n’ont pas abouti à démontrer un bénéfice probant pour les patients résistants aux traitements. Le premier travail ayant montré un intérêt pour cette molécule a été réalisé par Kane et al. en 1988 [75]. Ils ont réalisé une étude comparant l’efficacité de la clozapine à celle de la chlorpromazine, chez des patients résistants aux traitements rigoureusement sélectionnés. Seize centres ont participé à l’étude regroupant un total de 319 patients hospitalisés, schizophrènes 42 selon les critères de DSM-III. Ces patients possédaient les critères de résistance au traitement, à savoir : Au moins 3 périodes de traitement au cours des 5 ans par des antipsychotiques (de deux classes différentes) à un dose équivalente ou supérieure à 1000 mg/j de chlorpromazine pendant une période de 6 semaines chacun Absence de période de bon « fonctionnement » dans les 5 ans précédents l’étude. Les patients possédaient également les scores de sévérité clinques suivants : un score BPRS supérieur ou égal à 45 (version 18 items) , un score CGI supérieur ou égal à 4 et l’absence de réponse (définie par une amélioration de ces scores inférieurs à 20%). Une fois les patients correspondant à ces critères d’inclusion, ils entraient dans une phase prospective de traitement, et étaient traités soit par halopéridol (≥60mg/j) et benztropine (6mg/j), pour une période de 6 semaines, afin de confirmer l’absence de réponse thérapeutique. En l’absence de réponse au traitement (selon des scores BPRS et CGI différents de ceux définis par la suite), les patients pouvaient rentrer dans la 2ème phase en doubles-aveugle. Une fois ces critères validés, les patients (265) étaient randomisés en deux groupes pour un essai clinique de 6 semaines en double aveugle de clozapine (126 patients, posologie moyenne 600 mg/j ; max. = 900 mg/j) versus chlorpromazine (142 patients, posologie moyenne 1200 mg/j ; max.= 1800 mg/j). La benztropine était associée à la dose de 6mg/j pour permettre une évaluation en double aveugle, la clozapine étant mieux tolérée sur le plan neurologique que la chlorpromazine. Les patients étaient évalués cliniquement toutes les semaines à l’aide de la BPRS et de la CGI. L’équipe soignante réalisait régulièrement chez chaque patient une évaluation à l’aide de la NOSIE (Nurses Observation Scale for Inpatient Evaluation). Les effets secondaires neurologiques étaient répertoriés quant à eux, à l’aide de la Simpson Angus Scale for Extrapyramidal Side Effects et l’AIMS (Abnormal Involontary Mouvement Scale). Une surveillance clinique et paraclinique rigoureuse (NFS, ECG) était réalisée chaque semaine. 43 Les résultats ont montré une amélioration clinique aux échelles BPRS et CGI trois fois plus importante dans le groupe sous clozapine que dans celui sous chlorpromazine. Une différence significative était notée dès la 1ère semaine (groupes comparables initialement). Les 4 items concernant les signes positifs de la BPRS suivaient cette même évolution (19 initialement, 14 à la fin dans le groupe clozapine versus 17 dans le groupe chlorpromazine, p<.001). La clozapine se montrait aussi plus efficace dans le traitement des symptômes négatifs, évalués à l’aide des 4 items suivants de la BPRS : appauvrissement émotionnel, ralentissement psychomoteur, désorientation, retrait affectif. L’évaluation par l’équipe soignante montrait des résultats sensiblement identiques, en faveur d’une efficacité plus importante de la clozapine. Ainsi, le score initial BPRS était de 61 dans les deux groupes, puis à 45 dans le groupe clozapine contre un score à 56 dans le groupe chlorpromazine (p<.001). Figure 1: Evolution du score total BPRS en fonction du temps dans l’étude de Kane et al. 1988 [75]. Ligne continue : patients traités par clozapine. Ligne pointillée : patients sou chlorpromazine et benztropine. P<.001 pour chaque semaine de l’étude. 44 D’autre part, 30% des patients sous clozapine contre 4% des patients sous chlorpromazine ont atteint les critères définissant la réponse. Concernant les effets secondaires, alors qu’ils étaient comparables dans les deux groupes au début de l’étude, la symptomatologie extrapyramidale s’est améliorée dès l’introduction de la clozapine, alors qu’ils sont restés à peu près stables dans le groupe sous chlorpromazine, et ce dès la 4ème semaine (score initial à l’échelle de Simpson-Angus à 3,2, puis à 1,8 et 2,9 pour la clozapine et ma chlorpromazine respectivement). Tachycardies et hypersalivation constituaient les effets secondaires les plus fréquents du groupes sous clozapine (respectivement 17 et 13%), tandis qu’hypotension et sécheresse buccale étaient les plus fréquents dans le groupe chlorpromazine (respectivement 38 et 20%). Aucun cas d’agranulocytose n’a été constaté durant cette étude. Les effets secondaires étaient plus fréquents dans le groupe chlorpromazine par rapport au groupe de sujets traités par clozapine. Figure 2: Comparaison des effets secondaires, Kane et al. 1988 [75]. Ligne pointillée : patients traités par chlorpromazine et benztropine ; ligne continue : patients traités par clozapine. 45 L’efficacité à court terme de la clozapine, tant sur les symptômes positifs que négatifs des patients résistants aux traitements a donc été démontrée grâce à ce travail, et fut ainsi à l’origine de la réintroduction du produit de la FDA (Food and Drug Administration). D’autres travaux publiés ont par la suite confirmé l’intérêt du produit chez les patients résistants aux traitements, avec des chiffres de réponse allant de 30 à 60% (Lieberman et al. 1994 [96]). En 1994 Lieberman a proposé d’évaluer l’efficacité du produit à plus long terme, chez les patients résistants ou intolérants aux traitements [96]. 84 patients furent inclus dans l’étude (66 patients résistants selon les critères de Kane, et 18 patients intolérants aux traitements). Avant l’introduction du traitement, l’état clinique des patients était évalué à l’aide de la BPRS, de la CGI et de la SANS (Scale for Assessement of Negative Symptoms), ainsi que de la Simpson Angus Rating Scale et la Simpson Angus Dystonia Scale pour les symptômes extrapyramidaux et les dyskinésies tardives, respectivement. Les patients recevaient en moyenne de 458 mg/j de clozapine (max.900 mg/j). Les évaluations furent faites aux 3-6-12-26-39 et 52èmes semaines la première année, puis toutes les 13 semaines par la suite. Les scores à chaque évaluation étaient comparés aux scores initiaux. Une amélioration significative était notée dès la 3ème semaine et se maintenait jusqu’à la 104ème semaine. Reprenant les critères de réponse utilisés dans l’étude princeps de Kane, les auteurs ont calculé le taux de réponse des patients résistants et intolérants lors de chaque évaluation. Le taux de réponse total au terme de l’étude (1 an) était de 57% pour l’ensemble des patients, avec 50% pour les patients résistants et 76% pour les patients intolérants aux traitements. Les taux de réponse aux semaines 3-6-12-26-39 et 52 étaient respectivement de 8-17-31-36-48 et 50% pour les patients résistants et 6-37-69-76-76 et 76% chez les patients intolérants aux traitements (cf. figure3). Au niveau des effets sur les symptômes négatifs, les auteurs ont retrouvé une amélioration significative des scores à la SANS sensiblement identique à celle de la BPRS. 46 Figure 3: Efficacité à long terme (taux de réponse) de la clozapine. Adapté de Lieberman et al. 1994 [96] En termes d’effets secondaires, aucun patient n’a présenté de syndrome extrapyramidal pendant l’étude. De surcroît, il fut noté une réduction progressive des scores de la Simpson Angus Rating Scale. Un effet curatif, avec réduction significative sur les dyskinésies tardives, était relevé chez les patients présentant ce type de symptômes au début de l’étude. En revanche 7 cas d’agranulocytose ont imposé l’arrêt du traitement. Cette étude montrait donc des résultats comparables aux données de la littérature en termes de taux de réponse à court terme (globalement 30% de répondeurs dans les 12 semaines pour les patients résistants aux traitements) et précisait de surcroît le profil évolutif de cette réponse, avec un taux de réponse pouvant s’élever à 50% à un an. Depuis, beaucoup de publications concernant l’évaluation de l’efficacité de la clozpaine chez les patients résistants ont été réalisées. Une revue de la littérature y figure les plus importantes (Brambilla et al. 2002 [18]). Il s’agit d’une revue de 50 études de méthodologies diverses. Le taux de réponse variait entre 35.5% et 54.1% selon les critères de réponse, la durée et la méthodologie de l’étude en question. Le taux moyen de réponse tous patients confondus était de 46.4%. 47 Les patients de l’ensemble des études pouvaient être séparés en deux groupes : un premier (68% des patients) ayant un taux de réponse compris entre 47.6 et 54.7% et un autre (32% des patients) ayant un taux de réponse compris entre 34.7 et 36.3%. On pouvait constater dans le groupe ayant le moins bon taux de réponse, une durée d’étude généralement courte (83% d’entre-elles inférieures à 12 semaines), alors que le temps d’évaluation était généralement plus long dans le groupes ayant les taux de réponse les plus élevés (81% au dessus de 12 semaines). Au total, l’ensemble de ces travaux indique un taux de réponse à long terme chez les patients résistants aux neuroleptiques mis sous clozapine, aux alentours de 50% et proche de 75% chez les sujets intolérants aux traitements. 4.2. Efficacité de la clozapine sur les symptômes positifs et négatifs. 4.2.1. Définition et aspects historiques. Plusieurs études ont étudié l’efficacité de la clozapine dans la schizophrénie en particulier sur les symptômes positifs et négatifs spécifiquement. Avant de détailler ces études et ce qu’il en ressort, il paraît licite de définir ce qu’on entend par symptômes positifs et négatifs. La notion de manifestations cliniques positives et négatives a été introduite en médecine par les neurologues Reynolds et Jackson à la fin du 19ème siècle (Lancon 2001 [88 et 89]). Pour Reynolds, les symptômes négatifs et positifs sont indépendants, émanant de processus pathologiques distincts. Si Kraepelin et Bleuler n’ont jamais utilisé les termes de symptômes positifs et négatifs dans leurs descriptions cliniques des schizophrénies, certaines des catégories diagnostiques décrites par ces auteurs semblent renvoyer à la vision descriptive de la dichotomie positive/négative [89]. Kraepelin pensait que les symptômes déficitaires constituaient des perturbations fondamentales des schizophrénies. Il fait ainsi la séparation en 1918 entre deux groupes principaux de troubles dans le sein même de la schizophrénie ; l’un d’entre eux étant caractérisé par une perte des activités volitionnelles. 48 Bleuler, dans sa dénomination de symptômes fondamentaux (troubles des associations, troubles de l’affectivité, autisme, ambivalence dans le registre des sentiments, de la volonté et de l’intelligence) et de symptômes accessoires, énonce des dimensions que l’on peut à l’heure actuelle rapprocher de la dimension négative pour les symptômes fondamentaux, les symptômes accessoires correspondant plus volontiers aux symptômes positifs. On retrouve les dimensions négatives et positives dans les travaux de De Clérambault (1942) et Ey (1955) (Llorca et al. 2001[102]). De Clérambault (1942) distinguait dans la schizophrénie des phénomènes positifs d’intrusion, comme des hallucinations, les phénomènes cénesthésiques, les échos de la pensée et des phénomènes négatifs d’inhibition comme le vol de la pensée ou l’aprosexie (trouble de l’attention). Il n’y a ainsi pas de hiérarchisation des troubles, chacun des phénomènes positifs et négatifs appartiennent à l’automatisme mental, le délire venant s’y greffer. Enfin pour H.Ey, la distinction se fait dans les schizophrénies entre une forme clinique ayant une structure négative et une forme clinique ayant une structure positive. Schneider quant à lui décrit des symptômes considérés comme pathognomoniques ou « de premier rang », se voulant ainsi plus descriptif, cette symptomatologie faisant référence actuellement aux symptômes positifs, toute cause somatique ou organique ayant été écartée. Les critères diagnostiques recouvrant 11 symptômes se répartissent en 4 grands groupes : le délire à proprement parler : expériences anormales dans le domaine des perceptions et des sensations (énonciation de la pensée, hallucinations auditives, sensations corporelles imposées) ; trouble du cours de la pensée (vol de pensée, imposition de la pensée, divulgation de la pensée) ; Perturbation des sentiments, pulsions et de la volonté ; trouble des perceptions (Llorca et al. 2001 [102]). 49 Le parallèle entre symptômes de premier rang décrits par Schneider et symptômes accessoires de Bleuler peut ainsi être fait, alors que les symptômes fondamentaux de ce dernier seraient rangés parmi les symptômes secondaires. Ce sont les symptômes de premier rang qui furent privilégiés dans le DSM IIIR. Schneider affirmait leur spécificité pour porter le diagnostic de schizophrénie et, sous son influence, l’intérêt susceptible d’être porté aux symptômes négatifs diminua fortement dans les années 50. Mais après quelques années d’utilisation des neuroleptiques, force fut de constater que si la symptomatologie positive répondait à ces nouvelles thérapeutiques, tel n’était pas le cas pour les symptômes négatifs, qui restaient peu modifiés. La diversification des thérapeutiques dans la schizophrénie et la mise en évidence d’une réponse thérapeutique individuelle ont suscité un regain d’intérêt pour la réflexion autour des dimensions positives et négatives de la maladie, avec la notion de déficit. Schématiquement, les symptômes positifs correspondent à la présence de comportements habituellement absents chez l’individu normal, alors que les symptômes négatifs correspondent à l’absence de comportements normalement présents chez un individu (Lancon 2001 [89]). En 1985, Crow propose un modèle qui repose sur l’existence de deux sous-types étiologiques indépendants de schizophrénie appelée forme I et II de la maladie ; le type II de la maladie étant l’évolution du type I. Le type I est défini par le délire, les hallucinations, et le trouble de la pensée, tandis que le type II est caractérisé par la présence de manifestations cliniques telles que l’émoussement affectif et la pauvreté du discours [89]. Crow dans son modèle révisé, propose l’idée que les formes négatives de la maladie répondent peu ou mal aux neuroleptiques (Llorca et al. 2004 [104]). En 1987, Liddle introduit une troisième dimension, à côté de la dichotomie positive/négative, appelée « désorganisation » ou « cognitive ». Il isole ainsi trois dimensions, d’où son nom de modèle tridimensionnel : pauvreté psychomotrice, distorsion de la réalité et désorganisation (Llorca et al. [104]). 50 Pour Carpenter et coll. en 1988 [32], les patients schizophrènes souffrent de différentes pathologies pouvant survenir simultanément chez un même patient. L’hypothèse développée par Carpenter repose sur la distinction, d’une part entre symptômes négatifs primaires et secondaires et, d’autre part, entre symptômes négatifs transitoires et stables. Il rejoint ainsi la définition émise par Kraepelin dans sa description de la forme déficitaire de la schizophrénie. Ce « syndrome déficitaire » se caractérise par la persistance de symptômes négatifs « vrais ». Carpenter retient comme symptômes déficitaires vrais les symptômes suivants : appauvrissement des affects, gamme émotionnelle réduite, pauvreté du discours, restriction des intérêts, intentionnalité réduite et diminution de l’élan social (Hardy-Bayle et al. 1996 [64]). Ces symptômes négatifs déficitaires étaient différenciés des symptômes négatifs secondaires au traitement, à un trouble dépressif, à une diminution ou absence de stimulation du patient, à l’anxiété, à un retard mental ou aux symptômes positifs. Pour Carpenter les symptômes négatifs primaires correspondraient à la manifestation directe d’une perturbation physiopathologique spécifique impliquant plus particulièrement le cortex préfrontal et l’amygdale (Lancon 2001[89]). En 1991 également, Andreasen amène une approche catégorielle de la maladie, pensant qu’il existe un continuum entre les symptômes positifs et négatifs dans la schizophrénie. De façon descriptive et pragmatique, Andreasen propose des critères cliniques permettant de décrire trois sous-types de schizophrénies, à savoir une forme positive, une négative et une forme mixte, de loin la plus fréquente (Hardy-Bayle et al. 1996 [64]). Les formes positives sont caractérisées par la présence d’au moins un des symptômes suivants : hallucinations, délire, troubles positifs de la pensée formelle (incohérence, déraillement, illogisme), comportements bizarres ou désorganisés, sans signe négatif. Les formes négatives sont marquées par la présence d’au moins deux des éléments suivants : alogie, émoussement affectif, anhédonie, avolition, apathie, aprosexie, sans signe positif. Les formes mixtes représentent alors le reste des situations cliniques. Ses travaux aboutiront à la réalisation de deux échelles d’évaluation : la SANS et la SAPS [64]. 51 La notion de symptômes négatifs n’est donc pas un concept unitaire. La majorité des auteurs s’accorde pour distinguer des symptômes négatifs primaires (manifestations d’un état déficitaire persistant) de symptômes négatifs secondaires liés en outre à l’existence de symptômes positifs, d’une dépression, d’une akinésie liée aux neuroleptiques, d’une hypostimulation liée à l’institutionnalisation (Llorca et al. 2004 [104]). La distinction entre symptômes négatifs primaires et secondaires est donc difficile et ce particulièrement lors des phases aigües. 4.2.2. Efficacité de la clozapine sur les symptômes négatifs. La majorité des études contrôlées réalisées sur la clozapine ces dernières années met en évidence une supériorité de cette molécule par rapport aux neuroleptiques classiques, qu’il s’agisse de mesurer son effet sur les effets négatifs ou positifs. Depuis sa mise en évidence dans l’étude princeps de Kane, l’action de la clozapine sur la dimension négative de la schizophrénie a été étudiée dans de nombreux travaux (Breier et al. 1994, Meltzer et al. 1989, Tandon et al. 1993, Brar et al. 1997, Kane et al. 1994 et 2001, Rosenheck et al. 1999, [19-22,112, 76, 78,149]). Concernant son efficacité sur les symptômes négatifs primaires et secondaires, la clozapine a une place thérapeutique importante. En effet sa capacité à réduire les manifestations positives, dysphoriques ou dépressives de la maladie permet de penser que la clozapine possède une action sur les symptômes négatifs secondaires. Plusieurs études contrôlées ont mis en évidence une supériorité de la clozapine par rapport aux autres neuroleptiques, sur les échelles d’évaluation des symptômes négatifs. Toutefois, comme ce sont les critères de résistance définis selon Kane qui ont été utilisés pour ces études, la symptomatologie positive prévalait dans la clinique des malades sélectionnées (Llorca et al. 2004 [104]). Deux types principaux d’études visant à étudier l’efficacité de la clozapine sur les symptômes négatifs peuvent être distingués : celles visant à différencier les effets de la clozapine sur les symptômes négatifs primaires et secondaires, et celles étudiant plus spécifiquement son efficacité chez les patients déficitaires. 52 Les premiers à avoir réalisé une telle étude sont Kane et al. en 1994 [76], mettant en perspective l’impact du produit sur les symptômes négatifs et les effets secondaires neurologiques des neuroleptiques antérieurement prescrits. Il s’agit d’une étude ouverte portant sur 56 patients résistants aux neuroleptiques réalisée sur 52 semaines. La clozapine fut mise en place après deux semaines de fenêtre thérapeutique en moyenne, pour atteindre une posologie moyenne de 600 mg/j environ. Les patients furent évalués cliniquement avant et pendant le traitement par clozapine (aux semaines 3-6-12-26-39 et 52). L’évaluation clinique était faite à l’aide de la BPRS, de la SANS, et la CGI et l’évaluation des signes neurologiques à l’aide de la Simpson Angus Scale for extrapyramidal Side Effects et de la Dyskinesia Scale. Les auteurs montraient alors que l’amélioration des symptômes négatifs n’était que partiellement corrélée à l’amélioration des symptômes neurologiques ; l’akinésie semblant alors être un élément déterminant de cette corrélation. Akinésie exclue, il n’y avait plus de corrélation antre l’amélioration des symptômes négatifs et celle de signes neurologiques. L’efficacité de la clozapine sur la symptomatologie négative primaire est donc plus contestée. Les données de la pharmacologie expérimentale suggèrent que la clozapine pourrait avoir une action sur les symptômes négatifs primaires et dans les formes déficitaires de schizophrénie telles que les définissent Carpenter et al. (1988, [32]). Chez l’animal, la clozapine augmente de manière préférentielle, lors d’un traitement au long cours, les concentrations de dopamine au niveau du cortex préfrontal (Llorca et al. 2004 [104]), dont on pense qu’il est impliqué dans la genèse des symptômes négatifs primaires, l’activité dopaminergique préfrontale étant considérée anormalement basse dans la schizophrénie. Ainsi certains auteurs ont des résultats plutôt évocateurs d’une action de la clozapine sur les symptômes négatifs primaires, indépendamment de l’évolution des symptômes neurologiques et de la dépression (Meltzer 1995 [116]). D’autres en revanche ont retrouvé que l’efficacité de la clozapine sur les symptômes négatifs l’était principalement chez des sujets présentant une symptomatologie positive ou extrapyramidale initiale très marquée. Ceci est en faveur d’une action sur les symptômes négatifs secondaires (Breier et al. 1998 [23]). 53 Enfin, de façon plus nuancée, certains auteurs avancent l’hypothèse selon laquelle le mécanisme d’action suggéré serait double, l’un étant un effet indirect sur les symptômes négatifs secondaires et l’autre direct sur les symptômes négatifs primaires (Lieberman et al. 1994 [96], Miller et al. 1994 [128]), au vu de leurs résultats, suggéraient qu’au moins une part de l’action de la clozapine sur les symptômes négatifs soit médiée par un effet direct sur la pathogénie de la dimension négative de la schizophrénie. Breier et coll. (1994, [21]) ont développé une étude comparative (clozapine versus halopéridol) visant à objectiver les effets de la clozapine chez des patients préalablement répertoriés déficitaires ou non déficitaires. Les patients déficitaires étaient ainsi susceptibles de souffrir de symptômes négatifs primaires, les non déficitaires, de symptômes négatifs plus volontiers secondaires. L’étude regroupait 39 patients résistants aux traitements ayant une bonne tolérance neurologique (afin de ne pas biaiser les résultats concernant les symptômes négatifs par la meilleure tolérance neurologique du produit). Chaque patient fut répertorié comme déficitaire ou non déficitaire selon les critères de la « Schedule for the deficit syndrome », mais devait dans tous les cas avoir un score minimum à la SANS supérieur ou égal à 20. Les patients furent alors randomisés en deux groupes comparables : un recevant la clozapine (n=19, posologie moyenne= 410.5 mg/j), l’autre halopéridol (n=20 ; posologie moyenne=24.8mg/j). Au terme des 10 semaines de l’étude, la clozpaine se montrait significativement supérieure à l’halopéridol dans le traitement des symptômes positifs comme des symptômes négatifs. Cependant, l’étude ne montrait pas de différence significative en termes d’impact sur les symptômes négatifs entre la clozapine et l’halopéridol chez les patients déficitaires, alors qu’elle en révélait une chez les patients non déficitaires. Les mêmes auteurs retrouvaient des résultats comparables dans une étude de méthodologue identique, mais sur une durée plus longue (un an). Dans les deux cas les résultats concernaient des évaluations globales de la dimension négative et ne précisait pas l’évolution de chacun des aspects de cette dimension. D’autres études, en double aveugle et sur des échantillons plus larges, donnent cependant des résultats contraires, en faveur d’effets uniquement sur les symptômes négatifs secondaires (Rosenheck et al. 1999, Kane et al. 2001, Breier et al. 1999, [149, 78, 23]). Bien que de méthodologies plus fiables, ces études ne précisaient pas l’évolution de chaque item négatif et s’appuyaient sur des évaluations globales de la symptomatologie négative. 54 En conclusion, à partir des essais conduits, on peut seulement dire que la clozapine, dans une population de schizophrènes résistants, améliore de façon significative par rapport aux produits de comparaison les symptômes négatifs tels qu’ils sont évalués par des échelles validées. Il faut également noter que l’utilisation de faibles doses de clozapine a été peu testée dans cette population. L’hétérogénéité des résultats concernant l’action sur les symptômes négatifs primaires et secondaires reflète en partie la difficulté de définition de la symptomatologie négative primaire et secondaire. Enfin, si efficacité il y a sur les symptômes négatifs secondaires, elle n’atteint certainement pas l’ampleur de l’effet sur les symptômes positifs. 4.3. Efficacité de la clozapine versus autres neuroleptiques. Depuis la publication de l’étude de Kane, pas moins de 40 études randomisées comparant la clozapine à un autre neuroleptique ont été réalisées. Nous ne détaillerons pas toutes les études car elles ont fait l’objet d’une méta-analyse récente. Les neuroleptiques les plus utilisés comme comparateur ont été l’halopéridol, la chlorpromazine et la rispéridone. S.Leucht et ses collègues (Leucht et al. 2009 [94]) ont réalisé une méta-analyse comparant les antipsychotiques atypiques entre eux chez les sujets schizophrènes. Les études prises en compte comportaient des critères de qualité A ou B selon le registre de Cochrane. Cette revue a inclus 28 études randomisées contrôlées en aveugle, avec un total de 3099 patients. Douze essais randomisés ont comparé la clozapine à l’olanzapine, 5 avec la quétiapine, 9 avec la rispéridone, une avec ziprasidone et deux avec la zotépine. Nous ne détaillerons donc pas toutes les études faites à ce sujet. Les résultats sont donnés sous forme de moyennes pondérées (WMD=Weight mean difference) positive si le score était en faveur de la molécule étudiée. Les premiers résultats mesurés étaient ceux des résultats au score total de la PANSS. Il n’a pas été mis en évidence de différence significative entre la clozapine, l’olanzapine, la quétiapine, la rispéridone ou la ziprasidone. En revanche, la clozapine avait une efficacité supérieure à la zotépine de façon significative. Les seconds résultats concernaient les symptômes positifs et négatifs. Ces résultats sont les mêmes au niveau des sous-scores pour les symptômes négatifs comme pour les symptômes positifs. 55 Il a ensuite été évalué la différence entre les patients sortis d’études pour une inefficacité de leur traitement. Les résultats ont montré une supériorité significative de la clozapine comparée à la rispéridone uniquement. Les cinq études concernant les patients au premier épisode psychotique n’ont pas montré de différence entre les différents antipsychotiques atypiques. A des posologies de 400 mg/j, la clozapine s’est révélée être supérieure la rispéridone uniquement. Ce résultat est peu représentatif néanmoins car une posologie de 400 mg/j ou plus est retrouvée dans peu d’études comparées à celles où la clozapine est utilisée à des doses autour de 200 mg/j. Une analyse statistique permettant de comparer les études différant sur leur durée, le dosage des traitements, ainsi que par leur qualité méthodologique, n’a pas mis en avant de supériorité d’une molécule par rapport à une autre. Figure 4 : Comparaison des résultats pour le score Total de la PANSS dans une méta-analyse des antipsychotiques de seconde génération (Leucht et al. 2009) 56 Figure 5: Comparaison des résultats pour le score positif de la PANSS (Leucht et al. 2009). Figure 6 : Comparaison des résultats pour le score négatif de la PANSS (Leucht et al. 2009). Figure 7 : Comparaison du nombre de sujets ayant quitté l’étude pour inefficacité (Leucht et al. 2009). 57 4.4. Facteurs de réponse et efficacité à long terme. Etant donné le risque hématologique de la clozapine, la découverte de facteurs fiables de réponse au traitement pourrait constituer une aide précieuse pour le clinicien dans sa pratique quotidienne. Si l’on s’en tient aux facteurs cliniques, force est de reconnaître qu’on n’a guère progressé ces dernières années (Lieberman et al. 1994 [96]) ont identifié 5 facteurs cliniques associés à une bonne réponse clinique : la forme paranoïde, le début tardif de la maladie, la durée d’évolution plus brève, le sexe masculin, un haut niveau de symptômes extrapyramidaux sous neuroleptique classique. Cependant les trois premiers critères cités ne sont pas spécifiques de la clozapine. De même, la sévérité des symptômes lors de la mise sous traitement est moins un facteur de réponse qu’un critère de mise sous traitement. Les différents travaux réalisés sur la durée du traitement montrent que l’amélioration symptomatologique des patients répondeurs semble se poursuivre de manière plus ou moins importante tout au long de la première année. Meltzer, en 1990 [113], fut ainsi un des précurseurs à suggérer cet effet à long terme. Alors que les études réalisées sur la clozapine ne dépassaient pas les 12 semaines, ce dernier a réalisé une étude prospective sur 12 mois sur 38 patients schizophrènes hospitalisés. Ainsi, sur les 38 patients hospitalisés, 37 ont pu quitter l’hôpital dans les 12 mois suivant l’instauration du traitement (en moyenne 46 jours après le début du traitement). Comparant le taux d’hospitalisation 12 mois avant et 12 mois suivant l’instauration du traitement, les auteurs montraient une réduction de 83% du nombre d’hospitalisations après traitement [113]. 58 Les effets à long terme ont été étudiés plus spécifiquement par Lindström et al. en 1997 [101]. Ces auteurs proposaient de rendre compte des résultats à long terme (5 ans) de 122 patients traités par clozapine, étude non contrôlée. Lors du recueil des données, 74 patients (61%) recevaient encore le traitement. La durée moyenne de traitement tous patients confondus était de 5,2 ans. 26 patients étaient sous clozapine depuis plus de 10 ans, 52 depuis plus de 5 ans. Sur les 48 patients restants, 11 ont arrêté le traitement suite aux effets secondaires, dont 5 pour des troubles hématologiques (leucopénies, neutropénies, et un cas d’agranulocytose), aucun cas mortel signalé. 8 (6%) étaient non-compliants (contre 60% de non compliance avec les neuroleptiques conventionnels). Les autres étaient des patients perdus de vue, essentiellement pour changement de lieu de soin. Sur la durée totale de l’étude, 87% des patients ont montré une amélioration de leur symptomatologie, dont 36% avaient une réponse modérée, 40% une réponse significative et 11% montraient une rémission totale sans symptôme résiduel. Le taux de réponse significative était illustré par l’analyse du statut professionnel des patients. Alors qu’aucun ne travaillait avant l’introduction du traitement, 40% était employé à temps plein ou temps partiel au moment du recueil des données. Parmi les 21 patients ayant reçu le traitement plus de 10 ans, 12 (57%) n’ont montré aucun changement entre la 5ème et la 10ème année, 2 (9%) se sont détériorés et 7 (34%) ont encore montré une amélioration de leur symptomatologie. Les auteurs attribuaient cette amélioration tardive aux conséquences indirectes du traitement, notamment la possibilité de travail dans les champs psychothérapeutiques, sociaux et institutionnels, plus qu’à un effet pharmacologique direct. Par ailleurs, plusieurs auteurs soulignent que l’action directe de la clozapine sur les altérations cognitives liées à la maladie, augmentent de façon synergique l’efficacité des stratégies de prise en charge psychosociales. Ainsi, on observe une supériorité par rapport aux neuroleptiques classiques, sur la capacité d’interactions sociales, les interactions familiales et le rôle dans la communauté (Llorca et al. 2004 [104]). Toutes ces données amènent à penser que la clozapine apporte un bénéfice pour les patients, non seulement d’un point de vue clinique directement, mais aussi indirectement sur leur qualité de vie. 59 Une étude récente finlandaise (Tiihonen et al. 2009 [168]) a été réalisée dans le but d’évaluer la contribution au long terme des antipsychotiques sur la mortalité des patients schizophrènes. Le nombre de décès a été calculé pour chaque traitement utilisé, avec un calcul de mortalité globale (pour toute raison de décès) et détaillée pour la mortalité par suicide ou causée par une ischémie cardiaque. Ils en ont conclu que la clozapine est associée au taux de décès global (toutes raisons confondues) le plus bas, avec une mortalité de 5.69 pour 1000 sujets par an. Elle est également associée au taux de risque suicidaire le plus faible, avec une mortalité de 0.84 pour 1000 sujet par an. La clozapine réduit ainsi la mortalité de 26%, tandis que la quétiapine, l’halopéridol et la rispéridone augmentent la mortalité de 41%, 37% et 34% respectivement par rapport à la perphénazine. Au vue de ces résultats, il est important de souligner le bénéfice de la clozapine en terme de mortalité, puisqu’elle émerge comme étant celle améliorant le mieux ce paramètre. Cette donnée est importante et doit être prise en compte lors de changements de molécules, autant que les effets secondaires connus de la clozapine qui restent encore plus à l’esprit des prescripteurs. L’objectif du chapitre suivant sera d’évaluer l’efficacité de la clozapine dans le trouble schizoaffectif. Il comportera d’abord un rappel nosographiques de ce trouble, puis nous évoquerons les études ayant mesuré l’efficacité de la clozapine dans ces situations cliniques. 60 5. EFFICACITE DE LA CLOZAPINE EN DEHORS DE LA SCHIZOPHRENIE RESISTANTE 5.1.Efficacité de la clozapine dans le trouble schizoaffectif. L’intérêt de réaliser un chapitre consacré à la clozapine dans les troubles schizoaffectifs réside en plusieurs aspects. D’une part afin de mieux percevoir l’intérêt de la clozapine dans ce trouble spécifiquement et non par l’extrapolation de résultats montrés dans les troubles de l’humeur et dans la schizophrénie. En effet une question importante est de savoir si la clozapine a une efficacité comparable dans les troubles schizoaffectifs qu’ils soient comparés à la schizophrénie ou à la psychose maniaco-dépressive. D’autre part ce travail pourrait permettre une meilleure compréhension du mécanisme d’action de la clozapine et de l’effet de la clozapine dans la prévention du risque suicidaire. Pour finir, cela permettrait, comme nous allons le voir, d’établir plus clairement un arbre décisionnel quant au choix de traitement dans les troubles schizoaffectifs, trouble bipolaire ou la schizophrénie. Avant toute chose, une revue des différents aspects nosographiques avec une évolution chronologique est licite afin de mieux percevoir l’enjeu thérapeutique. 5.1.1. Aspects nosographiques. L’association de symptômes thymiques et schizophréniques a été décrite par Kraepelin et Bleuler dès le début du siècle dernier. Il s’agit d’une situation clinique fréquente qui est actuellement répertoriée sous la dénomination des troubles schizoaffectifs. Ce concept se situe au centre d’un débat théorique encore ouvert, sur la pertinence d’intégrer ou non, les symptômes thymiques au processus schizophrénique. Pour résumer, l’abord de ce problème oppose deux démarches. L’une, catégorielle, consiste à appréhender la schizophrénie et la maladie bipolaire comme deux unités symptomatiques distinctes. Il s’agit alors du classique modèle dichotomique de Kraepelin. L’autre dimensionnelle, envisage la schizophrénie et la psychose maniaco-dépressive comme deux extrémités d’un même continuum syndromique et étiologique. 61 A l’heure actuelle, et au sein de cette problématique, on peut donc envisager la place du groupe des troubles schizoaffectifs par rapport aux deux unités syndromiques, thymiques et schizophréniques, selon les trois approches suivantes (Samuel-Lajeunesse et al. 1994 [150]). Selon les partisans du modèle dichotomique de Kraepelin, la maladie maniaco-dépressive et la schizophrénie étant étiologiquement distinctes, les troubles schizoaffectifs peuvent alors correspondre à une troisième entité séparée des deux autres et ayant sa propre typologie. Ou alors, toujours selon le modèle Kraepelinien, les troubles schizoaffectifs peuvent aussi correspondre à l’expression concomitante chez un même malade des deux pathologies ; ce malade étant atteint des deux troubles. Enfin, à l’opposé du modèle Kraepelinien, les troubles schizoaffectifs se situeraient au milieu de deux extrêmes, le trouble affectif représentant un extrême, et le trouble schizophrénique l’autre extrême. Cet ensemble représenterait un continuum. Jusqu’à la fin des années 1970, les principaux systèmes diagnostiques étaient fortement imprégnés de la dichotomie Kraepelinienne. Mais l’expérience clinique et de nombreuses études (Taylor en 1992) soulignaient de plus en plus la difficulté à déterminer d’une façon précise la frontière entre troubles thymiques et schizophrénie, pour certains malades. Ce mouvement, associé à la fréquence des situations cliniques où les symptômes des deux groupes étaient représentés chez un même malade, fut à l’origine de l’introduction d’une définition opérationnelle du concept de troubles schizoaffectifs dans les systèmes diagnostiques tels que, CIM 9, DSM III-R, RDC. L’évolution des critères RDC a permis la distinction de deux sous-groupes, le groupe schizoaffectif-sous type affectif, et le groupe schizoaffectif-sous type schizophrénique. Ce qui paraissait ambigu, car renvoyait finalement à une certaine dichotomie au sein du concept. Le DSM III-R a repris cette distinction, mais l’a accentuée. Le sous-groupe schizoaffectif/affectif devenait « troubles thymiques avec caractéristiques psychotiques non congruentes à l’humeur », tandis que correspondrait à ce qui sera le concept actuel. le sous-groupe schizoaffectif/schizophrénique 62 Cette distinction est maintenue dans le DSM IV et la définition actuelle des troubles schizoaffectifs est finalement la suivante : « Existence d’une période ininterrompue de la maladie au cours de laquelle il existe, à un moment donné, un épisode affectif en même temps que des symptômes remplissant les critères « A » de la schizophrénie. Les hallucinations ou les idées délirantes doivent être présentes deux semaines avant l’apparition des symptômes thymiques. Les symptômes répondant aux critères des épisodes thymiques sont présents pendant une partie conséquente de la durée totale des périodes actives et résiduelles de la maladie. Les perturbations ne doivent pas être dues aux effets secondaires d’une substance ou d’une affection médicale. » Au sein du concept actuel deux sous-types sont proposés : Sous-type dépressif, si la perturbation thymique correspond à des épisodes dépressifs uniquement. A ce sujet, le caractère ininterrompu de la maladie et la notion de simultanéité entre épisode thymique et trouble psychotique excluent d’emblée les « dépressions post-psychotiques ». Sous-type bipolaire si la perturbation thymique correspond à un épisode maniaque ou mixte, ou l’un ou l’autre, associé à des épisodes dépressifs. Le concept actuel de trouble schizoaffectif renvoie implicitement au diagnostic de schizophrénie (notion de maladie chronique, présence des critères « A » de la schizophrénie et donc d’éléments de discordance-noyau de toute schizophrénie-, concept actuel correspondant à l’ancien sous-type schizoaffectif/ schizophrénique, concept actuel ne comprenant pas les troubles thymiques avec symptômes psychotiques et épuré du caractère aigu des troubles…). Il ne paraît pas être à ce titre, totalement en décalage avec les conceptions de Kraepelin, qui ne niait pas les tableaux de dementia praecox avec symptômes affectifs dans la 8ème édition du traité (1910). Au total, il semble bien que ce qui correspond au concept actuel de trouble schizoaffectif est finalement plus en lien avec la schizophrénie qu’avec les troubles de l’humeur et on se demande alors si l’ancien terme de « schizophrénie dysthymique » n’est pas plus adapté pour décrire de tels tableaux cliniques. C’est ce que souligne Samuel Lajeunesse [150] en rappelant que ces troubles sont encore souvent dénommés schizophrénies dysthymiques. De plus, 63 l’individualisation de ce concept ne change rien au débat théorique précité, vu les trois façons d’aborder le problème, évoquées plus haut. Ces aspects nosographiques sont importants dans ce qu’ils impliquent sur le plan thérapeutique. Nous allons maintenant étudier l’intérêt d’un traitement de la clozapine dans le trouble schizoaffectif. 5.1.2. Intérêts de la clozapine dans les troubles schizoaffectifs. Dans la revue de la littérature consacrée à l’intérêt de la clozapine dans la prévention du risque suicidaire du patient schizophrène (cf. partie 5.1), nous précisons que pour la plupart, les études citées étaient menées sur des populations qui regroupaient des patients schizophrènes et schizoaffectifs. Ceci laissait suggérer que la clozapine puisse aussi avoir ce rôle chez les patients schizoaffectifs. L’étude de référence (Kane et al. 1998, [75]) qui a été menée sur 980 patients, comprenait 371 schizoaffectifs, soit à peu près 40%. Les résultats dans le groupe des schizoaffectifs étant comparable à ceux des schizophrènes, permettaient aux auteurs de conclure que la clozapine avait aussi un intérêt dans la prévention du risque suicidaire des patients schizoaffectifs. Ainsi, l’utilisation de la clozapine doit aussi être évoquée dans cette indication. Nous avons déjà détaillé les effets de la clozapine sur la symptomatologie psychotique de la schizophrénie. Ainsi, vu ses effets dans la schizophrénie et ceux décrits pour les troubles de l’humeur (cf. partie 5.2), on pourrait penser, par extrapolation, que la clozapine soit active dans les situations cliniques où troubles thymiques et schizophréniques sont associés, soit les troubles schizoaffectifs. Cependant, si nous revenons aux manières énoncées précédemment d’envisager les troubles schizoaffectifs, nous voyons que cette extrapolation n’est pas toujours envisageable. De fait, lorsqu’on aborde le concept selon le modèle d’un continuum ou alors, comme la résultante de l’expression chez un même malade, d’un trouble de l’humeur et d’une pathologie schizophrénique, l’extrapolation semble possible (Allander 2004 [2]). 64 Par contre, si on se réfère à l’hypothèse selon laquelle, ce trouble représente une troisième entité étiologiquement indépendante des deux autres, l’équation ne peut être réalisée. C’est pourquoi, il va nous falloir détailler les différents effets décrits dans cette population précise, au risque de paraître redondant. Pour ce qui est de l’action de la clozapine sur les épisodes dépressifs et maniaques contemporains des troubles schizoaffectifs, nous citerons d’abord le travail de Zarate et coll. (1995 [184]). Ces auteurs ont recensé dans leur revue de la littérature, 30 études de méthodologies variables (études ouvertes, contrôlées, études de cas) qui testaient l’efficacité de la clozapine sur des populations de patients présentant des troubles schizoaffectifs, bipolaires ou une pathologie schizophrénique. Dans leur revue de la littérature, les auteurs ont analysé les résultats de 10 études comprenant des patients schizoaffectifs parmi 30 qui testaient l’efficacité de la clozapine. Au total 315 patients étaient inclus dans ces 10 études, dont 221 troubles schizoaffectifs. Les autres avaient un trouble bipolaire. Tous ces patients étaient en phase processuelle de leur pathologie et au moins un tiers n’avait pas répondu à un traitement antérieur (neuroleptiques conventionnels ou thymorégulateurs). L’efficacité la plus constamment mise en évidence portait là aussi sur les éléments de la lignée maniaque et seulement trois études suggéraient une action sur la symptomatologie dépressive. Ils retrouvaient au terme de leur analyse que 71.2% des patients bipolaires et 69.9% des patients schizoaffectifs étaient significativement améliorés par la clozapine (réponse globale). L’amélioration s’était maintenue sur 49 jours à 4 ans selon les études, suggérant ainsi un effet stabilisateur. Dans un second temps, ces mêmes auteurs ont comparé ces résultats avec ceux obtenus dans un groupe de 692 patients schizophrènes qui appartenaient à 7 des 10 études précitées. Ils retrouvaient une amélioration significative chez 61.3% d’entre eux. Ces résultats suggéraient donc un meilleur taux de réponse chez les patients bipolaires et schizoaffectifs que chez les schizophrènes. Cette étude était donc en faveur d’une efficacité de la clozapine dans les troubles 65 schizoaffectifs et peut être d’un plus grand intérêt de la molécule dans ces troubles que dans la schizophrénie. Banov et coll. (1994 [10]), ont réalisé une étude rétrospective, déjà cotée au chapitre précédent, portant sur 193 patients évalués à l’aide d’entretiens semi-structurés, 18.7 mois en moyenne après instauration d’un traitement par clozapine. Dans le groupe des patients schizoaffectifs, sous-type dépressif, les auteurs observaient une amélioration globale dans 50% des cas, contre 73% chez les schizoaffectifs, sous type bipolaire. Ce qui paraît sensiblement identique au constat fait concernant l’action de la clozapine sur la dimension dépressive dans la schizophrénie et les troubles de l’humeur (action non spécifique sur la symptomatologie dépressive ; action antidépressive limitée). Rappelons que dans cette étude, c’étaient les patients présentant des éléments maniaques qui répondaient le mieux, surtout s’ils entraient dans le cadre d’un trouble de l’humeur bipolaire. De même, les patients déprimés étaient les plus mauvais répondeurs, surtout si le trouble s’inscrivait dans le cadre d’un trouble de l’humeur. Ainsi, il semble que la clozapine ait des effets thymiques dans les troubles schizoaffectifs identiques à ceux décrits dans les troubles de l’humeur, tant sur la dimension de stabilisation thymique, qu’anti-maniaque et antidépressive. Pour confirmer cette hypothèse, nous citerons le travail de Ciapparelli et coll. [38]. Ces auteurs ont réalisé en 2000 une étude comprenant 91 patients dont 31 schizophrènes, 26 schizoaffectifs et 34 bipolaires mis sous clozapine. Ces patients ont été suivis pendant une période de 2 ans après introduction de la clozapine. Tous présentaient une résistance aux traitements antérieurs. La réponse au traitement était définie par une réduction de 50% du score de la BPRS. Au terme de l’étude, les résultats montraient une amélioration significativement plus importante chez les patients bipolaires et schizoaffectifs, que chez les schizophrènes, avec respectivement 88% et 75% de répondeurs pour les bipolaires et les troubles schizoaffectifs, contre 57% chez les schizophrènes. Pour interpréter ces résultats, il faut prendre en compte le problème de la latence d’action du traitement. Celle-ci étant plus courte pour les symptômes thymiques que pour les symptômes psychotiques, un délai de deux ans paraissait peut être un peu court pour éliminer ce biais. 66 Cependant, ces mêmes auteurs ont publié en 2003 [39] une extension de leur première étude, dont les résultats confirment et précisent ceux de leur travail initial. Outre les taux de réponses, les auteurs ont cherché à évaluer le délai de réponse, ainsi que sa qualité (impact global sur le fonctionnement social). L’étude comprenait maintenant 101 patients dont 34 schizophrènes, 30 troubles schizoaffectifs et 37 bipolaires. Chacun a été suivi sur une période de 4 ans après la mise sous clozapine. Là aussi, tous présentaient une résistance aux traitements antérieurs. La réponse aux traitements était toujours définie par une réduction de 50% du score de la BPRS. Les auteurs retrouvaient d’abord un taux de réponse significativement supérieur dans le groupe des patients schizoaffectifs et bipolaires que dans celui des schizophrènes, avec respectivement 90% et 83.3% de répondeurs chez les schizoaffectifs et bipolaires contre 64.7% chez les schizophrènes. Ceci suggérant qu’à long terme, ce sont les patients schizoaffectifs qui répondent le mieux parmi les trois groupes. En ce qui concerne l’impact de la molécule sur le fonctionnement psychosocial dans chaque population, la réponse était définie par un score à la GAF (Global Assessement of Functioning) supérieur à 50. Avant l’étude, les scores initiaux de chaque population étaient comparables, avec respectivement : 34.2 pour les bipolaires, 32 pour les schizoaffectifs et 29.8 pour les schizophrènes. Le pourcentage de patients ayant atteint ce score supérieur à 50 à la GAF était respectivement de 92.2% pour les bipolaires, 68.4% pour les schizoaffectifs et 42.9% pour les patients schizophrènes. Ce qui évoquait une qualité de réponse plus constante pour les patients schizoaffectifs que pour les patients schizophrènes. Cependant, même si les scores initiaux étaient comparables, les résultats obtenus paraissent logiques, vu le biais que peut représenter la schizophrénie en terme de retentissement psychosocial, par rapport aux deux autres groupes. Enfin, au sujet des délais de réponse dans chacun des trois groupes, la réduction de 50% du score à la BPRS était obtenue parmi les patients répondeurs, au bout de 3 mois en moyenne chez les patients bipolaires, 6 mois en moyenne chez les schizoaffectifs contre 2 ans pour les schizophrènes. Tout ceci met en exergue l’intérêt de la clozapine dans le traitement des troubles schizoaffectifs. De surcroît, ces travaux suggèrent que cette molécule soit peut être plus intéressante en terme de taux de réponse dans ce type de troubles, que dans la schizophrénie. Enfin, au regard de cette dernière étude, il semblerait que les délais de réponse soient plus courts 67 dans les troubles schizoaffectifs que dans la schizophrénie. De même, il y aurait un impact plus constant sur le fonctionnement psychosocial des patients schizoaffectifs que sur celui des schizophrènes. Ceci nous permet de donner un certain crédit aux résultats mis en avant, notamment parce qu’ils correspondent à des effets retrouvés dans ce cadre nosographique précis, et non pas à des extrapolations autour des résultats montrés dans la schizophrénie et dans les troubles de l’humeur. Donc, au regard de tout ce qui vient d’être mis en avant, il semble que le clozapine soit d’autant plus intéressante dans la schizophrénie, qu’on est en présence d’un tableau de schizophrénie dysthymique. Lorsque nous parlons d’intérêt, nous l’évoquons en termes de taux, de qualité et de délai de réponse, mais aussi en termes de risque. En effet, si cette molécule agit sur les symptômes thymiques associés à la schizophrénie et qu’elle est par ailleurs efficace sur la composante psychotique, elle permettra alors de diminuer les polymédications et ses conséquences (interactions médicamenteuses notamment) chez ce type de patient. Nous avons alors montré que la clozapine avait des effets globaux et surtout thymiques dans les troubles schizoaffectifs. Ce qui permet de valider, vu les liens qui semblent exister entre schizophrénie et trouble schizoaffectif, l’hypothèse d’une action thymique pour expliquer l’effet de la clozpaine sur le risque suicidaire des patients schizophrènes. Tout ceci forme un outil non négligeable dans la stratégie décisionnelle quant à l’instauration de la clozapine chez un patient schizophrène. En effet, nous savons que la clozapine est indiquée chez le schizophrène dans les situations de résistance ou d’intolérance aux traitements et que ceci constituait le seul paramètre positif dans la balance « bénéfices / risques ». Mais au regard de tout ce qui vient d’être évoqué, nous proposons d’en ajouter un second, qui serait la présence de symptômes thymiques. Ceci nous permettrait de pouvoir aller au-delà du raisonnement dichotomique sur la présence ou non d’une résistance aux traitements, des questions de définitions qu’il soulève et du retard à la prescription qu’il peut engendrer. 68 Nous proposons donc d’envisager l’indication de la clozapine dans la schizophrénie selon un axe double, avec d’un côté celui de la résistance aux traitements et de l’autre, celui des troubles thymiques, où, à situation clinique égale, la présence de symptômes thymiques serait un argument supplémentaire en faveur de l’introduction de la clozapine (Allander 2004 [2]). Enfin, pour revenir au débat théorique sous-jacent à cette question, un certain nombre d’auteurs en guise de conclusion et d’ouverture à leurs travaux, proposent l’idée suivante : le fait que cette molécule soit active dans les trois entités nosographiques représenterait un argument de plus en faveur de l’hypothèse du continuum étiologique. Nous resterons très prudents quant à cette hypothèse, pour la simple raison que les effets observés dans tel ou tel domaine ne relèvent que du symptomatique. Tous ces effets symptomatiques nous paraissent plus la conséquence du large spectre d’action de la clozapine que la résultante d’un éventuel lien étiopathogénique entre tous ces champs symptomatiques (Allander 2004 [2]). Au-delà du concept de schizophrénie résistante, de schizophrénie dysthymique, après avoir énuméré ces résultats, il semble intéressant d’évaluer l’intérêt de la clozapine dans le suicide, mais également dans les autres troubles non schizophréniques. C’est ce que nous allons aborder dans le chapitre suivant. 69 5.2. Intérêt de la clozapine dans le suicide. 5.2.1. Données générales concernant le suicide et la schizophrénie. Le suicide est l’une des causes les plus importantes de décès prématuré chez les patients schizophrènes. Les patients souffrant de schizophrénie ont approximativement un risque compris entre 25 et 50% de commettre une tentative de suicide au cours de leur vie et un risque de 9 à 13% de commettre un suicide (réussi) (Meltzer 2003, Meltzer et al. 2003 [121 et 122]. Au moins 25% des patients schizophrènes présentent un tableau dépressif significatif qui contribue en partie au taux de suicide élevé (10 à 13%) dans cette population (Meltzer et al.2005 [123]). Le taux de suicide parmi les patients schizophrènes est spécialement élevé chez les sujets jeunes durant le premier épisode ou à son décours. Le suicide dans la schizophrénie est le plus fréquent durant la première décennie de la maladie, faisant du suicide la première cause de décès précoce dans la schizophrénie (Nordentoft et al. 2000 [137]). Si le suicide est élevé dans d’autres troubles psychiatriques, les sujets schizophrènes tentant de mettre fin à leur vie ont plus de chance d’y parvenir et d’employer des moyens plus violents (Mamo et al. 2007 [107]). Plusieurs facteurs de risque ont été mentionnés dans la schizophrénie. Le facteur de risque le plus important est l’antécédent de tentative de suicide (Meltzer et al. 1995 [117]). Néanmoins l’épisode dépressif majeur et l’alcoolodépendance sont les déterminants les plus importants pour le passage à l’acte (facteur précipitant des idées suicidaires au passage à l’acte) (Duggan et al. 2003 [52], Lancon 2001 [88], Meltzer et al. 1995 [118], Meltzer 2003 [121]). 70 Plusieurs facteurs de risque de suicide ont donc été répertoriés pour la schizophrénie [52, 88, 118, 121, 65,154]: Début tardif de la maladie, Symptômes dépressifs ou antécédents d’épisode dépressif majeur, antécédents de tentative de suicide, ou d’hospitalisations en prévention du suicide (idées ou velléités suicidaires), « revolving door syndrome » (nombreuses hospitalisation au cours des six derniers mois), abus de substance, agitation motrice, sévérité du syndrome parkinsonien, faible adhésion ou résistance au traitement, crainte d’une « désintégration mentale », la perte récente d’un proche. D’autres données de la littérature incluent la sévérité des hallucinations et les injonctions hallucinatoires (Mamo et al. 2007 [107]), les 2 premières années de la maladie (bien que le risque dure tout au long de la maladie), la classe socio-économique pré morbide élevée, le QI élevé (Siris 2001 [156]). Pour Meltzer (2001 [120]) la suicidalité dans la schizophrénie apparaît comme étant un domaine symptomatique à part entière bien distinct des autres symptômes psychotiques. Des traitements efficaces sur les symptômes positifs n’éliminent pas le risque suicidaire. La découverte ainsi que le développement des neuroleptiques conventionnels ont apporté un bénéfice considérable dans la prise en charge des patients schizophrènes, mais il semblerait selon Meltzer qu’ils n’aient pas permis de modifier le taux de suicide des patients schizophrènes. Plusieurs études ont cherché à évaluer l’effet des neuroleptiques conventionnels sur la suicidalité dans la schizophrénie (suicide et idées suicidaires), mais n’ont pas mis en évidence de réduction du risque suicidaire avec ce type de traitement (Kane et al. 2001, Cadwell et al. 1990, [78,29]). En revanche, d’autres études ont même retrouvé un risque suicidaire augmenté lors de la prescription de neuroleptiques conventionnels (Meltzer et al. 1995, Cadwell et al. 1990 71 [117,29]). Leurs effets secondaires neurologiques et l’impact limité sur la symptomatologie négative expliquent peut être en partie ce constat. Il semblerait par ailleurs que les antipsychotiques atypiques, selon les données récentes de la littérature, aient une efficacité légèrement supérieure comparée aux antipsychotiques conventionnels (Lancon 2001 [88], Tollefson et al. 1998 [171], Tran et al. 1997 [172], Meltzer 2001 et 2003 [120,122]). Lindenmayer et al. ont proposé en 2003 que le comportement suicidaire soit une entité symptomatique indépendante de la dépression ou de l’anxiété (Lindenmayer et al. 2003 [100]) et que la clozapine aurait un mécanisme d’action unique dans ce domaine. C’est ce que nous allons détailler dans le chapitre suivant. 5.2.2. Efficacité de la clozapine dans le suicide. La clozapine a émergé comme ayant, aussi bien dans les études épidémiologiques que cliniques, un effet spécifique dans les comportements suicidaires. La première étude mettant en évidence une réduction du risque suicidaire grâce à la clozapine a été publiée par Meltzer et Okayli, étudiant une population de 88 patients schizophrènes traités par clozapine (Meltzer et Okayli 1995 [118]). Parmi ces 88 patients, 22 avaient fait une tentative de suicide dans les deux ans précédant le traitement par clozapine, mais seulement trois ont fait une tentative de suicide pendant les deux ans de traitement par clozapine, soit une diminution de 85% des taux de suicide. Le pourcentage de patients ne présentant plus d’intention suicidaire ni de passage à l’acte suicidaire était passé de 53% avant traitement, à 88% après l’introduction de la clozapine. Des données épidémiologiques ont confirmé les résultats de cette étude. Walker et al. (1997, [180]) ont croisé les données provenant du registre national de la clozapine (« Clozaril National Registry ») et celles provenant de l’index de décès du registre national de l’administration de la sécurité sociale (National Death Index and Social Security Administration) aux Etats-Unis pour identifier les causes de décès des 67072 patients actuels ou anciens usagers de la clozapine. Cette étude retrouvait une mortalité par suicide de 88% inférieure chez les 72 patients traités par clozapine par rapport à ceux qui ne l’étaient plus au moment de l’étude. Un aspect critiquable de cette étude est l’absence de groupe contrôle, les anciens utilisateurs de clozapine étant pris comme groupe comparatif. On peut alors penser que chez ces patients les résultats cliniques étaient plus faibles et que la clozapine était justement inefficace chez ces derniers. D’autres études ont depuis mis en évidence le même bénéfice de la clozapine dans la réduction du taux de suicide, ceci ne pouvant pas néanmoins être séparé du bénéfice qu’apporte le suivi clinique plus régulier, ainsi que les prises de sang régulières, pratiqués chez ces patients traités par clozapine. Divers biais sont présents dans ces études sur les suicides chez les patients schizophrènes. En effet il s’agit soit d’études rétrospectives, ou n’ayant pas de contrôle sur les différences possibles entre les groupes en terme de risque suicidaire. D’autres études pouvaient présenter des différences dans les dosages entre la clozapine et les autres antipsychotiques comparés, ainsi que des différences dans les co-prescriptions qui n’étaient pas équivalentes. Un aspect non négligeable dans le bénéfice de la clozapine dans la prévention suicidaire demeure dans l’intensité de la surveillance (entrevues médicales et surveillance biologique régulières) conséquente à l’usage de la clozapine. Les études d’efficacité médicamenteuse dans le suicide avaient toutes ce biais, ne permettant pas de conclure à un effet protecteur de la molécule indépendamment de l’alliance thérapeutique qu’elle nécessite. Une étude a tenté de minimiser ces biais. Il s’agit de l’étude InterSePT (« International suicide prevention trial »), très large étude internationale, prospective, ouverte et randomisée, réalisée sur 2 ans (de 1999 à 2001), impliquant 11 pays et 67 centres de recherche (Meltzer et al. 2003 [122]). Cette étude a recruté des patients souffrant de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif, considérés comme à haut risque suicidaire. Ces patients ont reçu soit un traitement par clozapine de 300 à 900 mg (n= 479), ou olanzapine de 10 à 20 mg (n= 477), randomisés selon le centre et le département de soins dont ils provenaient. 38,7% des patients (n=379) ont quitté l’étude au cours de 2 ans, toute raison confondue (effets secondaires, insatisfaction, etc.). Les posologies n’étaient pas arbitraires, les praticiens étaient libres d’augmenter les posologies, d’ajouter d’autres molécules si besoin, ou encore d’intervenir quelque soit le mode 73 (hospitalisation, changement de traitement, etc.) d’intervention préconisée en prévention du risque suicidaire. L’olanzapine a été choisie car il a été suggéré qu’elle diminuait le suicide et les idées suicidaires en comparaison avec l’halopéridol. Parmi les 980 patients inclus, 26.8% d’entre eux étaient considérés comme résistants aux traitements. Les patients étaient considérés comme à haut risque suicidaire s’ils présentaient un des critères suivants : avoir des antécédents de tentative de suicide ou d’hospitalisation pour risque suicidaire dans les trois ans précédant l’étude, idées suicidaires d’intensité modérée à sévère avec des symptômes dépressifs, injonctions hallucinatoires de gestes auto agressifs durant la première semaine de participation à l’étude. Deux types d’évènements étaient mesurés à savoir soit des évènements de type 1, comportements suicidaires y compris tentatives ou suicides réussis, ainsi que les hospitalisations en prévention du risque suicidaire. Les évènements de type 2 comportaient une aggravation de la sévérité suicidaire mesurée par la sous échelle de la CGI. Les patients avaient le même nombre d’entrevues médicales quelque soit le traitement prescrit, et ce dans le but de ne pas entraîner de confusion en faveur de la clozapine. Les résultats ont mis en évidence d’une part que le risque suicidaire évalué était significativement plus bas chez les patients traités par clozapine versus olanzapine. D’autre part, en comparaison aux patients traités par olanzapine, les patients sous clozapine ont : réalisé moins de tentatives de suicide (n=34 versus n=55, p=0.03) nécessité moins d’hospitalisations en prévention du risque suicidaire (n=82 versus n=107, p=0.05) nécessité moins d’interventions en prévention du risque suicidaire (n=118 vs n=155, p=0.01) bénéficié de moins d’adjonctions de psychotropes, qu’il s’agisse d’antidépresseurs (n=235 vs 263, p=0.01) ou d’anxiolytiques et sédatifs (n=301 vs 331 ; p=0.03). Le nombre de décès par suicide est faible, s’agissant pourtant de patients à haut risque suicidaire (n=5 vs n=3 ; p=0.73), soit 10 fois moins que dans la population de schizophrènes sans facteurs de risques particuliers. 74 Enfin, pour les patients ayant arrêté (ou ayant dû arrêter) la clozapine, Il a été noté une augmentation du risque suicidaire après son arrêt. De même une autre étude (Modestin et al. 2005 [130]) a montré que pour les patients ayant arrêté la clozapine pour différentes raisons (intolérance, inefficacité ou refus des patients), une augmentation des conduites suicidaires a été mise en évidence. Cette donnée suggère donc que la clozapine n’est efficace sur les comportements suicidaires que pendant la durée de son traitement chez les sujets dont l’indication initiale de la clozapine était les comportements suicidaires. La seule molécule qui a montré un réel effet parmi les antipsychotiques autres que la clozapine est l’olanzapine, les autres n’ayant pas montré d’effet sur le suicide (Khan et al. 2001 [82], Siris 2001 [156], Cadwell et al.1990 [29]). L’ensemble de ces résultats ont permis à l’U.S Food And Drug Administration (FDA) d’approuver l’indication de la clozapine pour diminuer le risque suicidaire chez les patients schizophrènes à haut risque suicidaire. L’Association Américaine de Psychiatrie (APA) recommande l’usage de la clozapine dans cette indication. Le mécanisme d’action protecteur de la clozapine contre les comportements suicidaires demeure incertain. Il pourrait être en partie dû à son effet sur les symptômes dépressifs qui est suggéré par la moindre utilisation d’antidépresseurs, ainsi que les scores plus faibles aux échelles mesurant la symptomatologie thymique chez les patients schizophrènes traités par clozapine (Meltzer et al. 2003 [122]). Au regard de toutes ces données, la clozapine a donc une efficacité démontrée sur le risque suicidaire dans la population schizophrène. Cet effet ne s’explique pas uniquement par le suivi rapproché qu’elle nécessite, comme l’a démontré l’étude Intersept, puisque dans cette étude tous les patients recevaient le même suivi. De plus, si les notions d’impulsivité, d’agressivité ou 75 de suicidalité doivent être différenciées, il n’est pas impossible que la composante anti-impulsive de la clozapine puisse avoir un impact sur la survenue de certains gestes suicidaires ou agressifs. Cela suggère donc que la présence de facteurs de risque suicidaire chez un patient schizophrène est un fort argument supplémentaire pour la prescription de clozapine, et ce d’autant plus au vu des chiffres de mortalité par suicide dans la schizophrénie. 76 5.3.Clozapine et conduites agressives. 5.3.1. Conduites agressives et pathologie mentale. Les conduites agressives sont communément définies comme « toute forme de comportement dirigé dans le but d’infliger un dommage à un autre être vivant, motivé pour éviter un tel traitement » (Maier 1992 [106]). Il s’agit d’un concept transnosographique vaste, mal défini et complexe à aborder sur le plan méthodologique. L’éventail de conduites agressives est effectivement large. Ces dernières peuvent revêtir de multiples caractères et pourront être successivement (Mercuel et al. 1997 [124]): Auto ou hétéro agressives, Verbales ou physiques, Actives ou passives, Préméditées ou impulsives, Directes ou indirectes Motivées ou non par un contexte, Sources de bénéfices primaires ou secondaires, etc. Leur définition paraît réductrice face à l’hétérogénéité du concept. Elle exclut par exemple un certain nombre de situations cliniques, pourtant fréquentes, comme les crises clastiques sur des objets ou les automutilations. De même, ces comportements semblent définis par un caractère intentionnel, qui ne pourra pas forcément s’appliquer à toutes les conduites agressives. Dans le DSM-IV, le trouble explosif intermittent est la seule entité clinique qui permette de caractériser les sujets présentant des conduites agressives : les critères sont vagues et globalement peu opérationnels. 77 Plusieurs formes d’agressivité sont pourtant décrites : prédatrice, instrumentale et impulsive (Barrat et al. 1999 [12]). Seule cette dernière serait sensible aux thérapeutiques biologiques. Par ailleurs, il faut distinguer l’agressivité aigüe, se manifestant lors des périodes processuelles des troubles, de l’agressivité chronique. Au sein de cette hétérogénéité, beaucoup d’outils d’évaluation des conduites agressives ont été proposés, ce qui renforce la difficulté de définition univoque du concept et les limites d’application de chacun de ces outils (Mercuel et al. 1997 [124]). Pour cette revue de la littérature sur l’efficacité de la clozapine dans les conduites agressives, il est donc important de tenir compte de cette hétérogénéité psychométrique, des difficultés à établir une définition univoque et donc de la difficulté d’abord méthodologique du sujet. D’autre part, il peut exister dans la pratique clinique, une confusion entre la notion d’agressivité et celle d’impulsivité, et cette dernière doit également être prise en compte. L’impulsivité peut être considérée comme une tendance à l’action avant la réflexion, s’accompagnant d’un manque d’anticipation ou d’une mauvaise estimation des conséquences. En pratique clinique quotidienne, il existe parfois une confusion avec des dimensions comme l’agressivité ou l’hostilité (Baylé et al. 2001 [15]). La plupart des conclusions concernant l’action des antipsychotiques sur l’impulsivité relèvent de l’interprétation des résultats d’études portant sur des comportements souvent qualifiés d’impulsifs, comme le suicide ou l’agressivité. Les études portent sur des populations de sujets souffrant de troubles de la personnalité de type borderline, schizotypique ou sociopathique et n’abordent qu’exceptionnellement le problème de l’impulsivité dans la schizophrénie et quasiment jamais l’action des neuroleptiques sur cette dimension [15]. Une revue attentive de la littérature ne retrouve que trois études sur l’action antiimpulsive des populations de schizophrènes (Spivak et al. 1997 et 1998 [157, 158]). Ces études seront détaillées dans la partie suivante, concernant l’efficacité de la clozapine sur l’agressivité et impulsivité. 78 L’agressivité et la violence peuvent être induites par une grande variété de troubles psychiatriques, y compris les patients atteintes cérébrales organiques. Elles contribuent largement à la stigmatisation de la pathologie mentale et augmentent le coût général de la prise en charge des soins psychiatriques (Bayle et al. 2001 [15]). Les données de la littérature s’accordent sur la surreprésentation des sujets schizophrènes chez les patients présentant des conduites agressives (Binder 1994 [17], Fottrell 1980 [54], Shah et al. 1991 [153], The Special hospital’s teatment resistant schizophrenia 1996 [167]). Il semble toutefois difficile d’avancer des chiffres d’incidence dans la schizophrénie qui soient représentatifs. Des chiffres les plus consensuels, 3 à 10% des schizophrènes présenteraient des comportements violents (Hector 1998 [66]). Buckley (Buckley et al. 1995 et 1999 [26 et 26]) rappelle en effet que, malgré la surreprésentation des schizophrènes pour ce type de troubles, les conduites agressives ne concernent qu’une faible partie d’entre-eux et quasiment toujours dans un contexte de recrudescence symptomatique. Le constat d’un lien de corrélation entre la fréquence des comportements agressifs chez le patient schizophrène et la sévérité de la maladie, semble être une donnée récurrente de la littérature. Comme dans la prévention du risque suicidaire, un certain nombre de facteurs prédictifs de situations de violence ont été proposés. Les principaux sont (Mercuel et al. 1997 [124], Buckley 1999 [26]) : Les antécédents de comportements agressifs et violents, Syndrome hallucinatoire angoissant, une thématique persécutive ou une dissociation sévère Agitation, phase processuelle de la maladie, hermétisme L’inefficacité ou la non compliance aux traitements médicamenteux, La consommation de substances La durée prolongée d’une hospitalisation (ou autres facteurs contextuels indépendants des patients). 79 Ainsi, le sujet schizophrène résistant au traitement cumule les risques de présenter des comportements agressifs ou violents. Buckley (Buckley et al. 1995 [25]) constate d’ailleurs que la plupart des schizophrènes ayant des comportements violents récurrents sont des patients résistants aux traitements. D’un point de vue thérapeutique, la prise en charge de ces situations de violence relève de multiples champs d’interventions. Rappelons l’importance des aspects de prévention. Cependant, dans l’aigu, le recours à un traitement médicamenteux est souvent nécessaire. Neuroleptiques conventionnels, anticonvulsivants, bêtabloquants ou lithium peuvent alors être prescrits selon les circonstances. Les principales études relatives à ces diverses indications rapportent là aussi, des chiffres de non-réponse allant de 15 à 30% (Spivak et al. 1997 [157]). De plus, d’autres travaux ont montré que dans ces situations de non-réponse, l’augmentation de la dose du ou des neuroleptiques utilisés n’entraînerait aucune amélioration symptomatique et s’accompagnerait le plus souvent d’une exacerbation de l’agressivité du patient (Buckley et al. 1995 [25]). Ces remarques (chiffres de non-réponse, cumul des facteurs de risque chez le schizophrène résistant aux traitements, etc.) laissent penser que la clozapine puisse être particulièrement intéressante dans la prise en charge des conduites agressives du patient schizophrène résistant aux traitements. 5.3.2. Intérêt de la clozapine dans les conduites agressives du patient schizophrène. Buckley, (Buckley 1999 [26]) rappelle que c’est la diminution du taux de contraintes aux soins et d’internements, constatée après l’introduction de la clozapine aux Etats-Unis, ainsi que la stabilisation et la sortie de l’hôpital de nombreux patients schizophrènes violents, jusque-là hospitalisés de longue date, qui furent à l’origine des premières hypothèses concernant l’impact éventuel de ce traitement sur la dimension agressive associée à la schizophrénie. Les premières publications ayant apporté des arguments concrets en faveur d’une efficacité de la clozapine dans les conduites agressives étaient essentiellement des études de cas. Elles faisaient en général état d’une réduction substantielle des comportements agressifs après introduction de la clozapine, chez des patients schizophrènes aux lourds antécédents de 80 violence. Ont alors suivi de nombreuses études cliniques ayant pour but de démontrer cet effet dans la schizophrénie et dans le trouble schizoaffectif notamment (Buckley 1995 et 1999 [25 et 26]). Les premières constatations datent des années 90, avec l’observation faite par Maier (1992, [106]) de l’intérêt de la clozapine chez des patients hospitalisés à la suite d’actes médicolégaux, puis par Wilson, qui montraient que chez des patients schizophrènes hospitalisés au long cours, une diminution significative des épisodes de violence et des nécessités de contention avait été constatée avec la clozapine. Plusieurs auteurs par la suite ont trouvé des résultats similaires concernant la nécessité de contention et d’isolement suivant l’introduction de la clozapine (Bayle et al. 2001 [15]). Plusieurs études ont depuis étudié l’efficacité de la clozapine dans cette dimension thérapeutique uniquement dans la schizophrénie Chow (Chow et al. 1996 [37], Levoyer et al. 2002 [95]). Cette propriété a également fait l’objet de plusieurs études et l’effet anti-agressif est retrouvé quel que soit le diagnostic DSM IV [95]. Cette propriété antiagressive s’est confirmée chez les patients particulièrement violents, comme le montre une étude anglaise réalisée sur des patients hospitalisés en UMD (Hector 1998 [66]). Les posologies employées pour juguler cette symptomatologie (de l’ordre de 200 à 300 mg/j) sont la plupart du temps inférieures à celles classiquement utilisées dans les tableaux de schizophrénies résistantes. Il n’est pas sans importance de préciser que ces mises sous clozapine ont été effectuées après échec des thérapeutiques reconnues comme agressivolytique, après plusieurs changements et de multiples tentatives d’associations entre elles. Volavka et coll. furent les premiers en 1993 [178], à évoquer l’hypothèse d’une action spécifique de la clozapine sur la dimension agressive du patient schizophrène. Dans leur étude, les auteurs ont collecté les données de 223 patients schizophrènes résistants aux traitements, hospitalisés et ayant répondu favorablement à l’introduction de la clozapine. L’étude s’est faite sur un an, l’évaluation clinique à l’aide de la BPRS. Les scores furent relevés avant l’introduction du produit, puis à 6 semaines, 12 semaines et 1 an. En faisant la moyenne des 4 scores relatifs aux symptômes psychotiques (comportement hallucinatoire, méfiance, pensées inhabituelles, désorganisation conceptuelle), les auteurs obtenaient un « score de psychose ». 81 L’autre paramètre retenu était le score d’hostilité. Cette étude montrait une amélioration significative de ce score dès la 6ème semaine, qui s’est maintenue à la 12ème semaine et au bout d’un an. Le premier objectif de ce travail était de comparer l’évolution des scores d’hostilité et de psychose à chaque relevé (6semaines, 12 semaines, 1 an). Les analyses de covariance et de régression des données de chaque relevé ont alors montré que l’amélioration du score d’hostilité si parallèlement les scores de psychose n’avaient subi aucune modification. Une évolution, allant dans le sens d’une réduction du score d’hostilité, fut montrée à chaque analyse. Ces résultats évoquaient donc une action anti agressive spécifique, tout du moins indépendante de l’activité antipsychotique. Les résultats ont confirmé les effets de la molécule sur la dimension agressive des patients les plus hostiles. En effet, alors qu’ils représentaient 31% des patients avant introduction du traitement, ils n’étaient plus que 6% à 6 semaines, 3% à 12 semaines et 1% à 1 an. On peut proposer certaines limites à cette étude : posologies non mises en relation avec le niveau de réponse, absence de groupe contrôle, hostilité et agressivité évaluées par un seul item peu spécifique, etc. Cependant, d’autres indications vont compléter les données de cette première étude. En 1995, Buckley et coll. [25] ont apporté un argument supplémentaire en faveur de l’hypothèse d’une activité anti agressive spécifique. Ils ont comparé la réponse aux traitements d’un groupe de schizophrènes considérés à risque de comportements violents, à un autre, jugé « non violent ». Tous ces patients étaient résistants aux traitements et mis sous clozapine pour cette raison. L’échantillon comprenait 30 patients : 11 considérés à risque de comportement violent car ayant nécessité en moyenne, 100 heures de contention ou d’isolement dans un contexte d’agressivité sur les 6 mois précédents l’introduction de la clozapine et 19 non violents car n’en ayant nécessité qu’une heure en moyenne. Les scores à la BPRS furent répertoriés dans les deux groupes, avant l’introduction du traitement, puis 6 mois après. Ces deux groupes étaient comparables en termes d’âge, de sexe et de durée d’évolution de la maladie. Sur les 6 mois de l’étude, ils notèrent une réduction significative du nombre d’épisodes ayant nécessité une contention ou un isolement (6.4 après introduction de la clozapine versus 12 avant) et du nombre d’heures cumulées (12 heures versus 100). 82 Les scores à la BPRS des deux groupes avant et après traitement furent ensuite comparés. On pouvait en conclure que la réduction symptomatique avait la même amplitude (amplitudes statistiquement comparables) dans les deux groupes. Notons que le groupe « à risque » recevait des dosages plus importants que l’autre, du fait d’une symptomatologie initiale plus sévère (636 mg/j versus 526mg/j). Après comparaison de l’amplitude de réduction de l’agressivité à l’amplitude de réduction symptomatique, les auteurs retrouvaient une réduction de la potentialité agressive significativement plus importante que la réduction symptomatique. Cette étude montrait donc l’intérêt de la molécule dans la prise en charge du risque agressif du patient schizophrène et apportait un argument de plus en faveur d’une action anti agressive sélective ; l’action sur la dimension agressive du groupe de patients violents étudiés étant supérieure à l’action antipsychotique de ce groupe de comparaison « non violent ». Rabinowitz et coll. en 1995 [145] ont eux aussi apporté des résultats en faveur d’une action sélective de la clozapine. Il s’agissait d’une étude regroupant 75 patients schizophrènes hospitalisés résistants aux traitements selon les critères de Kane. La dose moyenne de clozapine était de 350 mg/j, et aucun autre neuroleptique n’a été prescrit une fois la clozapine introduite. Les trois mois précédant l’introduction de la clozapine, toute situation de violence verbale ou physique nécessitant l’intervention de l’équipe infirmière était répertoriée quotidiennement par celle-ci, étant précisé si cette intervention nécessitait une contention. Parallèlement, un psychiatre extérieur au service se chargeait de relever les scores BPRS de chaque patient, toutes les trois semaines, afin d’apprécier l’évolution de la symptomatologie psychotique et de l’hostilité chez chacun d’entre eux. Un score de psychose était calculé selon la même méthode que celle utilisée dans l’étude de Volavka et coll. [178]. Au terme de cette première évaluation, 28 patients furent exclus de l’étude car n’ayant pas présenté de comportement violent. Après introduction de la clozapine, le même recueil de données fut réalisé pendant 6 mois. Les résultats montraient une diminution des agressions physiques et verbales. Aucune variation significative ne fut notée entre la période des trois premiers mois après l’introduction du traitement et celle des trois mois suivants. 83 Les situations nécessitant une contention furent, elles aussi, significativement moins importantes après introduction de la clozapine, avec 6 situations impliquant 3 patients les 6 mois suivants l’introduction, contre 40 impliquant les trois mois précédents. Les scores d’hostilité et ceux concernant les symptômes psychotiques furent eux aussi significativement améliorés. Là aussi, les amplitudes d’amélioration étaient différentes et en faveur d’une efficacité supérieure du produit sur la dimension agressive. Ces effets significatifs sur l’agressivité et l’absence de corrélation entre les scores d’hostilité et de psychose permettaient là encore aux auteurs, d’étayer l’hypothèse d’une action spécifique sur la dimension agressive. Spivak et coll. apportèrent d’autres arguments confortant cette hypothèse. La première, réalisée en 1997 [157], comprenait 14 patients schizophrènes résistants aux traitements selon les critères de Kane. Après deux semaines de fenêtre thérapeutique, un traitement par clozapine était instauré. La posologie était progressivement augmentée en fonction de la réponse clinique mais restait basse en moyenne (220 mg/j). La symptomatologie psychotique fut évaluée à l’aide de la PANSS, l’agressivité par l’Overt Agressivity Scale (OAS) et l’impulsivité par l’Impulsivity Scale (IS). Les évaluations furent faites à chaque semaine pendant les 18 semaines de l’étude. Les résultats montraient une diminution de 32% en moyenne des scores d’impulsivité (IS) au terme de l’étude. La diminution du score d’impulsivité était significative à la 7 ème semaine, maximale à la 13ème semaine et en plateau par la suite. Une diminution significative (de 98% en moyenne) des scores de l’OAS était notée. Les scores à la PANSS ont suivi exactement le même profil de variation, mais dans une plus faible mesure (34% de réduction en moyenne), plus proche de celle de l’impulsivité (32% de réduction en moyenne) que celle de l’agressivité, faisant suggérer aux auteurs un lien de corrélation entre impulsivité et état psychiatrique global dans la schizophrénie, et surtout une action anti agressive spécifique. On peut opposer à cette argumentation la faible posologie utilisée (220 mg/j en moyenne). De fait, à cette dose-là, il est tout à fait envisageable que l’effet anti agressif soit non spécifique et secondaire à une sédation et/ou une anxiolyse, où la posologie à peine suffisante pour être dans la fourchette d’activité antipsychotique, pourrait à elle seule expliquer l’absence de corrélation évoquée. Cependant d’autres études retrouvent le même constat à des posologies plus élevées. 84 D’ailleurs, à la lumière de ces travaux, deux recommandations ont été proposées. La première, datant de 1999 émise par Buckley [26], préconise l’utilisation de la clozapine pour toutes les situations où les comportements agressifs et violents persistent malgré une prise en charge adaptée chez les patients schizophrènes. Les auteurs élargissent donc implicitement l’indication de la clozapine, puisqu’ils ne se cantonnent plus au diagnostic de schizophrénie résistante dans l’indication de ce traitement. La seconde a été proposée par Llorca en 2003 [103], et précise que les effets montrés de la clozapine sur les comportements agressifs du patient schizophrène, doivent faire discuter l’introduction de ce traitement dans les schizophrénies débutantes, si les comportements agressifs sont déjà importants. En étant peut-être prudents, nous pensons que la présence de comportements agressifs chez un patient schizophrène pour lequel les traitements ne semblent pas suffisamment efficaces, pourrait faire indiquer la clozapine pour deux raisons. D’une part, parce que nous savons que les comportements agressifs du patient schizophrène sont souvent liés à la recrudescence ou la persistance des symptômes psychotiques et que la clozapine est bénéfique chez à peu près 50% des patients résistants aux traitements. D’autre part parce qu’elle semble avoir une action sélective sur cette dimension symptomatique dans la schizophrénie. Ces résultats demandent cependant à être confirmés par des travaux de méthodologie plus fiables. Pour finir, plusieurs auteurs se sont interrogés sur les mécanismes d’action de la clozapine dans les comportements agressifs et font l’objet du paragraphe suivant. 85 5.3.3. Mécanismes d’action de la clozapine dans les comportements agressifs. Glazer et al. (1998 [59]) suggèrent que les propriétés agressivolytiques de la clozapine seraient attribuables à plusieurs facteurs : la diminution de la symptomatologie négative l’absence de troubles moteurs associés, en particulier l’akathisie la diminution d’abus de substances la diminution de la potentialité suicidaire. Au niveau neurobiologique, plusieurs hypothèses peuvent être avancées pour expliquer cette action sur la dimension agressive. Tout d’abord, par un effet indirect, non spécifique : la clozapine, comme tout neuroleptique, diminue la transmission dopaminergique au niveau de la voie mésolimbique par antagonisme avec les récepteurs dopaminergiques. Ses effets sur l’agressivité peuvent alors résulter de cet antagonisme par l’action non spécifique, anti productive, sédative et anxiolytique qui en résulte. Nous savons aussi que la dopamine est incriminée dans la genèse des comportements violents (Mercuel et al.1997 [124]). La dopamine peut ainsi être incriminée en dehors de toute dimension productive. Le profil d’action spécifique de la molécule sur les récepteurs dopaminergiques peut alors expliquer ses effets sélectifs sur les comportements agressifs. Sa haute affinité pour les récepteurs D1 et D4 a notamment été évoquée (Kane 1996 [77]). Une autre hypothèse concerne les propriétés sérotoninergiques du produit. Le système sérotoninergique semble impliqué, des effets spécifiques suivant les sous-types de récepteurs à la sérotonine ayant pu être mis en évidence sur des modèles animaux expérimentaux d’agressivité (Bayle et al. 2001 [15]). L’agressivité semble être le comportement le plus corrélé à une perturbation du système sérotoninergique central (5-HT). Une diminution de l’activité sérotoninergique serait en cause (Mercuel et al. 1997 [124]). L’implication de la sérotonine concernerait avant tout l’agressivité planifiée et l’auto agressivité (Siever et al. 1993 [155]). Ce sont les propriétés antagonistes de la molécule au niveau du système sérotoninergique et notamment des récepteurs 5-HT2, qui sont mises en avant pour expliquer cette spécificité 86 d’action. Cette hypothèse s’appuie sur certains travaux qui ont mis en évidence une augmentation du nombre des récepteurs 5-HT2 chez les patients agressifs (Coccaro 1989 [40]). Certaines publications font état d’une normalisation de l’activité sérotoninergique après traitement par clozapine (Meltzer 1989 [111], Meltzer et al. 1995 [117]). Les propriétés jugulatives de l’agressivité seraient attribuées à l’antagonisme intrinsèque des récepteurs 5HT1B et 5-HT2 plus qu’à l’effet antipsychotique proprement dit, et ont été mises en corrélation avec un taux plasmatique élevé de norépinephrine (Spivak et al. 1998 [158]). La dernière hypothèse neurobiologique s’appuie sur l’action de la molécule sur le système noradrénergique. L’activation de ce système aurait un rôle dans la genèse des comportements violents, notamment impulsifs (Siever et al. 1993 [155]). L’effet de la clozapine sur la dimension agressive pourrait alors s’expliquer par son antagonisme spécifique au niveau des récepteurs alpha-1 adrénergiques centraux. Cette action est probablement la résultante de l’ensemble de ces effets. D’autres hypothèses sont actuellement en cours d’étude, notamment les effets de la molécule sur les taux plasmatiques de norépinephrine et d’acide 5 hydroxyindolacétique (5HIAA), marqueurs respectifs des voies adrénergiques et sérotoninergiques, mais les données sont pour l’instant contradictoires. 87 6. EFFETS DE LA CLOZAPINE EN DEHORS DE LA SCHIZOPHRENIE 6.1. Clozapine et troubles thymiques. 6.1.1. Clozapine et trouble bipolaire. Durant ces dix dernières années, beaucoup de progrès ont été faits en matière de thérapeutique du trouble bipolaire. Actuellement, à côté des thymorégulateurs usuels, les antipsychotiques atypiques occupent une place importante dans le traitement de ce trouble. Certains sont recommandés par la Food and Drug Administration aux USA comme la rispéridone, l’olanzapine, l’aripiprazole, la quétiapine et la ziprasidone. En France seuls les quatre premiers ont obtenu l’AMM dans cette indication (Robert et al. 2003 [148]). La clozapine ne fait donc pas partie des antipsychotiques autorisés, même si les recommandations internationales préconisent la clozapine dans le traitement de la manie en cas d’échec de deux neuroleptiques typiques (American Psychiatric Association 2004 [5]). Il semble intéressant d’établir à travers la littérature les effets de la clozapine dans le trouble bipolaire. L’efficacité de la clozapine dans les troubles de l’humeur associés à un trouble schizophrénique ou schizoaffectif est relativement étayée, moins bien dans les troubles bipolaires. Pourtant les effets de cette molécule sur la symptomatologie thymique ont été soulignés dès sa mise sur le marché dans les années 1970 (Verdoux et al. 2001[175]). Certains travaux suggèrent que la clozapine a des effets thymorégulateurs et préventifs aussi bien sur la survenue d’épisodes dépressifs que maniaques, chez les patients présentant un trouble de l’humeur. Les posologies employées dans le traitement des troubles de l’humeur sont plus faibles que dans celui de schizophrénies résistantes, à savoir autour de 300 mg/j [15]. Le succès de la clozapine dans le traitement de la schizophrénie résistante a poussé à la tester chez les patients bipolaires résistants aux traitements par similarité, malgré la contrainte d’une surveillance hématologique hebdomadaire en raison du risque d’agranulocytose. Depuis sa réintroduction, de nombreuses études de cas et plusieurs études ouvertes ont montré que la clozapine avait des effets thymorégulateurs chez des patients bipolaires ayant résisté aux traitements habituels (Young et al. 1997 [182], Zarate et al. 1995 [187]). 88 Elle serait particulièrement intéressante dans les formes cliniques telles que les cycles rapides et les états mixtes, classiquement résistantes aux thymorégulateurs (Zarate et al. 1995 [187]). De plus, elle aurait également des effets curatifs dans les formes résistantes de manie (McElroy et al.1996 [110], Keck et al. 1998 [81], Calabrese et al. 1996 [30], Green et al. 2000 [60]). A ce sujet, Suppes et coll. ont réalisé en 1999 [160] une étude ouverte, prospective et randomisée sur une période de 1 an, dans une population de 38 patients, schizoaffectifs (32%) ou bipolaire de type I (68%) présentant tous un antécédent d’accès maniaque et une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurement prescrits (thymorégulateurs plus ou moins neuroleptiques). L’objectif était d’évaluer l’efficacité du produit chez ce type de patient. L’échantillon était scindé en deux groupes. L’un recevait le traitement habituel (thymorégulateurs +/- neuroleptiques +/- antidépresseur ou anxiolytique), l’autre recevait en plus la clozapine (sauf association carbamazépine-clozapine). Des séries d’ECT pouvaient être réalisées dans les deux groupes si l’état clinique le justifiait. De même, les patients du premier groupe pouvaient être mis sous clozapine si besoin. Une évaluation mensuelle, en aveugle, était réalisée chez chaque patient avec les échelles suivantes : BPRS, Bech-Rafaelsen Mania Scale, CGI, Scale for the Assesment of Positive Symptoms (SAPS), Scale for the Assesment of Negative Symptoms (SANS), Hamilton Depression Rating Scale. La réponse clinique était définie par une amélioration de 30% du score initial à la BPRS. Ces auteurs trouvaient un meilleur taux de réponse chez les patients sous clozapine (82% contre 57% dans l’autre groupe, différence significative), avec une amélioration dans la plupart des domaines, notamment psychotiques et maniaques. D’autre part, cette étude confirmait l’hypothèse d’une activité thymorégulatrice, puisque les 82% des patients qui avaient atteint ce résultat de -30% à la BPRS à 6 mois, l’ont maintenu les 6 mois suivants. D’autres études ont confirmé l’efficacité de la clozapine dans la manie (Robert et al. 2003 [148]). La clozapine est donc recommandée par les experts dans le traitement de la manie comme traitement après échec de deux neuroleptiques conventionnels, et de deuxième intention en cas de cycles rapides, en association avec un régulateur de l’humeur. Peu de données sont disponibles sur son efficacité dans le traitement au long cours du trouble bipolaire. Si la clozapine présente une activité préventive de la récurrence des troubles de l’humeur, celle-ci 89 concerne surtout les épisodes maniaques d’un trouble bipolaire et ceux entrant dans le cadre d’un trouble schizoaffectif (Verdoux et al. 2001 [175]). 6.1.2. Clozapine et troubles dépressif. Suite à l’étude Intersept sur la prévention du suicide chez les patients schizophrènes avec la clozapine (cf. partie 5.1.) les auteurs ont évoqué une éventuelle activité antidépressive intrinsèque. Il serait donc intéressant de rechercher également un effet chez des patients présentant un syndrome dépressif isolé, mais les travaux réalisés à ce sujet ne concernent que des situations où la symptomatologie dépressive et délirante sont associées. Les résultats sont donc peu interprétables. Des études de cas (chez des patients présentant des épisodes dépressifs majeurs avec symptômes psychotiques associés mais non diagnostiqués schizophrènes) ont montré une amélioration significative de la symptomatologie dépressive sous clozapine (Khan et al.2001 [82], Tran et al. 1997 [172]). Une diminution des rechutes dépressives a été constatée, (se maintenant plusieurs mois après l’introduction du traitement), suggérant ainsi un effet curatif et préventif de la clozapine dans ces situations cliniques. Il semble que l’effet de la clozapine dans le traitement de la dépression soit d’un intérêt moindre. L’étude de Suppes et coll. citée dans le paragraphe précédent va dans ce sens [160]. Cette étude portait sur des patients schizoaffectifs ou bipolaires de type I. La symptomatologie dépressive était systématiquement évaluée à l’aide de l’échelle d’Hamilton. Alors que les évaluations à chacune des échelles citées dans l’étude mettaient en évidence une réponse aux traitements significativement plus importante dans le groupe sous clozapine (dès le 3ème mois et sur le reste de l’étude), aucune différence ne fut retrouvée à l’échelle d’Hamilton, tous patients confondus. Même si le nombre de patients déprimés n’était pas donné, (la seule indication fournie dans l’étude à ce sujet est que 31% des patients étaient des bipolaires en phase dépressive (critères DSM IV)), aucune précision quant aux troubles schizoaffectifs).on peut en déduire que les effets de la clozpaine sur la symptomatologie dépressive ne paraissent pas rattachés à une activité antidépressive intrinsèque. 90 Banov et al. [10] ont évalué différents paramètres cliniques chez des patients schizophrènes, schizoaffectifs, bipolaires et dépressifs unipolaires, résistants aux thérapeutiques habituelles, et chez lesquels un traitement par clozapine a été insaturé. Les posologies moyennes de la clozapine et la durée moyenne de prescription étaient respectivement : 178 mg/j et 13.8 mois chez les patients dépressifs unipolaires, 325 mg/j et 26.9 mois chez les dépressifs bipolaires. Une efficacité globale sur les troubles de l’humeur a été notée, mais les patients présentant un trouble dépressif, qu’il soit unipolaire ou bipolaire, sont significativement moins bons répondeurs pour la majorité des critères d’évaluation (amélioration clinique globale, autoévaluation par les patients de leur traitement, taux de ré hospitalisation, arrêt spontané de traitement). Ainsi dans cette étude, le facteur dépression semblait être corrélé avec une réponse limitée, allant en défaveur de l’hypothèse d’une activité antidépressive intrinsèque. L’état actuel des connaissances sur l’usage de la clozapine dans les troubles dépressifs majeurs récurrents ne permet donc de conclure qu’à une indication marginale, en cas d’échec ou d’intolérance des thérapeutiques habituelles chez des patients présentant des caractéristiques psychotiques associées à l’épisode dépressif. Au total, la clozapine aurait donc des effets thymiques suivants dans les troubles de l’humeur : Effets thymorégulateurs préventifs sur les symptômes de la lignée maniaque et dépressive. Effets curatifs des manies résistantes aux traitements. Intérêt dans les formes cliniques de troubles de l’humeur classiquement résistantes aux traitements, telles que les cycles rapides et les états mixtes. Effets sur les épisodes dépressifs plus en lien avec la stabilisation thymique qu’induit la clozapine, que la résultante d’une action antidépressive intrinsèque. 91 6.2.Clozapine et trouble de la personnalité de type borderline. Peu d’études ont été réalisées sur l’utilisation de la clozpaine dans le trouble de personnalité limite. Les études réalisées dans le trouble de personnalité borderline se sont intéressés surtout aux symptômes psychotiques, aux automutilations et aux troubles du comportement. Benedetti et al. (1998 [16]) ont évalué l’efficacité de la clozapine chez 12 sujets présentant un trouble de la personnalité limite avec des symptômes de type psychotique. Les posologies de clozapine étaient comprises entre 25 et 100 mg/j. Une amélioration des symptômes psychotiques s’est manifestée dès la 3ème semaine de traitement, avec diminution du score total obtenu à la BPRS. Cette amélioration portait sur la symptomatologie d’allure psychotique (pensée magique et/ou référentielle, illusions visuelles et auditives) mais aussi sur la symptomatologie affective et émotionnelle à court terme, à savoir une diminution de l’impulsivité, de la labilité émotionnelle et des automutilations. Il a également été rapporté une efficacité à long terme avec une absence de dépressivité secondaire de l’humeur, diminution très significative du nombre et de la durée des ré hospitalisations sur une période de 8 mois Chengappa et al. en 1999 [36] ont également mis en évidence une efficacité de la clozapine dans ce trouble de personnalité, en particulier sur les comportements d’automutilations. L’étude portait sur 7 femmes diagnostiquées borderline selon les critères du DSM-III-R ou DSM-IV (ayant des symptômes psychotiques persistants) hospitalisés pour des comportements d’automutilations et/ou de violences, et ont reçu pour ces raisons bénéficié d’un traitement par clozapine. Plusieurs facteurs ont été mesurés comme les comportements d’automutilations, isolements, agressivité verbale et physique, ainsi que le score à l’échelle globale de fonctionnement (GAF). Après l’introduction de la clozpaine, il a été constaté une diminution significative des comportements d’automutilations, de mises en isolement et de coprescriptions (pour les angoisses notamment). Le score final à la GAF avait quasiment doublé à la fin de l’étude. Un aspect critiquable de cette étude est la présence de symptômes psychotiques persistants, ne correspondant pas à proprement parler à la définition du trouble de personnalité borderline. 92 Une autre étude rapporte le suivi de 15 sujets présentant un trouble de la personnalité borderline ou psychotique atypique (Frakenburg et al.1993 [55]): après 4 mois de traitement par clozapine, une amélioration significative est notée sur deux items de la BPRS dont l’hostilité. Les résultats des études sont en faveur de l’efficacité de la clozapine sur l’impulsivité et les troubles du comportement. La supériorité thérapeutique de la clozapine dans cette indication doit cependant être confirmée par des études plus rigoureuses, car, à notre connaissance, aucune étude ne compare la clozapine à un autre antipsychotique dans cette indication. Il semble nécessaire de poursuivre l’investigation du bénéfice-risque de la clozapine pour ces patients. 93 6.3.Clozapine et maladie de Parkinson La survenue de symptômes psychotiques chez un patient parkinsonien est une complication fréquente des traitements antiparkinsoniens. Sa prévalence serait entre 7 à 50% des patients traités et serait d’autant plus fréquente qu’il y aurait une atteinte cognitive associée (Petit 2001 [142], Young et al. 1997 [182]). Avant l’apparition des antipsychotiques atypiques, la conduite à tenir devant la survenue de tels symptômes était l’arrêt du dernier traitement mis en place. L’électro-convulso-thérapie (ECT) a montré de bons résultats, avec une suspension des troubles psychotiques, mais n’étant que transitoire (Petit 2001 [142]). L’intérêt initial pour la clozapine dans la maladie de Parkinson vient de la moindre prévalence de symptômes extrapyramidaux chez les patients traités par cette molécule (cf. partie 7). Les troubles psychotiques de la maladie de Parkinson sont donc une indication figurant dans l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). L’AMM fixe la posologie dans les troubles parkinsoniens à 50mg/j au maximum, avec une augmentation possible exceptionnellement jusqu’à 100mg (Base de données des médicaments [14]). Un certain nombre d’études se sont penchées sur l’efficacité de la clozpaine dans la psychose parkinsonienne. Ces études ont souligné la possibilité de traiter les psychoses induites par les thérapeutiques antiparkinsoniennes, sans aggraver la motricité des patients (Petit 2001 [142]). Une analyse rétrospective concernant l’expérience clinique de quatre centres américains totalisant 176 patients a été réalisée par Trosch et al. (1998, [173]). La durée moyenne de traitement était de 16.7 mois chez des patients dont la maladie de parkinson évoluait en moyenne depuis 9,4 années. Il s’agissait donc de patients dont la maladie était plutôt avancée. La dose moyenne de clozapine était de 30,5mg/j. Dans 90% des cas, une amélioration des hallucinations visuelles et auditives, ainsi que des idées délirantes a été retrouvée, l’anxiété s’améliorait quant à elle dans 83,4% des cas et la dépression dans 60,4% des cas. Concernant les effets secondaires, 30% des sujets ont arrêté le traitement en raison d’effets secondaires, essentiellement pour la sédation, mentionnée dans 45,9% des cas. 94 Une étude randomisée en double aveugle comparant la clozapine versus placebo a été réalisée par le groupe « Parkinson study group » (The Parkinson study group 1999 [166]). Soixante patients ont reçu un traitement antiparkinsonien à une dose fixe, et des doses de clozapine croissantes selon la réponse clinique, comprises entre 6,5g et 50 mg/j. Les patients inclus dans cette étude souffraient de psychose parkinsonienne d’intensité moyenne évoluant depuis au moins quatre semaines. La dose moyenne de clozapine utilisée a été de 24,7mg. Les paramètres cliniques mesurés par les échelles de CGI (Clinical Global Impression Scale), BPRS (Brief Pschychiatric Rating Scale), et SAPS (Scale for the Assessment of Positive Symptoms) ont tous été améliorés, sans qu’une aggravation motrice n’ait été constatée. Trois patients sont sortis de l’étude pour une neutropénie, infarctus du myocarde et sédation. Ces résultats sont donc en faveur d’une efficacité et d’une bonne tolérance de la clozapine dans cette indication. Le groupe français d’étude de la clozapine dans la maladie de Parkinson a mis en évidence que les troubles d’ordre psychotique induits par les divers traitements au cours de cette maladie peuvent régresser après la prescription de clozapine. L’essai mené sur 60 patients parkinsoniens sans démence ou avec une démence modérée (MMS supérieur ou égal à 20), associant une psychose (malgré l’arrêt des anticholinergiques, sélégiline, amantadine), de 72 ans en moyenne, a permis d’identifier, avec une posologie moyenne de 36 mg/j, des modifications significatives dès la première semaine, sur les échelles de CGI et le sous-score positif de la PANSS, le MMS n’étant par ailleurs pas modifié de façon significative (Pollack et al. 1999 [144]). Néanmoins, des précautions doivent être prises pour l’usage de la clozapine dans cette indication, la survenue d’aggravation des symptômes mnésiques avec des cas de confusion ayant été constatés sous clozapine (Petit 2001 [142]). 95 6.4. Clozapine dans les autres troubles psychiatriques. 6.4.1. Clozapine chez l’enfant et l’adolescent. Si plusieurs études ont été réalisées concernant l’usage de la clozapine chez l’enfant et l’adolescent, il s’agit essentiellement d’études ouvertes ou des rapports de cas. Les résultats montrent globalement une efficacité de la clozapine chez les enfants et adolescents schizophrènes. Par exemple, dans son étude, Kumra (Kumra et al.1996 [85]) a comparé l’efficacité de la clozapine à l’olanzapine dans une étude randomisée en double aveugle réalisée auprès de sujets âgés de 10 à 18 ans dont le diagnostic était celui de schizophrénie ou trouble schizoaffectif résistante aux neuroleptiques classiques. 21 sujets ont été traités par olanzapine et 18 par clozapine pendant 12 semaines. La définition de la résistance était l’absence de réponse à au moins deux traitements antipsychotiques et un score total BPRS d’au moins 35, et un score « modéré » à au minimum un item des symptômes psychotiques mesurés par la BPRS (désorganisation, réticence, hallucinations, troubles du cours de la pensée). Les posologies moyennes employées étaient de 26,2 mg/j pour l’olanzapine et autour de 450 mg/j pour la clozapine. A la fin de l’étude, une proportion beaucoup plus importante d’adolescents traités par clozapine (66%, n=12) présentait des critères de réponse par rapport à ceux sous olanzapine (33%, n=7). Les scores mesurés au terme de l’étude n’étaient pas statistiquement significatifs entre les deux groupe, sauf pour le score total de symptômes négatifs de la SANS, en faveur de la clozapine. 6.4.2. Clozapine dans les autres troubles psychiatriques. Les antipsychotiques, surtout les atypiques, ont été étudiés dans la prise en charge des abus de substance. Il en ressort, à partir d’études ouvertes ou de séries de cas, que la clozapine serait capable de diminuer l’abus de substance chez des patients schizophrènes. La propriété « anticraving » présumée de la clozapine pourrait contribuer à l’arrêt ou à la réduction de la prise de drogues (Bayle et al. 2001 [15]). Les études concernant le trouble obsessionnel compulsif sévère et le syndrome de Gilles de la Tourette sont essentiellement des études de cas. Il s’agit de troubles isolées ou comorbides avec une pathologie schizophrénique (Levoyer et al. 2002 [95]). 96 Enfin, la clozapine n’entrainant pas de modifications plasmatiques des taux de prolactine au long terme, pourrait de ce fait être indiquée pour traiter certaines psychoses puerpérales. Il n’y a pour autant pas beaucoup d’études réalisées à ce sujet (Levoyer et al. 2002 [95]). L’absence d’effet tératogène ainsi que les autres effets secondaires de la clozapine vont faire l’objet de la partie suivante de ce travail. 97 7. EFFETS SECONDAIRES DE LA CLOZAPINE. La clozapine, en conséquence du risque hématologique et de la surveillance qu’il impose, est sans doute le neuroleptique dont le profil de tolérance a été le mieux étudié. Cela a suscité un intérêt croissant pour la pharmacovigilance des neuroleptiques, traduit par des exigences renforcées des autorités de santé quant aux données de tolérance et de sécurité exigées pour le développement d’un nouveau médicament. L’accent a été particulièrement mis, outre les risques hématologique et comitial, sur la survenue éventuelle de troubles cardio-vasculaires ou métaboliques graves. Les données sont parfois difficiles à interpréter dans la mesure où la mortalité et la morbidité, notamment cardio-vasculaires sont nettement plus élevées chez le schizophrène, en particulier résistants, que dans la population générale. L’impossibilité éthique de faire des études comparatives versus placebo au-delà de quelques semaines impose souvent de recourir à des comparaisons à des séries historiques (Josiassen et al. 1996 [74], Haramburu et al. 2004 [63]). 7.1. Risque hématologique. Comme cela a déjà été mentionné, le principal inconvénient de la clozapine est le risque d’agranulocytose. Après le constat de 16 cas d’agranulocytose, dont 8 mortels en Finlande en 1975, la clozapine a été retirée du marché (Atkin et al. 1996 [7]). L’agranulocytose est un risque existant pour toute prescription de neuroleptique, et surviendrait chez un patient traité par neuroleptique sur 20000 (Costentin et al. 1987 [44]). La clozapine a l’inconvénient majeur de causer des effets secondaires comme l’agranulocytose qui peut être létale et qui survient dans environ 0.8% des patients recevant un traitement par clozapine. L’agranulocytose est définie par une valeur absolue de PNN<500/mm3 (Josiassen et al. 1996 [74], Gareri et al. 2008 [57]). Sa fréquence est par contre plus importante avec la clozapine qu’avec les autres neuroleptiques. Les travaux qui ont suivi sa remise sur le marché ont montré une incidence d’agranulocytose sous clozapine compris entre 1 et 2%. La mortalité était quant à elle estimée à 50% (Lieberman et al. 1998 [97]). 98 La surveillance hématologique imposée depuis la réintroduction du produit dans les années 90, a fait chuter ce chiffre à 0.38% (Lieberman et al. 1998 [97]). Ceci évite le développement de l’agranulocytose et les risques qu’elle comprend. D’autre part, la mortalité des agranulocytoses sous clozapine a considérablement diminué, passant de 50% dans les années 70 à 3% actuellement (Miller 2000 [129]). Ainsi le taux de mortalité par agranulocytose sous clozapine est maintenant d’environ 1 pour 10000 patients traités, contre 0.5 à 1% initialement, soit 100 à 200 fois moins. La survenue d’agranulocytose sous clozapine se produit dans 95% des cas dans les 6 premiers mois de traitement (Meltzer et al. 2003 [122]). Enfin si le risque hématologique existe chez les patients traités par clozapine, il convient cependant de préciser que dans 70% des cas de neutropénie, une association médicamenteuse était retrouvée avec la clozapine (Lancon et al. 2001 [90]). Après l’AMM, les Autorités de Santé ont réalisé une étude de cohorte concernant tous les patients traités durant les deux premières années d’utilisation afin de préciser l’incidence du risque de neutropénie et d’agranulocytose en France. Pour les 2834 patients traités et suivis au minimum 8 mois, 59 cas de neutropénie (2.08%) sont survenus, dont 13 cas d’agranulocytose (0.46%). Ces chiffres sont comparables à ceux d’une étude américaine avec une incidence d’agranulocytose de 0.39%, et un taux de mortalité extrêmement faible, de 0.012 à 0.016% des patients exposés (Haramburu et al. 2004 [63]). La survenue d’une neutropénie n’interdit pas la poursuite du traitement, car une neutropénie ne conduit pas toujours à une agranulocytose. Une neutropénie dite « bénigne » serait associée à la clozapine dans 22% des cas, prévalence identique à celle des autres neuroleptiques (Haramburu et al. 2004 [63]). Le traitement peut être poursuivi si les globules blancs sont compris entre 3000 et 3500/mm3 et les PNN entre 1500 et 2000/mm3. Ces chiffres rendent en revanche nécessaire un contrôle plus fréquent de la numération formule sanguine à raison de deux fois par semaine, jusqu’à normalisation ou stabilisation de ces chiffres. Un chiffre de globules blancs inférieur à 3000/mm3 ou de PNN inférieurs à 1500/mm3 doivent faire arrêter immédiatement le traitement avec contrôle journalier de la numération jusqu’à normalisation hématologique (EMEA 2002 [164]). 99 Tableau 1 : Conduite à tenir devant une neutropénie, Gareri et al. 2008 [57] Globules blancs/mm3 (L) PNN/mm3 (L) Conduite à tenir ≥3500 ≥2000 Poursuite du traitement par clozapine Poursuite du traitement par clozapine avec surveillance NFS 2 fois/semaine (jusqu'à 3000-3500 1500-2000 stabilisation ou normalisation) Arrêt immédiat de la clozapine, NFS tous les jours <3000 <1500 jusqu'à normalisation. Ne pas ré exposer le patient. Le risque de développer une agranulocytose est plus important dans les 3 premiers mois de traitement, avec un pic dans le 3ème mois, puis ce risque diminue par la suite, jusqu’à moins de 0.01% après un an (Alvir et al. 2004 [4]). Ce risque augmenterait avec l’âge, bien qu’il soit plus élevé parmi les patients traités âgés de moins de 21 ans, par rapport à la population des 21-40 ans. Le risque est aussi plus élevé chez la femme que chez l’homme ; chez les sujets noirs que chez les blancs (Gareri et al. 2008 [57]). Devant ce risque d’agranulocytose, la co-prescription de traitements pouvant potentiellement induire une agranulocytose est fortement déconseillée. Il s’agit essentiellement de la carbamazépine, du captopril (IEC), du propylthiouracil (antithyroïdien de synthèse), des sulfamides (antidiabétiques oraux) (Gareri et al. 2008 [57]). Des troubles de l’élimination de la clozapine augmentent le risque d’agranulocytose. Un risque accru d’agranulocytose a été rapporté chez des patients qui ont reçu à nouveau de la clozapine après normalisation du chiffre de leucocytes suite à une leucopénie modérée. Ces 100 patients doivent avoir une surveillance hebdomadaire pendant 12 moins si le traitement est repris. En cas d’arrêt de la clozapine, la surveillance biologique doit se poursuivre pendant quatre semaines après l’arrêt du traitement (EMEA 2002 [164]). Le mécanisme physiopathologique de l’agranulocytose sous clozapine reste encore inconnu. Deux phénomènes semblent néanmoins intervenir, une réaction immunologique et une cytotoxicité directe des métabolites de la clozapine sur les cellules hématopoïétiques. Ce mécanisme est par contre réversible à l’arrêt du traitement (Lancon et al. 2001 [90]). Il existerait un déterminisme génétique. Il a été démontré une prédisposition chez les juifs Ashkénazes ayant le phénotype HLA-B38 et chez les noirs afro-américains. Ces derniers auraient un risque d’agranulocytose mortelle multiplié par 2 (Lieberman 1998 [98]). En 2007, un test pharmacogénétique a été proposé pour mesurer la probabilité de développer une agranulocytose. Il existe deux niveaux pour indiquer le risque d’agranulocytose, le plus élevé étant de 2.5 et le plus faible risque de 0.5 fois le niveau général. Ce test est basé sur un couple de polymorphismes nucléotidiques (SNPs) du gène HLA-DQB1 (Gareri et al. 2008 [57]). 101 Tableau 2 : Risque d’agranulocytose, EMEA 2002 [164]. Période de Incidence de l'agranulocytose traitement pour 100000 personnes-semaines d'observation 0-18 semaines 32 19-52 semaines 2,3 53 semaines et plus . 1,8 102 7.2.Risque comitial. Le risque comitial sous neuroleptiques est bien connu depuis l’introduction des phénothiazines. Ce risque est le plus élevé sous clozapine parmi les neuroleptiques. Il est évalué à 3% en moyenne et on peut noter des altérations EEG chez 60% des patients sous clozapine. Ce risque est dose-dépendant et ne devient notable (de 4.4 à 8.8% des patients) que pour des posologies élevées, de 600mg ou plus, ou lors d’une progression posologique trop rapide, de plus de 100mg/j (Gareri et al. 2008 [57] et Llorca et al. 2004 [104]). A des posologies inférieures à 300mg/j, les patients sous clozapine ont le même risque de crise d’épilepsie que s’ils recevaient un neuroleptique conventionnel, soit 1 à 2% (Haramburu et al. 2004 [63]). Le seuil de 450 mg/j est mentionné par le Vidal, le risque comitial étant considéré plus fréquent au delà de cette posologie (dictionnaire le Vidal, 2004, [177]). Comme nous l’avons évoqué, il existe des variations interindividuelles et chez un même patient entre les posologies administrées et les concentrations de clozapine. Ceci a amené les auteurs à évaluer ce risque non pas en fonction de la posologie, mais en fonction des concentrations plasmatiques. Les autres facteurs sont essentiellement l’augmentation trop rapide en début de traitement, l’association d’autres agents épileptogènes à la clozapine et la présence d’antécédents neurologiques chez le patient (Haramburu et al. 2004 [63]). Ainsi, un certain nombre de recommandations ont été proposées afin de prévenir ce risque (Miller 2000 [129], Gareri et al. 2008 [57]) : d’une façon générale, informer les patients afin d’éviter certaines activités (natation, conduite), notamment en début de traitement. Prescrire la clozapine de façon prudente, avec un contrôle EEG si besoin, en cas d’antécédents d’épilepsie ou de traumatisme crânien, voire introduction d’un traitement anticonvulsivant. Augmenter les posologies de façon progressive en début de traitement. Eviter les associations avec d’autres agents épileptogènes, qui ne sont pas contre-indiqués pour autant. Réaliser un EEG avant de poursuivre la progression posologique au-delà de 600mg/j. Pour certains, contrôler le dosage plasmatique de la clozapine. 103 En cas de crise, réduire la posologie par deux, associer un traitement anticonvulsivant notamment le valproate de sodium qui est la molécule de choix dans cette situation et prévoir une consultation neurologique pour une recherche étiologique. Si les crises persistent après cette réduction, la posologie peut encore être diminuée par deux ou le traitement arrêté. Si les symptômes psychotiques s’aggravent après une diminution posologique, la dose peut être augmentée très progressivement sous contrôle EEG. Si un chevauchement doit être envisagé au moment du switch chez un patient particulièrement difficile (ex : risque d’agitation importante), il conviendra alors, pour minimiser le risque épileptogène, d’arrêter l’association une fois que la posologie de la clozapine atteint 300mg/jour. 104 7.3.Risque cardio-vasculaire et mort subite (Haramburu et al. 2004 [63]). L’augmentation de la mortalité cardio-vasculaire chez le schizophrène est connue. La responsabilité au moins partielle des neuroleptiques chez des patients présentant par ailleurs des facteurs de risque, tabagisme et sédentarité est probable (Glassman et al. 2001 [58], Gury et al. 2000 [62]). Le mécanisme le plus souvent invoqué est un trouble du rythme ventriculaire par allongement de l’espace QT. Si tous les antipsychotiques traditionnels, et même les nouveaux antipsychotiques, sont susceptibles d’induire un allongement de l’espace QT, la clozapine est considérée comme l’un de ceux pour lequel ce risque est le plus faible (Glassman et al. 2001 [58], Gury et al. 2000 [62]). Une mortalité cardio-vasculaire plus élevée sous clozapine que sous les autres neuroleptiques a cependant été évoquée. Le risque cardiaque fait partie des mentions légales d’AMM du dictionnaire Vidal. Ainsi une étude épidémiologique (Walker et al. 1997 [180]) portant sur 67000 patients a suggéré que si la mortalité globale des patients ayant été traités par la clozapine semblait moindre pendant la période où ils étaient sous traitement par rapport à la période où ils ne l’étaient pas, essentiellement en raison d’une diminution des suicides, la mortalité cardiovasculaire était plus élevée en période traitée. L’existence de complications thromboemboliques sous clozapine est l’hypothèse la plus souvent avancée. Cependant plusieurs études, si elles montrent bien une incidence plus grande de complications thromboemboliques sous neuroleptiques, ne trouvent pas de différence significative au détriment de la clozapine. Une incidence plus élevée de myocardites et de cardiomyopathies durant les premières semaines de traitement, est suggérée par une analyse des cas de mort subite et de cardiomyopathies rapportées au département de pharmacovigilance des autorités australiennes (Killian et al. 1999 [83]). Ces données demandent confirmation car elles sont en contradiction avec celles de l’étude épidémiologique demandée par la FDA aux Etats-Unis et de l’étude de Sernyak et al. (2002, [152]) portant sur plus de 4000 patients qui mettent en évidence une mortalité globale moindre dans le groupe clozapine que dans le groupe contrôle. Elles ont cependant conduit à souligner, dans les précautions d’emploi de la clozapine, la nécessité devant une tachycardie persistante et de signes d’insuffisance cardiaque de rechercher une cardiomyopathie (Llorca et al. 2004 [104]). 105 Selon les données de L’EMEA [164], la clozapine est associée à un risque accru de myocardite, qui dans de rares cas, s’est avérée fatale. Ce risque accru est le plus marqué lors des deux premiers mois de traitements. Ainsi une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectée chez des patients ayant une tachycardie persistante au repos, surtout lors des deux premiers mois de traitement, et/ou la présence de palpitations, arythmie, douleur thoracique ou d’autres signes évocateurs de crise cardiaque (fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée). En cas de suspicion de myocardite ou cardiomyopathie, la clozapine doit être arrêtée temporairement, et un avis cardiologique doit être demandé. La cardiomyopathie, péricardite ou épanchement péricardique sont d’autres causes de mort subite potentielles (Gareri et al. 2008 [57]). Un électrocardiogramme régulièrement réalisé, tous les 6 mois, est aussi recommandé pour rechercher une myocardite, en particulier chez les sujets jeunes, ayant une pathologie cardio-vasculaire associée, comme les troubles ischémiques ou valvulaires cardiaques ou l’hypertension qui sont souvent présents. En ce qui concerne l’hypotension orthostatique, elle survient généralement plus dans le début du traitement, surtout dans le cas de co-prescription de benzodiazépines, antihistaminiques ou narcotiques. La surveillance de la pression artérielle dans les premières semaines de traitement est indispensable, qui plus est lorsqu’il s’agit de patients souffrant de la maladie de Parkinson. 106 7.4.Troubles métaboliques et endocriniens. 7.4.1. Prise de poids. Comme un certain nombre d’antipsychotiques, la clozapine est associée à une prise de poids. En effet une étude a montré que l’olanzapine et la clozapine avaient l’incidence la plus élevée après 10 semaines de traitement (Allison et al. 1999 [3]). Il y a peu de données provenant d’études contrôlées. Azorin et al. (2001, [9]) dans une étude contrôlée, estiment la prise de poids de 2,4 kgs sous clozapine alors qu’elle est estimée à 0,2 sous rispéridone après 3 mois de traitement. L’étude Intersept a montré que sur 1000 patients suivis sur 2 ans, 32% des patients sous clozapine et 56% de ceux sous olanzapine ont présenté une prise de poids (Meltzer et al. 2003 [122]). Cette prise de poids est probablement multifactorielle, incluant les facteurs diététiques, les modifications des habitudes tabagiques, la sédentarité et l’effet pharmacologique propre des neuroleptiques. 7.4.2. Troubles endocriniens et métaboliques. La prise pondérale, facteur de risque de développent d’une hyperglycémie et d’un diabète de type II, est une conséquence bien connue de l’utilisation des psychotropes (Allison et al. 1999 [3], Llorca et al. 2004 [104]). Des études ont par ailleurs démontré que le diabète est plus fréquemment retrouvé dans la population schizophrène par rapport à la population générale (Gareri et al. 2008 [57], Leslie et al. 2004 [93]). Concernant le diabète, les données sont plus contradictoires, mais les résultats tendent à se prononcer en faveur d’un risque plus élevé pour l’olanzapine et la clozapine (Llorca et al. 2004 [104]). En ce qui concerne le diabète et la dyslipidémie, une étude n’a pas montré de différence significative entre la clozapine et les autres neuroleptiques usuels, concernant le risque de diabète ou de dyslipidémie sauf pour le groupe de patients jeunes (20-34 ans). Cette étude était réalisée sur un échantillon de 2461 patients, comparés à 552 traités par clozapine (Lund et al. 2001 [105]). 107 Une étude épidémiologique de type cas-témoin comparant 7227 patients présentant un diabète récemment traité et 6780 cas contrôles, n’a trouvé aucune corrélation entre l’utilisation de la clozapine, quelles que soient la posologie et la durée du traitement, et la survenue d’un diabète, alors que cette relation a pu être retrouvée pour les phénothiazines (Wang et al. 2004 [181]). Dans l’étude Intersept, 2,3% des patients ont présenté un diabète, quel que soit leur groupe de traitement, ce qui ne représente pas une incidence plus élevée que celle rapportée pour les neuroleptiques traditionnels (Meltzer et al. 2003 [122]). Plusieurs études ont rapporté que la clozapine provoquerait une augmentation des concentrations plasmatiques de glucose chez patient avec ou sans histoire de diabète (Gareri et al. 2008 [57], Leslie et al. 2004 [93]). La clozapine est donc pourvoyeuse d’effets secondaires métaboliques, avec un risque toutefois moins élevé que l’olanzapine. En termes de mortalité due au syndrome métabolique, il semble nécessaire de la comparer à la mortalité globale sous clozapine. Au final, le risque de survenue d’effets indésirables métaboliques sous clozapine doit faire l’objet d’une surveillance, voire d’un traitement adapté avec règles hygiéno-diététiques et contrôle biologique en cas de prise de poids constatée (Llorca et al. 2004, [124]). Compte tenu du risque de prise de poids de la clozapine, il convient d’informer les patients et de mettre en place une surveillance régulière du poids chez les patients à qui ce type de traitement est proposé. La pratique d’exercice physique régulier avec des règles diététiques doivent ainsi être systématiquement proposées aux patients. De même, face à une prise de poids, un contrôle glycémique doit être réalisé afin d’éliminer un éventuel diabète. Enfin la clozapine n’a pas d’effet sur la prolactine, et a en conséquence une meilleure tolérance à ce niveau comparé aux autres antipsychotiques (Gareri et al. 2008 [57], Llorca et al. 2004 [124]). Il ne fait pas partie des effets secondaires mentionnés dans le Vidal. 108 7.5.Clozapine et grossesse. La clozapine n’est pas considérée comme tératogène, au vue des travaux réalisés à ce sujet (Canadian Psychiatric Association 2005 [31] et Levoyer et al. 2002 [95]). Il existe peu de données concernant l’usage de la clozapine au cours de la grossesse. Le Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) ne contre- indique pas de façon absolue l’usage de la clozapine au cours d’une grossesse, si cette dernière est indispensable. Le traitement peut alors être instauré à posologie efficace quel que soit le terme de la grossesse. La surveillance clinique et biologique reste la même qu’en dehors de la grossesse pour toute prescription de clozapine. La découverte d’une grossesse au cours d’un traitement par clozapine ne doit pas faire arrêter le traitement (CRAT [35]). Concernant le risque malformatif, le peu d’études publiées chez les femmes exposées n’ont pas mis en exergue d’élément inquiétant, et la clozapine ne s’est pas montrée tératogène chez l’animal (CRAT [35]). Le passage placentaire de clozapine est important, la concentration fœtale atteignant le double de la concentration plasmatique maternelle. L’administration de la clozapine jusqu’à l’accouchement est susceptible d’entraîner, chez le nouveau-né, une leucopénie, un ralentissement du transit et une sédation transitoires. La possibilité de survenue de ces effets néonatals est à contrebalancer avec le bénéfice de la poursuite d’un traitement par clozapine pour la mère, qu’il s’agisse d’une diminution ou un arrêt de traitement (CRAT [35]). 109 7.6.Autres effets indésirables. Des études récentes ont comparé les effets secondaires neurologiques et endocriniens, et il apparait que la bouche sèche, l’insomnie sont plus fréquentes sous rispéridone ou olanzapine que sous clozapine. En revanche, les effets secondaires comme la sédation, sialorrhée, constipation, étourdissements, convulsions, troubles de l’accommodation et nausées sont plus fréquemment rapportés sous clozapine (Azorin et al. 2001 [9], Gareri et al. 2008 [57]). L’hypersalivation surviendrait chez 12 à 40% des patients (Gareri et al. 2008 [57]). Le risque de constipation sous clozapine ne doit pas être négligé et doit faire l’objet d’une surveillance clinique afin d’éviter le syndrome occlusif. La présence d’effets anticholinergiques, notamment la constipation, a été rapportée dès le début de l’utilisation de la clozapine. Des cas d’iléus paralytique ont été signalés, justifiant une surveillance régulière du transit et un traitement symptomatique à chaque fois que cela s’avère nécessaire (Lancon et al. 2001 [90]). La clozapine est actuellement l’antipsychotique atypique ayant l’action sédative la plus importante. Elle n’est cependant pas supérieure à celui de la chlorpromazine ou de l’halopéridol. La sédation induite par la clozapine est cependant le plus souvent transitoire et secondaire à une augmentation trop rapide des posologies (Lancon et al. 2001 [90]). 110 Tableau 3 : Effets secondaires de la clozapine, EMEA, 2002 [164]. Hématologiques commun non commun très rare Métabolique commun rare très rare Psychiatriques rare SNC très commun commun rare très rare Cardiaques très commun commun rare très rare Vasculaires commun rare respiratoire rare très rare digestif très commun commun rare très rare Hépatobiliaire commun rare très rare cutanés très rare urinaire commun leucopénie/neutropénie/éosinophilie/leucocytose agranulocytose thrombocytopénie prise de poids intolérance au glucose, diabète acidocétose, coma hyperosmolaire, sévère, hypertriglyceridémie hyperglycémie agitation sédation trouble visuel, céphalées, rigidité, tremblements, akathisie, symptômes extrapyramidaux, convulsions confusion, délire dyskinésie tardive tachycardie changements à l'ECG arythmies, myocardite, péricardite, collapsus cardiomyopathie, arrêt cardiaque HTA, hypotension orthostatique, syncope thromboembolie inhalation détresse respiratoire, arrêt respiratoire constipation, hypersalivation nausées, vomissements, anorexie, bouche sèche dysphagie hypertrophie parotidienne, occlusion intestinale, iléus paralytique, fécalome élévation des enzymes hépatiques hépatite nécrosante fulminante réactions cutanées incontinence urinaire, rétention urinaire 111 très rare sexuel très rare Général néphropathie interstitielle priapisme fatigue, fièvre, hyperthermie bénigne, trouble de la commun régulation thermique non commun syndrome malin des neuroleptiques très rare mort brutal inexpliquée Très commun : ≥1/10 ; commun : ≥1/100, <1/10 ; non commun : ≤1/1000, <1/100 ; rare : ≥1/10000, <1/1000 ; très rare :<1/10000. Nous venons de voir à travers la revue de la littérature que la clozapine a fait l’objet de nombreuses publications, pour son efficacité dans la schizophrénie résistante. Nous avons également vu que la clozapine est également bien documentée dans le suicide, les comportements agressifs chez les patients schizophrènes, faisant ainsi évoluer les algorithmes thérapeutiques. Les effets indésirables induits par la clozapine, sont eux aussi bien répertoriés, peut-être même plus que les autres antipsychotiques, en raison de la vigilance induite par les cas de mortels d’agranulocytose. Le recul depuis sa ré-autorisation a d’ailleurs montré qu’une fois bien connu, ce risque hématologique a fait l’objet d’un cadre légal de surveillance, diminuant ainsi la survenue d’effets secondaires irréversibles. Nous allons donc maintenant décrire l’étude que nous avons réalisée, afin d’évaluer si les perceptions ont évolué autant que les données récentes de la littérature à propos de la clozapine au cours de ces dernières années. 112 PARTIE 3-ETUDE CLINIQUE 1. OBJECTIFS. Après avoir réalisé une revue complète de la littérature retraçant les perspectives cliniques de la clozapine, nous allons nous intéresser à un aspect plus pratique, à savoir la clozapine telle qu’elle est perçue et prescrite au quotidien par les psychiatres. La clozapine reste selon les recommandations le traitement de choix de la schizophrénie résistante, mais bien souvent on constate que l’introduction de ce traitement est retardée selon les algorithmes de traitement (The Texas Medical Algorithm Project 2007 [165]). Dans la pratique quotidienne, il s’avère que la clozapine n’est pas autant prescrite qu’elle le devrait [165]. Une étude réalisée en France a retrouvé de nouvelles pratiques concernant l’usage de la clozapine, par exemple en association avec d’autres psychotropes notamment d’autres antipsychotiques, et cela au risque de multiplier les effets secondaires indésirables hématologiques, cardiaques et neurologiques, et alors même que les experts sont réservés quant à la pertinence de telles pratiques (Mercier et al. 2009 [125]). La clozapine n’est d’ailleurs pas un traitement de première intention en raison du risque d’agranulocytose qu’elle comporte (American Psychiatric Association 2004 [5]). La prescription de clozapine est réservée aux psychiatres et aux neurologues ou gériatres, et fait l’objet d’un cadre légal de prescription et de surveillance (notifiés dans un carnet réservé à cet usage) (Cf. partie 2). Les effets secondaires et les risques que comporte la clozapine demandent aux psychiatres une connaissance spécifique sur cette molécule. Notre étude a porté sur des psychiatres, qu’ils soient internes ou seniors déjà thésés. Ce choix nous a semblé intéressant afin d’évaluer si les connaissances sur la clozapine avaient changé, et étaient différentes entre psychiatres en formation ou psychiatres seniors mais également pour la crainte des effets secondaires qu’elle comporte, notamment l’agranulocytose. Après avoir recherché sur PubMed, il apparaît qu’aucune étude évaluant la perception des psychiatres sur la clozapine n’a été réalisée en France. Le but de cette étude était donc d’évaluer les opinions des psychiatres sur la clozapine dans la théorie, ainsi que leurs habitudes de prescription, permettant peut être d’émettre des hypothèses quant à la sous prescription de la clozapine en France. 113 2. POPULATION ET METHODE 2.1. Population. Il a été proposé aux psychiatres de deux services de psychiatrie hospitalière d’Ile de France de remplir un questionnaire concernant leur pratique de prescription de la clozapine chez leur patient ayant été ou étant traité par clozapine ainsi que leur perception de la clozapine. Le questionnaire a été envoyé par mail ou par courrier postal. Les psychiatres ayant répondu au questionnaire étaient répartis de la manière suivante : Chefs de clinique assistants, Praticiens hospitaliers, attachés ou PUPH du GH Henri Mondor- Albert Chenevier de Créteil. Assistants, Praticiens hospitaliers et attachés du service 94G16 de l’hôpital psychiatrique d’Esquirol à Saint Maurice. Internes de France. L’enquête a duré de novembre 2010 à septembre 2011. Les données ont été relevées soit par courrier postal soit par courrier électronique, et ont été saisies sur un tableur Excel. 2.2. Outil d’évaluation. L’outil d’évaluation était un auto-questionnaire (Annexe 1). Il a été réalisé en trois parties. La première partie concernait la prescription personnelle de clozapine des psychiatres et comportait douze questions. Cinq questions concernaient la prescription de la clozapine en théorie, notamment les recommandations internationales sur son indication ainsi que les effets secondaires de cette dernière, constituant la deuxième partie du questionnaire. Enfin la dernière partie, comportant huit questions, traitait de la prescription particulière à chaque psychiatre telle qu’ils la réalisent au quotidien, auprès de leurs patients. 114 2.3. Analyses statistiques. Selon les questions, les résultats sont donnés en pourcentage de réponses. Concernant les réponses pouvant amener des réponses multiples les chiffres sont donnés en pourcentage par rapport au nombre total de réponses données et non pas sur le nombre total de personnes ayant répondu au questionnaire. Par ailleurs, lorsqu’il s’agissait de résultats de mesures chiffrées (échelles de satisfaction ou encore posologies), un calcul de moyenne a été réalisé. Dans la description des résultats, nous mentionnons les résultats des internes, des seniors, et psychiatres (sans préciser le statut) lorsqu’il s’agissait des deux populations réunies. 115 3. RESULTATS. 3.1.Pratique de prescription de la clozapine. L’étude a porté sur 39 psychiatres seniors (soit 21,3% des répondants) et 144 internes en psychiatrie. Parmi les psychiatres séniors, 31 sont praticiens hospitaliers, 2 PuPH, 6 assistants, 1 attaché et 9 chefs de cliniques assistants, dont 5 provenant du GH H.Mondor-A.Chenevier. La grande majorité des psychiatres interrogés ont une pratique plutôt intra-hospitalière de secteur. 3.1.1. Caractéristiques des répondeurs. Il a été demandé aux sujets de renseigner le nombre de sujets suivis sous clozapine, la date de leur dernière prescription de clozapine, leur expérience en psychiatrie, ainsi que leur orientation psychiatrique théorique préférentielle. Nombre de patients suivis traités par clozapine au cours des trois derniers mois : Parmi les internes, 41% (n=59) n’ont suivi aucun patient traité par clozapine au cours des trois derniers mois, contre 20.5% des seniors (n=8). La majorité des internes et des seniors ont suivi entre 1 et 10 patients au cours des trois derniers mois (53.4% pour les internes, n=77 et 66.6% des seniors n=26). 4 internes (2.8%) ont suivi entre 11 et 20 patients au cours des trois derniers mois contre 10.2% des seniors (n=4), ainsi que 4 internes ont suivi plus de vingt patients au cours des trois derniers mois. Aucun senior n’a suivi plus de 20 patients au cours des trois derniers mois (Cf. figure 8). 116 Figure 8 : Nombre de patients traités par clozapine au cours des trois derniers mois 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 internes seniors total aucun patient entre 1 et 10 entre 11 et 20 patients patients plus de 20 patients Date de la dernière prescription de clozapine : La dernière prescription de clozapine remonte au dernier mois pour 37,5% des internes (n=54) et 66,7% des seniors (n=26). Nombre d’années d’expérience en psychiatrie et orientation psychiatrique: Les sujets ayant répondu au questionnaire ont en moyenne 3 ans d’expérience en psychiatrie pour les internes, et 9 ans pour les seniors. L’orientation psychiatrique préférentielle des psychiatres est neurobiologique (55,7%, n=102) et 29,5% (n=64) sont d’orientation psychanalytique. 117 3.1.2. Prescription personnelle de clozapine. Efficacité de la clozapine (« Sur une échelle de 0 à 10, où situez-vous l’efficacité de la clozapine ? (0=inefficacité ; 10= efficacité totale)»). La moyenne des réponses des psychiatres est comparable selon leur statut, avec une moyenne de 7.6 sur 10 pour les internes et 7.7 sur 10 pour les seniors (Cf. figure 9). Aucun psychiatre n’a estimé l’efficacité de la clozapine entre 0 et 2 sur 10. Un seul psychiatre a évalué son efficacité à 3 sur 10, et un à 4 sur 10. 88,2% des internes chiffrent l’efficacité de la clozapine entre 7 et 10 sur 10 (n=127). Ils sont 10,4% (n=15) à évaluer l’efficacité de la clozapine entre 0 et 6 sur 10, contre 3 seniors sur 39 à estimer l’efficacité entre 0 et 6 sur 10, soit 7.7% d’entre eux. Figure 9: Efficacité de la clozapine d’après les psychiatres 118 Sûreté de la clozapine (« Sur une échelle de 0 à 10, où situez-vous la sûreté de la clozapine ? (0= pas sûre du tout ; 10= totalement sûre) »). La moyenne des réponses est à 5,6 sur 10 pour les internes, 6,1 sur 10 pour les seniors. Les réponses des internes sont comprises entre 2 et 9 sur 10. 72,2% des internes ont donc répondu que la sûreté de la clozapine se situait entre 5 et 7 sur 10 (n=104).78.1% des psychiatres ont des réponses comprises entre 3 et 7 sur 10 (n= 143).Enfin 30,8 % des seniors (n=12) estiment la sûreté de la clozapine à 8 sur 10 ou plus, contre 13.9% des internes (n=20). Plus de la moitié des seniors ont estimé la sûreté de la clozapine à 7 et 8 sur 10 (51,3%, n=20) (Cf. figure 10). % Figure 10: Sûreté de la clozapine selon les psychiatres 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 internes seniors total 0 1 2 3 4 5 6 7 sûreté de la clozapine 8 9 10 119 Principaux diagnostics ayant amené les psychiatres à prescrire la clozapine Il a été demandé aux psychiatres de préciser les diagnostics principaux les ayant amenés à prescrire la clozapine (Cf. tableau 4). La schizophrénie est l’indication de loin la plus retrouvée avec 97.8% des réponses des psychiatres (n=149). Concernant la dépression ils sont seulement 1,6% des psychiatres à l’avoir indiquée (n=3 internes). Le trouble bipolaire est une indication dans 11,8% des réponses des internes (n=17) et 28.2% des seniors (n=11).Sur l’ensemble des psychiatres 16 ont indiqué d’autres indications pour lesquelles ils prescrivaient la clozapine. La maladie de Parkinson est citée par 4 sujets, le délire non schizophrénique par 2 sujets, une personne a cité le retard mental, deux autres le syndrome d’Asperger. Deux personnes mentionnent les troubles du comportement, les angoisses (dans les états limites ou les troubles anxieux sévères) sont cités 3 fois. Enfin les comportements d’automutilations sont cités deux fois. Tableau 4 : Diagnostics ayant conduit à la prescription de clozapine Indications Schizophrénie Nombre de psychiatres 149 Dépression 3 Trouble bipolaire 28 Autre, dont : 16 Parkinson 4 Retard Mental 1 Asperger 2 Troubles du comportement 2 Automutilations 2 Délire non schizophrénique 2 Angoisses 3 120 Posologie moyenne utilisée par les psychiatres (mg/j) (« Quelle est la posologie moyenne de clozapine que vous utilisez par jour chez vos patients ? ») La posologie de clozapine la plus fréquemment prescrite en traitement d’entretien est de 400 mg/j aussi bien pour les seniors que pour les internes. La posologie moyenne se situe à environ 364mg/j pour les internes, et est un peu plus élevée pour les seniors (429mg/j). 41,7% des internes prescrivent la clozapine entre 0 et 300 mg/j (n=60), comme 23% des seniors (n=9). Seuls 20,8% des psychiatres (n=38) prescrivent la clozapine en moyenne à 500 mg/j et au-delà (Cf. figure 11). L’autre limite nette de prescription de la clozapine est de 600 mg/j, puisqu’ils ne sont plus que 1.1% des psychiatres à prescrire au-delà. % Figure 11: Posologie moyenne prescrite par les psychiatres 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 internes seniors total <100 100 200 300 400 500 600 700 800 > 900 non rens posologie moyenne de clozapine (mg/j) 121 Motif principal pour lequel les psychiatres ont arrêté la clozapine chez leurs patients (« Quel est le principal motif pour lequel vous avez arrêté la clozapine chez vos patients? ») A cette question plusieurs choix étaient proposés, « inefficacité, intolérance, inobservance ou autre ». Si la réponse cochée était « autre », le psychiatre avait la possibilité de préciser. 47.9% des internes (n=15) ont arrêté la clozapine chez leurs patients principalement pour intolérance (n=69), 20.8% pour inobservance (n=30), 10.4% inefficacité, et 12.5% pour d’autres raisons (n=18). Il y a 2 internes (soit 1.4 %) qui n’ont jamais arrêté la clozapine chez leurs patients (Cf. tableau 5). Tableau 5 : Motifs d’arrêt de la clozapine Motif d'arrêt internes (%) seniors (%) tous (%) Inefficacité 10,4 5,1 8,2 Intolérance 47,9 59 49,7 Inobservance Autre 20,8 2,6 28,2 2,6 21,8 10,4 Préférence de prescription de clozapine (« Prescrivez vous de préférence la clozapine seule ou en association médicamenteuse ?(en dehors de la phase aigüe) ») Les internes ont répondu qu’ils prescrivaient la clozapine majoritairement seule à 81.9% (n=118) et 14.6% d’entre eux ont associé des traitements à la clozapine (n=21), contre 7,7% des seniors qui préfèrent associer des traitements à la clozapine (n=3). 122 Satisfaction globale des patients concernant la clozapine (« Sur une échelle de 0 à 10 où situez-vous globalement la satisfaction des patients concernant leur traitement par clozapine ? (0=insatisfaction totale ; 10=satisfaction totale) ») Il était demandé aux personnes interrogées d’estimer la satisfaction des patients sur la clozapine, sur une échelle allant de 0 à 10 (Cf. figure 11). Les internes l’ont mesurée en moyenne à 6.32 sur 10, contre 6.71 sur 10 pour les seniors. Plus de la moitié des psychiatres (internes et seniors) estiment entre 6 et 7 sur 10 la satisfaction globale des patients (55,2% des réponses, n=101), et 88,5% (n=162) l’évaluent entre 5 et 10. 6,3% des internes (n=9) évaluent la satisfaction de leurs patients de 2 à 4 sur 10 et 7,7% des seniors (n=3). % Figure 11: Evaluation de la satisfaction des patients traités par clozapine 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 internes seniors total 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 non rens Satisfaction des patients sous clozapine 123 Trois problèmes les plus fréquemment rencontrés lors de la prescription de clozapine Les psychiatres devaient mentionner les trois problèmes les plus fréquemment rencontrés lors de leur prescription de clozapine. Il est à noter que tous les psychiatres n’ont pas énuméré trois problèmes à chaque fois, certains n’en mentionnant qu’un ou deux. Les trois problèmes majeurs cités sont ceux de l’intolérance, mentionnée pour 48,3% des réponses, la contrainte de la numération formule sanguine pour 45,4% des réponses des psychiatres et l’observance pour environ 29%. Parmi les effets secondaires les plus cités, 34% (n=63) des réponses citées sont un problème d’ordre métabolique au cours de la prescription de clozapine. Pour 29.5% des réponses des psychiatres (n=54) l’intolérance hématologique (leucopénie ou agranulocytose) est problématique. Les problèmes mentionnés sont une sédation importante (24.6% ; n=45), une hypersalivation (18.6% ; n=34), intolérance cardiaque (tachycardie, cardiomyopathie, etc., 7.6% ; n=14), et enfin des troubles digestifs (constipation jusqu’au syndrome occlusif, 5.5% ; n=10) (cf. tableau 6). Les autres problèmes cités sont l’absence de forme retard, retrouvée chez 8.3% des internes (n=12); la prise journalière (3,3%, n=6), l’adaptation des doses de clozapine (8,7%, n=15), la crainte du traitement (4,4%, n=8), le carnet de surveillance (1,6%, n=3). 124 Tableau 6 : Principaux problèmes rencontrés lors de la prescription de clozapine Problèmes lors du traitement Internes (%) Seniors (%) Total (%) Surveillance NFS 45,8 43,6 45,4 Hématologique 29,2 30,8 29,5 Métabolique 34 35,9 34,4 Observance 29,9 28,2 29,5 Sédation 23,6 28,2 24,6 Hypersalivation 18 20,5 18,6 Tolérance 16,7 10,3 15,3 Adaptation des doses Contrainte (sans précision) 9 5,1 8,7 10,4 0 8,2 Cardiaque 4,2 20,5 7,6 Efficacité 6,2 12,8 7,6 Absence de forme retard 8,3 0 6,6 Digestif 5,5 5,1 5,5 Crainte du traitement 5,6 0 4,4 Prises pluri journalières 2,8 5,1 3,3 Convulsion 2,1 5,2 2,7 Hypotension artérielle 2,8 0 2,2 Neurologique/sd malin 2,1 5,1 2,2 Carnet de surveillance 2,1 0 1,6 Urinaire Sexuel Non renseigné 1,4 0,7 39,6 0 2,6 41 1,1 1,1 39,9 125 3.2. Connaissances des psychiatres sur la clozapine. Nombre de traitements avant la prescription de clozapine (« Selon les recommandations après combien de traitements neuroleptiques la clozapine doit-elle être envisagée ? ») Les psychiatres ont répondu majoritairement qu’il fallait essayer deux traitements avant d’envisager l’introduction de la clozapine, à savoir 77% des internes (n=111) contre 74.3% des seniors (n=29). 13,1% des psychiatres établissent le nombre de traitements antérieurs à 3 (n=24). Aucun senior et seulement 5 internes pensent qu’il faut prescrire 4 neuroleptiques ou plus avant d’envisager un traitement par clozapine. Trois psychiatres pensent qu’une seule séquence de traitement par un antipsychotique est recommandée avant l’usage de la clozapine (Cf. figure 12). % Figure 12: Nombre de traitement précédant l’usage de clozapine 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 interne senior total 1 2 3 4 >4 126 Posologie maximale recommandée en théorie (« Quelle est la posologie maximale recommandée ?(En mg/jour) ») La moyenne de prescription maximale recommandée est de 686,3 mg/j. 27.8% des psychiatres ont répondu entre 0 et 300 mg/jour (18,2% des internes, n=29 et 7.7% des seniors, n=3), 37,2% (n=68) pensent qu’elle est comprise entre 300 et 600 mg/j, et 36% (n=66) pour des posologies quotidiennes allant de 700 à 900 mg/j. 15,3% des internes (n=22) estiment la posologie maximale recommandée supérieure à 1000 mg/j, contre seulement 2,6% des seniors (n=1) (Cf. figure 13). % Figure 13: Posologie maximale de clozapine recommandée 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 internes seniors total Posologie en mg/j 127 Estimation du risque d’agranulocytose sous clozapine (« Quel est le risque d’agranulocytose sous clozapine ? (par an et par patient) ») Cette question était à réponse unique. Personne n’a répondu qu’il n’existait aucun risque d’agranulocytose sous clozapine. 40% des psychiatres (n=73) estiment ce risque entre 0 et 1% par an et par patient, 40,9% l’estiment entre 1 et 2% par an et par patient (n=75). Le pourcentage des psychiatres décroit ensuite avec des chiffres de 12% (n=22), 3.3% (n=6) et 0,5% (n=1) pour les réponses 5 à 10% de risque, risque de 10 à 30% et risque supérieur à 30% (Cf. figure 14). Figure 14: Prévalence du risque d’agranulocytose sous clozapine 50 40 % 30 interne 20 senior total 10 0 aucun 0à1% 1à2% 5à10% 10à30% plus de non 30% rens Risque d'agranulocytose (%/an/patient) 128 Période à risque d’agranulocytose sous clozapine (« A quelle période ce risque est-il le plus élevé ? ») Une seule réponse était attendue (Cf. figure 15). 53% des psychiatres (n=97) pensent que la période critique pour l’agranulocytose sous clozapine est durant le premier mois de traitement, et 24% (n=44) pensent que ce risque est permanent au cours d’un traitement par clozapine. Il y a pour la réponse à cette question une divergence entre les seniors et les internes puisque les internes sont 20% (n=29) à l’estimer permanent, contre 38.5% des seniors (n=15). 59% des internes (n=85) contre 30,8% des seniors (n=12) situent le risque le plus important au cours du premier mois. Très peu de psychiatres, qu’ils soient seniors ou internes estiment qu’entre le 3ème et le 6ème mois ce risque est le plus important. 16% des internes (n=23) et 10,2% des seniors (n=4) évaluent la période des 2ème et 3ème mois comme étant la plus importante concernant le risque d’agranulocytose sous clozapine. Figure 15: Période à risque d’agranulocytose sous clozapine 129 Les trois antipsychotiques les plus pourvoyeurs de prise de poids (« Citez parmi les antipsychotiques, les 3 plus pourvoyeurs de prise de poids, en les classant par ordre croissant ? ») Les psychiatres ont répondu en premier lieu qu’il s’agissait de l’olanzapine. En effet, l’olanzapine correspond à plus de 30% des réponses. En second viennent la rispéridone et la clozapine quasiment au même niveau (21,4% pour la clozapine contre 21,6% pour la rispéridone). Il n’y a pas de différence entre les réponses des seniors ou des internes. Les autres neuroleptiques considérés comme les plus pourvoyeurs de poids sont ensuite dans l’ordre l’amisulpride avec 9,8% des réponses des internes et 18,1% des réponses des seniors, puis l’halopéridol avec 6% des réponses contre 3,6% des réponses, pour les internes et seniors respectivement. Les psychiatres s’accordent pour mettre l’aripiprazole en dernier, puisque seulement 1,1% des psychiatres ont choisi de répondre ce médicament comme étant un des trois les plus pourvoyeurs de prise de poids. 130 3.3. La prescription de clozapine dans la pratique quotidienne des psychiatres. Quand envisager un traitement par clozapine (« A partir de quand dans votre pratique quotidienne, envisagez-vous un traitement par clozapine ? ») A cette question, la plupart des psychiatres estiment que la clozapine doit être envisagée en 3ème intention ou plus (après essai de deux antipsychotiques, représentant plus de 90% des réponses (n=166). 6% des psychiatres (n=11) envisagent un traitement par clozapine en 2ème intention (après essai d’un antipsychotique), et aucun ne l’envisage en 1ère intention. 3 internes ont répondu qu’ils n’envisageaient jamais un traitement sous clozapine. Prescription d’une antipsychotique typique avant l’introduction de la clozapine (« L’usage d’un antipsychotique typique précède-t-il systématiquement votre prescription de clozapine? ») Pour 52.3% des psychiatres (n=96) l’usage d’un antipsychotique typique précède systématiquement l’usage de la clozapine, contre 47% qui n’ont pas cette pratique (n=86). Association médicamenteuse avant l’introduction de la clozapine (« Utilisez-vous systématiquement une association médicamenteuse de deux neuroleptiques avant l’usage de clozapine ? ») 73.2% des psychiatres (n=134) n’essaient pas une association médicamenteuse avant la mise sous clozapine chez leurs patients (Cf. figure 16). Figure 16: Association médicamenteuse précédant l’usage de la clozapine 131 Posologie maximale prescrite par les psychiatres dans leur pratique quotidienne (« Quelle posologie maximale de clozapine prescrivez-vous ?(en mg/j) ») 12% des réponses concernent des posologies allant de 0 à 300 mg/j (n=22). Deux groupes se dégagent autour de prescriptions maximales à 600 et 900 mg/j (Cf. figure 17). La posologie maximale ayant été prescrite est en moyenne de 641 mg/j pour les internes et 667 mg/j pour les seniors. La réponse la plus fréquente pour cette question est de 600 mg/j, avec 30% des réponses des psychiatres sondés (n=55). Figure 17: Posologie maximale prescrite (mg/j) 60 50 % 40 intern e senio r 30 20 10 0 Posologie maximale (mg/j) 132 Quand réaliser un dosage de la clozapine (« Quand réalisez-vous un dosage de clozapine ? ») Plusieurs réponses étaient proposées, systématiquement, en cas d’intolérance, en cas d’inefficacité, ou autre. Il s’agissait d’une question ouverte, rendant les réponses multiples possibles. Pour la réponse « autre motif », les sujets avaient la possibilité de préciser lequel. 45% des internes (n=69) et 39% des seniors (n=18), c’est-à-dire 43.7% des psychiatres interrogés ont répondu qu’ils réalisaient une clozapinémie systématiquement. En revanche, 37.2% des psychiatres (n=74) prescrivent une clozapinémie en cas de non réponse au traitement, et dans un même registre, 6% des psychiatres (n=12) le font en cas de doute sur l’observance. 3% des psychiatres ne réalisent jamais de dosage plasmatique de la clozapine. Les autres motifs énoncés par les psychiatres motivant une clozapinémie sont les cas d’intoxication ou d’effets secondaires, ou afin d’adapter les posologies (Cf. figure 18). Figure 18: Indications pour réaliser une clozapinémie 133 Patients non traités par clozapine malgré une bonne indication (« Parmi vos patients, y en at-il qui présentent des indications à la clozapine et qui ne seraient pas traités par clozapine ? Si oui, pourquoi ? ») Beaucoup de psychiatres n’ont pas mentionné les raisons pour lesquelles un patient n’était pas traité par clozapine malgré une bonne indication. Les psychiatres avaient la possibilité de préciser les motifs les ayant conduits à ne pas prescrire la clozapine, plusieurs réponses différentes ont parfois été données par un même sujet (Cf. tableau 7). 48% des psychiatres (n=88) affirment qu’ils ont des patients dont la clinique serait une bonne indication à la clozapine mais chez qui ils ne l’ont pas prescrit. Les motifs évoqués sont le problème de l’observance (33,1%), la surveillance biologique (15,3%), le refus de la part des patients ainsi que la persécution engendrée par la surveillance rapprochée consécutive à la clozapine (16,1%). La réticence face au risque de neutropénie (5,7%), l’obésité (3,3%) sont également des facteurs empêchant la prescription de clozapine. Les effets secondaires et antécédents d’intolérance rencontrés sous ce traitement ont également été cités (11,3%). Enfin, le problème de la mise en route du traitement, cité par 4% des psychiatres, et un antécédent de neutropénie (4,8%) représentent un frein à la prescription de clozapine. Tableau 7 : Motifs de non prescription de la clozapine Pourcentage de réponses des psychiatres (%) Raisons de non prescription de la clozapine Problèmes d’observance 33,1 Refus ou persécution (NFS) 16,1 Surveillance de la NFS 15,3 Effets secondaires et ATCD d’intolérance 11,3 Réticence face à la neutropénie 5,7 Politique du service 4,8 Antécédent de neutropénie 4,8 Mise en route du traitement 4 Obésité 3,3 Pédopsychiatrie 0,8 Autre 0,8 134 Conduite à tenir en cas d’échec de traitement par clozapine Délai de changement de traitement (« Une fois la posologie maximale de clozapine atteinte, quel délai vous fixez-vous avant d’envisager une modification thérapeutique ? ») 4.2% des psychiatres interrogés attendent plus de 6 mois avant d’envisager un changement de traitement. Si la majorité des psychiatres attendent entre 2 et 4 mois (48.6%, n=89), 24.6% des psychiatres attendent entre 0 et 2 mois (n=45) et 16.4% attendent entre 4 et 6 mois (n=30) (Cf. figure 18). Figure 18: Délai avant d’envisager un changement de traitement en cas d’échec de la clozapine 60 50 % 40 30 20 internes 10 seniors total 0 0 à 2 mois 2 à 4 mois 4 à 6 mois plus de 6 mois Délai avant le changement de traitement 135 Conduite à tenir en cas de non réponse à la clozapine (« A propos de votre stratégie de traitement en cas de non réponse à la clozapine (après avoir écarté l’hypothèse d’une mauvaise observance quel traitement associez-vous ? Devant la persistance de symptômes positifs Plusieurs propositions étaient données pour cette question, à savoir associer un antipsychotique atypique, un antipsychotique typique, un antidépresseur, des ECTs, le remplacement de la clozapine par un autre neuroleptique ou une autre stratégie avec la possibilité de préciser laquelle. Plusieurs réponses étaient donc possible pour cette question (Cf. tableau 8). 75,2% des réponses des internes étaient d’associer un autre neuroleptique en cas de persistance de symptômes positifs, dont 44,1% un antipsychotique atypique et 26,4% un antipsychotique typique. 63,4% des réponses des seniors étaient d’associer un antipsychotique, dont 36,7% un antipsychotique atypique. Très peu de psychiatres prescrivent un antidépresseur en cas de persistance de symptômes positifs (cf. tableau8) ; plus de 20% des réponses des psychiatres (20,2% d’internes et 25% de seniors) sont les ECTs. L’usage d’un thymorégulateur est en marge avec moins de 5% ces réponses. Devant la persistance de symptômes négatifs De la même manière qu’à la question précédente, cette question était ouverte, chaque sujet pouvant répondre plusieurs items proposés (Cf. tableau 8). Les psychiatres associent fréquemment un antipsychotique atypique quel que soit leur statut (interne ou senior), bien plus qu’un antipsychotique typique (cf. tableau 8). Les ECTs (12,1% des réponses des internes et 15,4% des réponses des seniors) et les antidépresseurs (18,4% des réponses des internes et 11,5% des réponses des seniors) sont utilisés en cas d’échec de la clozapine devant la prédominance de symptômes négatifs. Les autres traitements restent en marge dans la pratique des psychiatres. 136 Tableau 8 : Stratégie thérapeutiques en cas d’échec de la clozapine Devant la persistance de signes positifs Antipsychotique atypique Internes 44,1 Seniors 36,7 Antipsychotique typique 26,4 13,4 Antidépresseur 1 3,3 ECTs 20,2 25 Remplacement par un autre neuroleptique 4,7 13,3 thymorégulateur 1,5 6,6 TCC 0 1,7 traitement non médicamenteux autre que TCC 0,5 0 Diminution de posologie 0 0 Autre 1,6 0 Devant la persistance de signes négatifs Internes Seniors Antipsychotique atypique 47,1 48,1 Antipsychotique typique 7,5 5,8 Antidépresseur 18,4 11,5 ECTs 12,1 15,4 Remplacement par un autre neuroleptique 4,6 7,7 Thymorégulateur 1,1 1,9 TCC 1,2 3,8 traitement non médicamenteux autre que TCC 1,1 1,9 Diminution de posologie 0,6 0 Autre 6,3 3,9 137 4. DISCUSSION 4.1. Données générales. La clozapine est considérée comme la molécule de référence dans le traitement de la schizophrénie résistante. Si les études portant sur l’efficacité de la clozapine sont nombreuses, en revanche les enquêtes observationnelles sur la prescription de clozapine sont plus limitées. Une des premières études à ce sujet date de 1993 et a été réalisée par Péré et al. [141], puis successivement l’étude médico-économique de Bret et al. en 1998 [24], l’étude rétrospective d’utilisation de la clozapine en Île de France menée par Hiltgen et al. en 2006 [68], et enfin l’enquête observationnelle au centre hospitalier Charles Perrens, menée par Mercier et al. en 2009 [125]. Il n’y a pas à notre connaissance eu d’études faites concernant les représentations théoriques des psychiatres sur la clozapine en France. Une étude danoise a été réalisée dans le but d’évaluer les connaissances des psychiatres sur la clozapine Nielsen et al. en 2010 [136]. Notre étude a porté sur les réponses de 183 questionnaires, 144 réponses étant des internes de tout la France, et 39 étaient des seniors. Le nombre de réponses des seniors trop faible n’a pas permis de mettre en évidence de différence significative selon le type de pratique en psychiatrie (hospitalière spécialisé ou universitaire). Dans notre étude, il apparaît que plus d’un tiers des psychiatres n’avaient pas de patients sous clozapine au cours des trois mois précédents l’étude. Plus de la moitié des psychiatres avaient entre 1 et 10 patients traités par clozapine au cours des trois derniers mois. Enfin, très peu de psychiatres avaient plus de 20 patients traités par clozapine. Les psychiatres n’ayant pas de patients sous clozapine au moment de l’étude sont majoritairement des internes (41% des internes n’avaient aucun patient sous clozapine). Au regard de la date de la dernière prescription de clozapine, beaucoup (37,5% des internes et 66,7% des seniors) de psychiatres ont prescrit la clozapine au cours du mois ayant précédé l’étude. 138 4.5. Indications. D’après nos résultats, la principale indication de prescription de la clozapine suit les recommandations puisque plus de 90% des psychiatres ayant répondu à l’étude la prescrivent dans la schizophrénie. Ce chiffre est inférieur à celui retrouvé par l’étude danoise qui rapporte 99% des prescriptions pour la schizophrénie résistante (Nielsen et al. 2010 [136]). Il apparaît que les psychiatres ne prescrivent que peu la clozapine dans d’autres indications que la schizophrénie. En effet, ils sont beaucoup moins nombreux à la prescrire dans d’autres indications, exception faite du trouble bipolaire qui a été assez souvent cité. Si le recours à la clozapine dans le traitement des troubles de l’humeur est hors AMM, elle reste néanmoins étudiée et intéressante dans certains cas. Rappelons que les antipsychotiques autres que la rispéridone, la quétiapine, l’olanzapine et l’aripiprazole n’ont pas l’AMM dans le traitement des troubles de l’humeur (Green et al. 2000 [60], Frye et al. 1998 [56]). Les comportements auto ou hétéro agressifs sont des motifs cités par quatre psychiatres. La maladie de Parkinson est une indication marginale dans notre étude, citée seulement par quatre psychiatres, alors que l’AMM mentionne explicitement cette dernière indication [177]. Quant à la suicidalité, il ne s’agit pas d’une indication citée dans notre étude alors qu’elle apparaît comme en étant une pour 3% des psychiatres dans l’étude danoise. Peut-être que les psychiatres prescrivent la clozapine chez des patients schizophrènes suicidants mais la formulation de la question ne permettait pas d’obtenir cette réponse. Si le trouble bipolaire est cité beaucoup plus fréquemment que la maladie de Parkinson, on peut émettre l’hypothèse que c’est parce que les psychiatres sont vraisemblablement plus exposés aux patients bipolaires dans leur pratique comparés aux troubles psychotiques dans la maladie de Parkinson. Nos résultats rapportent que les psychiatres positionnent la clozapine en traitement de 3ème intention, et ils la prescrivent d’ailleurs après l’essai de deux antipsychotiques. Même si quelques exceptions existent, très peu de psychiatres prescrivent la clozapine en 1ère ou 2ème intention. Ces résultats sont concordants avec les données de la littérature, même si actuellement on préconise parfois la clozapine plus précocement, en cas de suicide ou de comportements agressifs notamment (cf. parties 3 et 5.1. de la thèse). 139 Pour plus de la moitié des psychiatres ayant répondu, l’usage d’un antipsychotique typique précède l’usage de la clozapine. Cela n’est pas consensuel (Base de données des médicaments [13], American Psychiatric Association [5]). 73,2% des psychiatres associent des traitements avant l’usage de la clozapine, correspondant à une pratique tout à fait empirique puisqu’aucune recommandation actuelle ne le préconise. Il n’a pas été mis en évidence de bénéfice à prescrire un antipsychotique typique ou deux antipsychotiques avant l’usage de la clozapine (Conley et al. 2005 [43], Patrick et al. 2005 [140]). Comme décrit dans la littérature, la clozapine est un traitement qui, lorsqu’il est prescrit, se montre efficace. Nous avons retrouvé une estimation moyenne de son efficacité à 7,7 sur 10, et une estimation de la satisfaction des patients à 6,32 sur 10. Il a d’ailleurs été mis en évidence que le taux de patients perdus de vue dans les études, ou encore le taux d’arrêt de traitement était moindre chez les patients traités par clozapine (cf. partie 4.1. thèse, Meltzer et al. 2003 [122]). 140 4.6. Posologie et mode de prescription. Concernant la posologie utilisée par les psychiatres, elle semble proche de celle utilisée dans les autres études françaises (Mercier et al. 2009 [125], Péré et al. 1993 [141], Hiltgen et al. 2006 [68], Bret et al. 1998 [24]). La posologie maximale recommandée, citée par les psychiatres de notre étude, est en moyenne de 686,3mg/j. Pourtant le laboratoire produisant la clozapine ainsi que l’Affsaps ont fait mention de posologies pouvant atteindre 900 mg/j (Base de données des médicaments [13], Novartis 1997 [138]). Cette posologie peut même, dans certains cas, aller au-delà, dans des cas rares des patients ayant un métabolisme rapide de l’enzyme CYP1A2 (Schulte 2003 [151]). Les psychiatres ont répondu qu’ils prescrivaient la clozapine à 400 mg/j en moyenne. Ce chiffre correspond bien aux données actuelles faisant état d’une efficacité à partir d’une posologie comprise entre 400 et 500 mg/j et du seuil de tolérance (notamment convulsif) situé à 450 mg/j (Schulte 2003 [151], cf. partie 3.5. thèse). Une grande proportion de psychiatres utilise les dosages plasmatiques de clozapine lorsqu’ils la prescrivent, soit systématiquement (43,7% des réponses), soit en cas de non réponse au traitement (37,2%), ce qui paraît logique lorsqu’on connaît les variations interindividuelles dans la pharmacocinétique ainsi que les interactions médicamenteuses notamment (cf. parties 2.2. et 3.5. thèse). 13,1% des psychiatres prescrivent la clozapine en association avec d’autres psychotropes, chiffre moindre comparé aux résultats des autres études. Le risque d’effets secondaires notamment cardiaques est augmenté en cas d’associations à un autre antipsychotique avec des troubles du rythme cardiaque, en raison des actions anticholinergiques et adrénolytiques. Il en est de même pour le risque d’agranulocytose en cas d’association de la clozapine avec un autre médicament à fort potentiel de dépression de la moelle osseuse (Cf. partie 7 thèse). 141 Les psychiatres ont répondu en majorité que le délai avant d’envisager un changement de traitement est de 2 à 4 mois, avec 48,6% des réponses (n=89). Une étude de 2003 définit le délai avant un changement de traitement de 2 à 6 mois (Schulte 2003 [151]). Selon Llorca (Llorca et al. 2004 [124]) la durée de traitement requise avant de conclure à une absence de réponse à la clozapine n’est pas univoque, allant de 2 à 4 mois pour Carpenter et al. (Carpenter et al. 2005 [34]) ou jusque 6-9 mois pour Meltzer (Meltzer 1995 [116]). Les psychiatres ont également recours à d’autres associations à la clozapine pour potentialiser son effet en cas de résistance à la clozapine seule, selon la persistance de symptômes positifs ou négatifs. Il n’y a pas de recommandations consensuelles, s’agissant de cas de résistance majeure aux thérapeutiques. L’association de la clozapine à un autre psychotrope est cependant décrite par certains experts, en cas de non réponse ou de réponse partielle à la clozapine, afin de renforcer l’action antipsychotique sur la symptomatologie anxieuse, thymique ou dépressive du patient (Mercier et al. 2009 [125]). Parmi les possibilités thérapeutiques en cas de persistance de symptômes positifs ou négatifs, l’ajout d’un antipsychotique atypique est majoritairement citée dans cette étude. La combinaison avec les ECTs a également été citée. Concernant l’association à un antipsychotique typique, cette pratique a été plus fréquemment mentionnée en cas de persistance de symptômes positifs, et un antidépresseur en cas de prédominance d’une symptomatologie négative (Taylor et al. 2012 [163]). Rappelons enfin que le switch de la clozapine pour un autre antipsychotique de seconde génération n’assure pas de meilleure réponse clinique. Malgré le faible nombre de recommandations univoques, l’association de la clozapine à d’autres psychotropes et notamment à des antipsychotiques semble une pratique courante comme le montre un grand nombre de cas cliniques publiés (Mercier et al. 2009 [125]). L’aripiprazole peut être prescrite par certains psychiatres mais une telle association a été peu étudiée (Tiihonen et al. 2010 [168], Zocali et al. 2007 [185]), elle reste potentiellement un choix intéressant au regard de la bonne tolérance de cette molécule et de l’absence d’effet sédatif. La lamotrigine est un traitement de choix parmi les anticonvulsivants, restant cependant en marge des autres thérapeutiques déjà citées (Tiihonen et al. 2010 [168], Zocali et al. 2007 [185]). 142 4.7. Tolérance et effets secondaires. Dans notre étude, l’inefficacité est citée dans 8,2% des cas justifiant l’arrêt de la clozapine, largement après l’inobservance citée par 21,9% des psychiatres et l’intolérance citée par 49,7% des psychiatres. Les deux autres enquêtes observationnelles avaient des pourcentages d’inefficacité de 8,8% et 6,2% respectivement (Péré et al. 1993 [141], Hiltgen et al. 2006 [68]). Les réponses concernant les traitements pourvoyeurs de poids sont concordantes avec les données de la littérature, ne mentionnant pas la clozapine comme étant le plus incriminé. Le syndrome métabolique est apparu comme étant un des trois problèmes majeurs dans notre étude, représentant 34% des réponses des personnes sondées. Toujours en comparaison avec l’étude réalisée au Danemark, cet effet indésirable est cité en premier comme problème survenant au cours de la prescription de clozapine. Lors de l’analyse des résultats de cette étude, le mot « contrainte » a été récurrent, qu’il soit cité dans les problèmes rencontrés lors de la prescription de clozapine, pour justifier son absence de prescription ou son arrêt. La surveillance de la formule sanguine a posé problème pour les psychiatres. Dans l’étude danoise, le problème du monitorage de la clozapine est le 2ème problème cité par les psychiatres, après celui de la prise de poids, alors qu’il n’en est pas un dans les autres études réalisées (Angermeyer et al. 2001 [6], Taylor et al. 2003 [162]). Si cette surveillance comporte une contrainte incontestable, elle n’en demeure pas moins un atout dans la prise en charge du patient au long cours, et peut participer à l’alliance thérapeutique. Cette surveillance a d’ailleurs été souvent attribuée aux meilleurs résultats des groupes de patients sous clozapine dans les études comparatives réalisées (Meltzer et al. 2003 [122]). Les jeunes psychiatres semblent connaître les risques d’agranulocytose d’après nos résultats, on peut donc dire qu’ils ne surestiment pas l’incidence. Les seniors sont même ceux qui ont le plus estimé ce risque comme permanent. Si l’estimation du risque d’agranulocytose a été proche des données actuelles dans la littérature, le risque hématologique est encore très présent dans l’esprit des psychiatres sondés, retrouvé à travers la question des problèmes rencontrés au cours de ce traitement et les raisons de non prescription de la clozapine (concernant 48% des psychiatres sondés). 143 Dans leur pratique quotidienne les psychiatres ne prescrivent pas la clozapine jusqu’aux posologies maximales recommandées, la moyenne de prescription se situant à 400 mg/j. Une hypothèse pouvant expliquer ce résultat serait également d’envisager qu’elle n’a pas été prescrite au-delà de 400 mg/j en raison d’une mauvaise tolérance. Ce résultat s’explique peut être par la fréquence nettement plus élevée des effets secondaires à partir de 450 mg/j, notamment le risque convulsif. De plus, les psychiatres ont établi la posologie maximale recommandée en moyenne autour de 600 mg/j, loin des préconisations de l’Afssaps (base de données des médicaments [13]). Dans les essais réalisés la clozapine est apparue comme étant supérieure aux antipsychotiques de première génération et non inférieure aux antipsychotiques de seconde génération sur la qualité de vie globale des patients. Notons également qu’il s’agit de patients schizophrènes résistants aux traitements, dont la qualité de vie est en conséquence vraisemblablement altérée. L’observance a également été souvent associée aux problèmes rencontrés sous clozapine. On ne peut pas pour autant en conclure que l’observance médicamenteuse soit plus médiocre avec la clozapine, s’agissant plus vraisemblablement de la problématique commune au trouble schizophrénique (et autres maladies chroniques). De plus, dans une étude, il est question de 39% seulement d’arrêts de traitement par clozapine dans les études à long terme versus 70% pour les neuroleptiques conventionnels (Wahlbeck et al. 1998 [179]). Ces derniers éléments doivent donc être considérés lors de la réflexion thérapeutique pour chaque malade, au-delà du risque hématologique que comporte la clozapine. Nos résultats ont mis en évidence plusieurs différences dans la prescription des internes et des seniors. Les internes ont prescrit la clozapine à des posologies en moyenne moins élevées que les seniors. En revanche il y avait plus d’internes pensant que la posologie maximale recommandée est au-delà de 500mg/j par rapport aux seniors. Les seniors dans leurs indications de prescription considèrent plus souvent la clozapine dans le trouble bipolaire que les internes, l’inverse étant observé pour la prescription de clozapine chez leurs patients déprimés, bien que cette dernière indication porte sur des nombres très faibles. 144 4.8. Limites de l’étude. Les psychiatres ayant une pratique extrahospitalière ne sont pas représentés dans cette étude, et leur pratique serait intéressante à connaître également. Le nombre de psychiatres n’est pas suffisant pour établir un lien entre le lieu d’exercice (CHU versus CHS), la pratique et connaissance de la clozapine. Les résultats ne peuvent pas être généralisés en particulier car les psychiatres ayant une pratique extrahospitalière ne sont quasiment pas représentés dans notre étude. Il n’était pas possible à travers nos données d’établir un lien formel entre les réponses données et le statut ou l’expérience des psychiatres, le nombre de seniors étant trop faible comparativement à celui des internes. On peut également souligner que l’expérience de prescription des internes est à relativiser, chacune de leur prescription étant réalisée selon toute vraisemblance, sous couvert de l’accord d’un senior psychiatre. L’intitulé de certaines questions aurait peut-être mérité d’être plus clair, induisant moins de confusion possible. La question des diagnostics nécessitant la clozapine était biaisée de part la fréquence des pathologies rencontrées, étant attendu que beaucoup de psychiatres soignent plus de patients hospitalisés schizophrènes et bipolaires que de patients ayant la maladie de Parkinson. Il aurait également été intéressant de demander aux psychiatres si la prévalence de certains symptômes chez les patients schizophrènes (le risque suicidaire et les comportements agressifs par exemple), orientait leur choix thérapeutique vers la clozapine. On peut penser qu’un psychiatre ayant à l’esprit un patient schizophrène suicidaire traité par clozapine, a probablement choisi la réponse « schizophrénie » et non pas « autre » dans laquelle il aurait pu spécifier qu’il s’agissait du risque suicidaire ayant orienté la prescription de clozapine chez son patient. L’étude réalisée sous forme d’auto-questionnaire a peut-être induit un biais dans la mesure où il permettait aux psychiatres de se renseigner sur les questions théoriques, alors que ce n’était pas l’intérêt de ce travail. Un certain nombre de psychiatres n’ont pas répondu au questionnaire car ils ne prescrivaient pas la clozapine, y compris les jeunes internes n’ayant pas encore acquis suffisamment d’expérience dans le domaine. 145 L’usage de la clozapine reste toujours associée au risque hématologique qu’elle comporte, au risque semble t-il de moins la prescrire, au profit d’association thérapeutiques dont l’efficacité n’a pas été démontrée. Une réactualisation des connaissances théoriques des psychiatres pourrait être envisagé afin d’optimiser sa prescription et d’améliorer la prise en charge des patients. 146 CONCLUSION La clozapine fut découverte en 1959. Trente plus tard, Kane démontre son efficacité dans la schizophrénie résistante et sa supériorité par rapport aux autres neuroleptiques. La clozapine n’a à l’heure actuelle pas trouvé d’équivalent dans cette indication, malgré la découverte des antipsychotiques atypiques. Bien qu’elle soit encore modérément prescrite, un certain nombre de données concernant son utilisation et ses intérêts dans la prise en charge du patient schizophrène ont été publiées depuis son AMM. L’indication de la clozapine se veut moins restrictive et nous nous sommes proposé de faire la synthèse des données actuelles. Nous avons vu que les modalités de traitement sont bien décrites, et que des facteurs prédictifs de réponse sont connus, mais aussi qu’actuellement la clozapine a plusieurs champs d’action, avec notamment l’obtention de l’AMM pour la maladie de Parkinson. L’intérêt de la clozapine va au-delà de la résistance dans la schizophrénie, et les données actuelles suggèrent un réel bénéfice à prescrire cette molécule dans la prévention du suicide chez les patients schizophrènes. Encore une fois, il s’agit de la seule molécule ayant démontré une efficacité dans ce domaine. Elle est recommandée aux Etats Unis dans cette indication. Un autre champ d’action de la clozapine est son action thymique. Nous avons montré dans ce travail les effets de la clozapine tant sur les symptômes psychotiques que thymiques dans les troubles schizoaffectifs (ou schizophrénie dysthymique). Un troisième champ d’action concerne celui des conduites agressives chez les patients schizophrènes, où encore une fois la clozapine se distingue des autres molécules. Deux effets seraient à prendre en compte. D’une part l’efficacité de la clozapine sur les symptômes, alors que nous savons que leur intensité et leur persistance sont fortement corrélés à la survenue de comportements violents. D’autre part la clozapine agirait directement sur les conduites agressives, de par son activité antiagressive intrinsèque, la dimension anti-impulsive renforçant également son action dans ce domaine. 147 De plus, même si les études concernant les autres pathologies mentales doivent se poursuivre, nous avons constaté un intérêt à évoquer la clozapine dans la résistance aux autres thérapeutiques, comme le trouble bipolaire ou les troubles de personnalité, au-delà donc du diagnostic de schizophrénie. Enfin, un dernier mais non négligeable argument en faveur de la prescription de clozapine est sa tolérance. Il a été mis en évidence une meilleure tolérance neurologique, avec la moindre survenue de manifestations extrapyramidales comparée à celle survenant avec les autres antipsychotiques. Cet aspect est à prendre en compte quand on sait que dans cette pathologie chronique et invalidante, l’observance médicamenteuse est primordiale. Le risque d’agranulocytose est quant à lui bien moins alarmant que celui évoqué auparavant, ce risque étant létal globalement 5 fois plus faible que le risque létal du syndrome malin aux neuroleptiques, ce dernier étant de surcroît plus faible avec la clozapine. Nous voyons bien que nous sommes désormais loin de l’indication unique de la résistance dans la schizophrénie. Le type de patients susceptibles de bénéficier de ce traitement n’est plus exactement le même que lors de sa redécouverte dans les années 90, même si l’AMM française a pour le moment peu évolué. Les résultats de notre enquête sont globalement comparables avec les données de la littérature, notamment les règles de prescription de la clozapine. Le trouble bipolaire ressort des autres indications, avant ses indications dans la maladie de Parkinson, mais bien après celle de la schizophrénie résistante qui fait la quasi unanimité. Il émerge de nos résultats la notion de contrainte de prescription de la clozapine, en raison de la surveillance biologique qu’elle impose, mais également pour les effets indésirables (en dehors du risque hématologique), métabolique notamment. Ces deux aspects semblent être les deux arguments majeurs freinant la prescription de clozapine. Nous pouvons conclure de ce travail qu’une information auprès des psychiatres serait bénéfique sue les indications en cours de validation de la clozapine, bien plus que sur les modalités de traitement à proprement parler, qui sont déjà bien connues. 148 PARTIE 4 : REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. ADAMS C. Drugs treatments for schizophrenia. Effective Health Care. York: NHS Centre for Reviews and Dissemination. University of York 1999. 2. ALLANDER D. Actualité de la clozpaine dans la prise en charge du patient schizophrène. Nantes ; 2004. 3. ALLISON D.B., MENTORE J.L., HEO M. et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. 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Dernier mois 3 derniers mois dernière année Plus d’un an 6 derniers mois jamais prescrit -Quelle est votre expérience en nombre d’années en psychiatrie générale ? -Orientation psychiatrique préférentielle Psychothérapie analytique neurobiologique - Sur une échelle de 0 à 10, où situez-vous l’efficacité de la clozapine ? (0=inefficacité ; 10=efficacité totale) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 -Sur une échelle de 0 à 10, où situez-vous la sûreté de la clozapine ? (0=pas sûre du tout ; 10=totalement sûre) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 163 -Quels sont les diagnostics principaux selon les critères du DSM-IV vous ayant amené à la prescription de clozapine ? (plusieurs réponses possibles) Schizophrénie dépression trouble bipolaire Autre, préciser - Quelle est la posologie moyenne de clozapine que vous utilisez par jour chez vos patients ? (réponse en mg/j) -Quel est le principal motif pour lequel vous avez arrêté la clozapine chez vos patients? Inefficacité intolérance inobservance autre - Prescrivez vous de préférence la clozapine seule ou en association médicamenteuse ?(en dehors de la phase aigüe) Seule en association - Sur une échelle de 0 à 10 où situez-vous globalement la satisfaction des patients concernant leur traitement par clozapine ? (0=insatisfaction totale ; 10=satisfaction totale) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 -Par ordre croissant citez les trois problèmes les plus importants rencontrés lors de votre prescription de clozapine ? 1) 2) 3) 164 La clozapine en théorie -Selon les recommandations après combien de traitements neuroleptiques la clozapine doit-elle être envisagée ? -Quelle est la posologie maximale recommandée ?(En mg/jour) -Quel est le risque d’agranulocytose sous clozapine ? (par an et par patient) Aucun 0 à 1% 1 à 2% 5 à 10% 10 à 30% plus de 30% - A quelle période ce risque est-il le plus élevé ? er Durant le 1 mois du 2 ème au 3ème mois ème du 3 au 6ème Tout le temps -Citez parmi les antipsychotiques, les 3 plus pourvoyeurs de prise de poids, en les classant par ordre croissant ? 1) 2) 3) Votre prescription de clozapine -A partir de quand dans votre pratique quotidienne, envisagez-vous un traitement par clozapine ? ère Jamais en 1 intention ème intention (après un 1er traitement neuroleptique ème intention ou plus (après 2 neuroleptiques ou plus) en 2 en 3 -L’usage d’un antipsychotique typique précède-t-il systématiquement votre prescription de clozapine ? Oui non 165 -Utilisez-vous systématiquement une association médicamenteuse de deux neuroleptiques avant l’usage de clozapine ? Oui non - Quelle posologie maximale de clozapine prescrivez-vous ?(en mg/j) -Quand réalisez-vous un dosage de clozapine ? Systématiquement En cas de non réponse au traitement Autre (préciser) : -Parmi vos patients, y en a-t-il qui présentent des indications à la clozapine et qui ne seraient pas traités par clozapine ? Oui Non -Si oui, pourquoi ? Conduite en cas d’échec d’un traitement par clozapine à doses maximales -Une fois la posologie maximale de clozapine atteinte, quel délai vous fixez-vous avant d’envisager une modification thérapeutique ? 0 à 2 mois 2 à 4 mois 4 à 6 mois plus de 6 mois -A propos de votre stratégie de traitement en cas de non réponse à la clozapine (après avoir écarté l’hypothèse d’une mauvaise observance) 1) en cas de persistance de symptômes positifs, quel traitement associez-vous ? Un antipsychotique atypique Un antipsychotique typique Un antidépresseur ECT Remplacement de la clozapine par un autre neuroleptique Autre, préciser : 166 2) En cas de persistance de symptômes négatifs ? Un antipsychotique atypique Un antipsychotique typique Un antidépresseur ECT Remplacement par un autre neuroleptique Autre, préciser : 167 168
