Sujet de MASTER 2 ou niveau ingénieur en Biostatistique 2015-2016 Méthodes pour la validation de critères de substitution : Simulations et Application à des méta-analyses sur les cancers 1. Contexte Dans les essais cliniques sur le cancer, le critère de jugement clinique le plus fréquemment utilisé pour évaluer l'effet de nouveaux traitements est la survie globale. Cependant, ce critère de jugement nécessite d’inclure un grand nombre de patients et de les suivre suffisamment longtemps pour mettre en évidence une différence significative de l’effet d’un traitement. L’utilisation d’un autre critère observable plus tôt, tel que la progression du cancer, permettrait donc de raccourcir la durée de l'essai clinique tout en apportant des conclusions plus tôt sur le critère d’intérêt principal. Prentice a initialement proposé 4 critères de validation d’un critère de substitution : le critère de substitution doit prédire le critère de jugement principal, puis le traitement doit avoir un effet significatif à la fois sur le critère de substitution et sur le critère principal, enfin le l’effet du traitement sur le critère de substitution doit capturer tout l’effet traitement sur le critère de jugement principal (1). Cette dernière condition a été démontrée comme irréaliste, et par conséquent d‘autres définitions ont été proposées. Bien que les critères de validation soient encore un sujet de recherche intense, le consensus actuel serait de baser la validation sur une approche de « corrélation » à deux niveaux à partir de données de méta-analyses (2). Au premier niveau, individuel, le critère candidat doit être associé au critère principal, telle que la survie, sans faire référence à des effets traitements. Au deuxième niveau, niveau essai, l’effet du traitement sur le critère de substitution doit être étroitement corrélé à l’effet du traitement sur le critère principal. Cet aspect de la substitution est généralement évalué au niveau essai puisque cela concerne un groupe de patients d’un essai clinique. Une récente revue de la littérature décrit dans le contexte des essais cliniques en oncologie les différentes approches possibles (3). Récemment, plusieurs travaux ont été proposés pour valider des critères de substitution (tels que la réponse au traitement, la survie sans événement, les temps de progression ou de récidives) dans l’analyse de données de métaanalyses ou d’études multicentriques (2,4–6). La validation de critères de substitution a fait l’objet de plusieurs publications mais les méthodes ne sont toujours pas satisfaisantes notamment en terme d’identifiabilité ou d’optimisation dans des schémas de méta-analyse (7,8). Renfro et al. (8) décrivait récemment que des problèmes de convergence étaient fréquemment rencontrés dans l’étape 1. Mais quand l’étape 1 (individual level) fournit des estimateurs, l’étape 2 (trial level) ne fournit pas toujours une estimation du coefficient de détermination R2 ajusté. Des problèmes numériques sont fréquemment rencontrés et sont influencés par le nombre et la taille des groups (ou essais) ainsi que les hypothèses qui sont faites sur le risque de base (dépendant ou non de chaque essai). Ces problèmes numériques ou de non-convergence arrivent souvent (2,7) ce qui illustre le besoin de développer de nouvelles méthodologies de validation des critères de substitution. 2. Objectif Notre objectif est d’étudier les performances des méthodes actuelles de validation des critères de substitution en survie (2) et de les comparer à de nouvelles approches. 3. Méthode et Applications Nous allons travailler sur une étude par simulations pour étudier les performances de la méthode de validation proposée par Burzykowski et al. (4,9). Nous nous intéresserons plus particulièrement à l’influence de la taille et du nombre d’essais, de la proportion de données censurées, du niveau de « surrogacy » au niveau individuel ou essai et de l’effet traitement. Ces performances seront comparées à celle d’une nouvelle approche proposée. Ces développements seront également illustrés sur des données réelles de méta-analyses (3,10). Compétences requises : Très bonnes connaissances en biostatistique (modélisation) et bonne connaissance de la programmation sous R. Ecole d’ingénieur en statistique (ENSAI, INSA, ENSAE, ISUP … ou équivalent) ou Master 2 en Biostatistique. Ce projet pourra se poursuivre par une thèse de doctorat en Biostatistique. Structure d’accueil : Centre de Recherche INSERM U897 – Equipe Biostatistique ISPED – Université Bordeaux Segalen 146, rue Léo Saignat 33076 Bordeaux Cedex http://www.isped.u-bordeaux.fr/ Encadrement : Virginie Rondeau (INSERM, U897, Bordeaux) Durée du stage : 5-6 mois Gratification du stage : selon les grilles prévues par l’INSERM (~550 euros / mois) Contact : Virginie Rondeau [email protected] Tel: 05 57 57 45 31 REFERENCES : 1. Prentice RL. surrogate endpoints in clinical trials: definition and operational criteria. Stat Med. 1989;8:431–40. 2. Burzykowski T, Molenberghs G, Buyse M. The Evaluation of Surrogate Endpoints. Springer. Springer, editor. 2005. 410 p. 3. Buyse M, Molenberghs G, Paoletti X, Oba K, Alonso A, Van der Elst W, et al. Statistical evaluation of surrogate endpoints with examples from cancer clinical trials. Biom J. 2015 Feb 12; 4. Michiels S, Le Maître A, Buyse M, Burzykowski T, Maillard E, Bogaerts J, et al. Surrogate endpoints for overall survival in locally advanced head and neck cancer: meta-analyses of individual patient data. Lancet Oncol. 2009 Apr;10(4):341–50. 5. Buyse M, Burzykowski T, Carroll K, Michiels S, Sargent DJ, Miller LL, et al. Progression-free survival is a surrogate for survival in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007;25(33):5218–24. 6. Burzykowski T, Molenberghs G, Buyse M, Geys H, Renard D. Validation of surrogate end points in multiple randomized clinical trials with failure time end points. Appl Stat. Blackwell Publishers; 2001;50(4):405–22. 7. Li Y, Taylor JMG, Elliott MR, Sargent DJ. Causal assessment of surrogacy in a meta-analysis of colorectal cancer trials. Biostatistics. 2011 Jul;12(3):478–92. 8. Renfro L a, Shi Q, Sargent DJ, Carlin BP. Bayesian adjusted R2 for the meta-analytic evaluation of surrogate time-to-event endpoints in clinical trials. Stat Med. 2012 Apr 13;31(8):743–61. 9. Burzykowski T, Molenberghs G, Buyse M. The validation of surrogate end points by using data from randomized clinical trials: a case-study in advanced colorectal cancer. J R Stat Soc Ser A (Statistics Soc. 2004 Feb;167(1):103–24. 10. Pignon J-P, le Maître A, Maillard E, Bourhis J. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol. Elsevier Ireland Ltd; 2009 Jul;92(1):4–14.