LA CLOZAPINE : DE LA THEORIE A LA PRATIQUE

UNIVERSITE PARIS 12 VAL-DE-MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
******************
THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Psychiatrie
Présentée et soutenue publiquement le 19 mars 2012
A Créteil
Par Marion MONVILLE
Née le 19 avril 1982 à Pithiviers
LA CLOZAPINE : DE LA THEORIE A LA PRATIQUE
PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA
MME le Professeur HENRY BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
DIRECTEUR DE THESE :
M. le Docteur HOUENOU
Signature du Président Cachet de la bibliothèque de
thèse universitaire

3
REMERCIEMENTS
Madame le Professeur HENRY, pour avoir accepté de présider cette thèse, qu’elle trouve en
cette occasion l’expression de mon profond respect.
Messieurs les Professeurs SCHUROFF et FOSSATI pour avoir accepté de faire partie du jury de
cette thèse et pour l’honneur qu’ils me font de juger mon travail, qu’ils trouvent en cette
occasion l’assurance de mon estime et de ma reconnaissance.
Monsieur le Docteur HOUENOU, pour avoir dirigé ce travail avec dynamisme, enthousiasme et
indulgence, pour son soutien et ses conseils avisés, qu’il trouve ici mes sincères remerciements.
Monsieur le Docteur BANTMAN, qui me fait l’honneur de m’accueillir dans son service, qu’il
soit assuré de ma motivation.
Madame le Professeur LEBOYER pour avoir contribué à mon intérêt pour la psychiatrie.

4
Je voudrais exprimer mes sincères remerciements à tous les médecins qui m’ont formée au cours
de mon internat : Pr Leboyer, Pr Lépine, Dr Lachaux, Dr Cantero, Pr Mouren-Siméoni, Dr Le
Heuzey, Dr Dupuy, Dr Mekaoui.
Aux médecins que j’ai rencontrées au cours de mes études et qui ont contribué à mon intérêt
pour la psychiatrie : Dr Granier et Dr Lafont-Rapnouil.
Aux médecins m’ayant enrichie tant sur le plan professionnel que personnel : Anne-Sophie
Léger et Stéphanie Liquet.
Aux équipes soignantes et aux patients auprès desquels j’ai beaucoup appris.
A ma mère, pour son amour, sa confiance, son soutien constant, sans qui je ne serais pas ce que
je suis devenue aujourd’hui.
A Nicolas que j’aime et qui m’a supporté durant toutes ces années.
A Paul, mon fils adoré.
A Milena, ma sœur que je chéris, à qui je dois énormément.
A Xavier et à Nadia que j’aime énormément, ainsi que Lidy et Gil.
A ma grand-mère pour son soutien et sa présence.
A ma cousine Emeline pour sa générosité et son efficacité.
A ma famille, oncles, tantes, cousins, cousines, neveux, nièces, Céline, Laurence, Danièle et
Patrick.
A mes amis toujours présents, Perrine, Pierrick, Marie.
Aux amis des bancs de la fac et ceux rencontrés pendant l’internat.
Et enfin à mon père qui m’a quitté trop tôt, qui quoique je fasse n’a jamais douté de moi, pour
son amour inconditionnel.

5
PARTIE 1 : INTRODUCTION……………………………………………………………...
PARTIE 2 : REVUE DE LA LITTERATURE……………………………………………..
1. HISTORIQUE DE LA CLOZAPINE……………………………………………………...
1.1.L’avènement des neuroleptiques………………………………………………………….
1.2.Histoire de la clozapine ……………………………………………………......…………
1.2.1. La découverte du produit : de la synthèse chimique en 1959 à 1988……….....
1.2.2. De 1988 à nos jours : la redécouverte de la clozapine………………………….
2. ASPESCTS PHARMACOLOGIQUES……………………………………………………
2.1.Structure chimique………………………………………………………………………..
2.2.Pharmacocinétique………………………………………………………………………..
2.2.1. Résorption et absorption…………………………………………………….....
2.2.2. Distribution…………………………………………………………………….
2.2.3. Métabolisme et élimination…………………………………………………….
2.2.4. Facteurs influençant la concentration plasmatique…………………………….
2.3.Psychopharmacologie…………………………………………………………………….
2.3.1. Impact de la clozapine sur le système dopaminergique………………………..
2.3.2. Impact de la clozapine sur le système sérotoninergique………………………..
2.3.3. Clozapine et système noradrénergique…………………………………………
2.3.4. Clozapine et autres systèmes…………………………………………………...
3. CADRE LEGAL DE PRESCRIPTION ET RECOMMANDATIONS……………………
3.1.Autorisation de mise sur le marché de la clozapine en France…………………………..
3.2.Recommandations internationales………………………………………………………..
3.3.Cadre légal de prescription………………………………………………………………..
3.3.1. Clozapine et schizophrénie……………………………………………………..
3.3.2. Clozapine et maladie de Parkinson……………………………………………..
3.3.3. Cas particuliers…………………………………………………………………
3.4.Cadre légal de surveillance……………………………………………………………….
3.5.Posologie et durée adéquates d’une séquence de traitement par clozapine………………
3.5.1. Posologie adéquate d’une séquence de traitement par clozapine………………
3.5.2. Durée adéquate d’une séquence de traitement par clozapine…………………..
4. EFFICACITE DE LA CLOZAPINE DANS LA SCHIZOPRHENIE RESISTANTE……
4.1.Clozapine et schizophrénie résistante…………………………………………………….
4.1.1. Définition............................................................................................................
4.1.2. Efficacité de la clozapine dans la schizophrénie résistante.................................
4.2.Clozapine et symptômes positifs et négatifs……………………………………………..
4.2.1. Définition............................................................................................................
4.2.2. Efficacité de la clozapine sur les symptômes négatifs.........................................
4.3.Efficacité de la clozapine versus autres neuroleptiques…………………………………..
4.4. Facteurs de réponse et efficacité à long terme…………………………………………...
5. EFFICACITE DE LA CLOZAPINE EN DEHORS DE LA SCHIZOPHRENIE
RESISTANTE……………………………………………………………………………..
5.1.Efficacité de la clozapine dans le trouble schizoaffectif…………………………………
5.1.1. Aspects nosographiques………………………………………………………..
5.1.2. Intérêt de la clozapine dans le trouble schizoaffectif………………………….
5.2.Intérêt de la clozapine dans le suicide…………………………………………………….
5.2.1. Données épidémiologiques…………………………………………………….
5.2.2. Efficacité de la clozapine dans le suicide………………………………………
5.3.Clozapine et conduites agressives………………………………………………………...
5.3.1. Aspects nosographiques………………………………………………………..
5.3.2. Intérêt de la clozapine dans les conduites agressives des patients…………….
7
9
8
8
12
12
13
15
15
16
16
16
16
17
18
18
19
21
22
23
24
27
31
31
33
33
34
35
35
36
39
39
39
40
46
46
50
53
56
59
59
59
62
68
68
70
75
75
78

6
5.3.3. Mécanismes d’action de la clozapine dans les comportements agressifs…........
6. EFFETS DE LA CLOZAPINE EN DEHORS DE LA SCHIZOPHRENIE……………….
6.1.Clozapine et troubles thymiques………………………………………………………….
6.1.1. Clozapine et trouble bipolaire…………………………………………………..
6.1.2. Clozapine et trouble dépressif………………………………………………….
6.2.Clozapine et trouble de personnalité borderline…….................................……………….
6.3.Clozapine et maladie de Parkinson.....................................………………………………
6.4.Clozapine et autres troubles psychiatriques........................................................................
6.4.1. Intérêt de la clozapine chez l’enfant et l’adolescent............................................
6.4.2. Intérêt de la clozapine dans les autres troubles psychiatriques…………....…...
7. EFFETS SECONDAIRES DE LA CLOZAPINE…………………………………………
7.1.Agranulocytose et troubles hématologiques………………………………………………
7.2.Convulsions et clozapine………………………………………………………………….
7.3.Troubles cardiovasculaires et mort subite………………………………………………..
7.4.Troubles métaboliques et endocriniens…………………………………………………..
7.4.1. Prise de poids…………………………………………………………………..
7.4.2. Troubles métaboliques et endocriniens…………………………………………
7.5.Clozapine et grossesse…………………………………………………………………….
7.6.Autres effets secondaires………………………………………………………………….
PARTIE 3 : ETUDE CLINIQUE…………………………………………………………….
1. OBJECTIFS………………………………………………………………………………..
2. POPULATION ET METHODE……………………………………………………………
2.1. Population………………………………………………………………………………..
2.2. Outils d’évaluation……………………………………………………………………….
2.3.Analyses statistiques………………………………………………………………………
3. RESULTATS……………………………………………………………………………….
3.1. Pratique de prescription de la clozapine………………………………………………….
3.1.1. Caractéristiques des répondeurs……………………………………………….
3.1.2. Prescription personnelle de clozapine………………………………………….
3.2. Connaissances des psychiatres sur la clozapine………………………………………….
3.3. La prescription de clozapine dans la pratique quotidienne des psychiatres……………..
4. DISCUSSION……………………………………………………………………………..
4.1.Données générales………………………………………………………………………...
4.2. Indications………………………………………………………………………………..
4.3.Posologie et mode de prescription………………………………………………………...
4.4.Tolérance et effets secondaires……………………………………………………………
4.5.Limites de l’étude…………………………………………………………………………
PARTIE 4 : CONCLUSION.....................................................................................................
PARTIE 5 BIBLIOGRAPHIE……………………………………………………………….
ANNEXE 1 : Questionnaire adressé aux psychiatres…………………………….................
78
86
86
86
88
90
92
94
94
94
96
96
101
103
105
105
105
107
108
111
111
112
112
112
113
114
114
114
116
124
129
136
136
137
139
141
143
145
147
161