à perturbent les transmissions glutamatergiques

Transmissions Glutamatergiques
I. Introduction
- Glutamate = forme ionisée de l’acide glutamique
o Principal neuromédiateur excitateur SNC
o NM de 50% des neurones centraux
(GABA = NM inhibiteur, 40% des neurones)
- Récepteurs-canaux (cations) = récepteurs ionotropes
o Développement des synapses, mémorisation, apprentissage
o Stimulation excessive = apoptose !
- RCPG = récepteurs métabotropes
o Rôle modulateur du fonctionnement neuronal
I. Le glutamate neuromédiateur
A) Métabolisme du glutamate
- Transmamination de -cétoglutarate (transaminase) ou désamination oxydative de la glutamine
(glutaminase)
- Stockage vésiculaire (VGLUT-1 et -2)
B) La synapse glutamatergique
- Une fois libéré :
o Il est recapturé au niveau présynaptique ou par des cellules gliales
o Il n’est pas métabolisé / dégradé
- Riluzole : Rilutek® → Neuroprotecteur (SLA, maladie de Charcot)
II. Les récepteurs ionotropes du glutamate
- Homo ou hétéro-tétramères
- Chaque sous unité est composé de 3 segments transmembranaires et un petit segment
o NMDA (N-méthyl-D-aspartate)
o Kaïnate
o AMPA
 Ces trois types de récepteurs sont des récepteurs canaux du glutamate
A) Les sous-unités
- NMDA : 6 sous-unités (NR)
- AMPA : 4 sous-unité (GluR)

- Kaïnate : 5 sous-unités
B) Localisation et rôle
NMDA et AMPA : somato-dendritiques (post-synaptiques) : SNC
- Hippocampe (mémoire)
- Moelle épinière (voies de la douleur)
NMDA et AMPA somato-dendritiques  dépolarisation rapide  potentiel d’action (PPSE)
NMDA  entrée de Ca2+  CAM-kinase activée  facteurs de transcriptions  potentialisatation à long terme
(LTP) (apprentissage et mémorisation)
NMDA  entrée excessive de Ca2+  apoptose neuronale (= neurodégénérescence : Parkinson, Alzheimer)
- Récepteurs Kaïnate, KAR : présynaptique (hippocampe, cortex)
o Synapses glutamatergiques : homorécepteurs
o Synapses GABAergiques : hétérorécepteur
KAR présynaptiques  Gi, Gq   exocytose de NM (glutamate, GABA)
KAR somatodendritiques  dépolarisation  potentiel d’action
III. Les ligands des récepteurs NMDA
A) Agonistes et co-agonistes
- NMDA : agoniste de synthèse de référence
 Intérêt expérimental
- L-glutamate : agoniste physiologique
- L-aspartate : considéré comme médiateur potentiel d’où l’expression d’acides aminés excitateurs
o Rôle physiologique peu défini
o Inactif sur les récepteurs AMPA et KAR
- Glycine (glycocolle) : co-agoniste nécessaire à l’activation du récepteur NMDA
o La liaison de la glycine est insensible à la strychnine (antagoniste récepteur glycine)
- D-sérine et D-cyclosérine : agonistes du site de la glycine
- Agonistes, co-agonistes et leurs antagonistes compétitfs de synthèse
 Pas d’intérêt thérapeutique
B) Modulateurs allostériques endogènes
- Les ions Mg2+ : canal ionique
 Blocage voltage-dépendant des récepteurs NMDA
Potentiel membranaire de repos  récepteurs NMDA bloqués  dépolarisation  levée du blocage

- Les ions Zn2+ et H+ : NR2A
 inhibition du récepteur NMDA
Acidification (ischémie cérébrale)  inactive récepteur NMDDA  limite les risques d’excitotoxicité
- Les polyamines endogènes extracellulaires (spermine ou spermidine) : NR2B
 modulent l’activité des récepteurs NMDA
- Les neurostéroïdes (pregnenolone, progestérone) : NR1
 modulent directement l’activité des récepteurs NMDA :
- La phosphorylation des récepteurs NMDA (portéines kinases) : PKA et PKC
 potentialise l’ouverture du canal ionique
C) Modulateurs allostérique à effet anesthésiques
- La Phencyclidine ou PCP : stabilise les canaux des récepteurs NMDA dans un état ouvert
o Décrite d’abord comme anesthésique mais effet psychotrope hallucinogène puissant
 effet proches de la schizophrénie
 expérimentation animale : recherche d’antipsychotiques
Mécanisme : effet agonsite sur les récepteurs D2 de la dopamine
- La Dizolcipine (MK801 ou dizocilpine)
 propriétés proches de la PCP
Utilisée dans la recherche d’antipsychotiques
- La kétamine : Kétamine Panpharma® : analogue de la phencyclidine
 anesthésique général (détourné par les toxicomanes)
 à doses sub-anesthésiantes :
o Symptômes schizophréniques avec dépersonnalisation, hallucionation et délire
- Le protoxyde d’azote, N2O : Kalinox®, Médimix®
 anesthésique gazeux
 adminsitré seul : effet sédatif (conservant l’état conscient)
inhibe l fonctionnement des réc. NMDA
 Gaz hilarant : perturbe psychisme
- Les autres anesthésiques généraux, ainsi que l’alcool
 perturbent les transmissions glutamatergiques
 peuvent aussi perturber le fonctionnement d’autres canaux ioniques
D) Autres modulateurs allostériques peu sélectifs
Activité excessive des récepteurs NMDA serait associée à :
- L’ischémie cérébrale
- Maladie d’Alzheimer

- Maladie de Parkinson et de Huntington
- […]
L’amantadine (Mantadix®) bloque le canal ionique des récepteurs NMDA : indiqué dans le traitement de la
maladie de Parkinson → potentialise l’effet de la L-Dopa
 Mécanisme : déficit de dopamine dans le striatum → excès de stimulation glutaminergique qui serait
rééquilibré par l’amantadine (effet agoniste D2 envisageable)
La mémantine (Ebexia®) : bloque le canal ionique des récepteurs NMDA → indiquée dans le traitement de la
maladie d’Alzheimer (formes légères ou modérées)
 Mécanisme : blocage des récepteurs NMDA → diminution de l’effet apoptotique d’un excès de glutamate
(effet agoniste D2 serait aussi impliqué)
Intérêt thérapeutique très modeste
Le dextrométhorphane (nombreuses spécialités) : antitussif (10 à 30mg), anthalgique (35 à 45mg) → blocage des
récepteurs NMDA (cerveau, ME)
 Mécanisme : inhibe l’entrée de calcium par le canal NMDA → potentiellement neuroprotecteur et anti-
apoptotique
L’ifenprodil, antagoniste allostérique (NR2B) : aussi antagoniste des récepteurs α-adrénergiques,
dopaminergiques et sérotoninergiques. Anti-ischémique par vasodilatation périphérique Vadilex®
 Mécanisme : indication thérapeutique relève de son antagonisme vis-à-vis des récepteurs α-
adrénergiques.
I. IV. Les RCPG du glutamate, récepteurs métabotropes, mglu
- Famille 3 des RCPG
- Homodimériques (ponts disulfures)
- Localisation :
o Système nerveux central : neurones, cellules gliales
o Périphérie : ostéoblastes, hépatocytes, cellule pancréatique, cellules immunitaires
 Le glutamate pourrait ainsi moduler de nombreuses fonctions
A) Diversité des récepteurs métabotropes, RCPG mglu
Récepteurs mglu1 et 5 couplés à Gq (post-synaptiques somatodendritiques) → potentialisation à long terme
 Gq → PLCβ → IP3 + DAG → Ca++ + PKC activée → MAP-kinases activées → transcriptions
Récepteurs mglu2 et mglu3, mglu4, 6, 7 et 8 couplés à Gi
- mglu6 somatodendritiques → Gi (α) → AC → ↘AMPc → PKA inactive → canaux K+ peu phosphorylés →
dépolarisation lente
- mglu2, 3, 4, 7, 8 présynaptiques → Gi (α) → AC → ↘AMPc → PKA inactive → canaux Ca2+ peu
phosphorylés → ↘exocytose

B) Intérêts potentiels des agonistes mglu
- Agonistes mglu5 :
o Potentialisent la sécrétion d’insuline induite par le glucose
o Diabète
- Agonistes des récepteurs mglu2 et mglu3 (présynaptiques) :
o Inhibent la sécrétion de glutamate
o Anxiolytiques
 Cependant des antagonistes de ces récepteurs ont aussi, dans certains résultats expérimentaux, un effet
anxiolytique et un effet antidépresseur.
- Agonistes mglu4 :
o Inhibition de la prolifération des cellules de médulloblastomes
o Effet anticancéreux
C) Intérêts potentiels des antagonistes mglu
- Antagonistes mglu5 :
o Le fénobam est en essais cliniques en tant qu’anxiolytique
o L’acamprosate (acétylhomotaurinate de calcium, Aotal®) → mainteien de l’abstinence chez le
patient alcoolo-dépendant, associé à une prise en charge psychologique
- Antagonistes mglu1 et mglu5 :
o Anxiolytiques potentiels (diminution des transmissions glutamatergiques)
- Antagonistes mglu3 :
o Diminution de la prolifération des cellules de gliomes → effet anticancéreux