Epilepsie et dépression - site de l`association GENS

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Neurologies • Février 2012 • vol. 15 • numéro 145 59
2e PARTIE - TROUBLES DÉPRESSIFS DANS LES PATHOLOGIES NEUROLOGIQUES
DÉFINITION ET
PSYCHOPATHOLOGIE
Un rapport de la Ligue Interna-
tionale contre l’Epilepsie (ILAE)
propose que le diagnostic d’épi-
sode dépressif majeur chez un
patient épileptique soit réalisé in-
dépendamment de la présence
de l’épilepsie, selon les critères
définis pas le DSM-IV (1). Cette
vision est cependant discutée, cer-
tains auteurs plaçant les troubles
de l’humeur au sein d’un spectre
physiopathologique intégrant plu-
sieurs dimensions à la pathologie
épileptique, dont la comorbidité
dépressive (2). Cela renvoie no-
tamment à l’entité du trouble dys-
phorique interictal, caractérisé
par un état dépressif plus labile et
plus fluctuant qu’un authentique
trouble dépressif majeur (3), et
dont la dynamique temporelle ap-
paraît le plus souvent dépendante
de celle des crises d’épilepsie (4).
*Service de neurologie fonctionnelle et d’épileptologie,
Hôpital neurologique ; Institut des Epilepsies de l’Enfant et de
l’Adolescent (IDEE), Hôpital Femme-Mère-Enfant, Hospices Civils
de Lyon ; Equipe de recherche Translationnelle et Intégrative en
Epileptologie (TIGER), Centre de Recherche en Neurosciences de
Lyon, INSERM U1028, UMR CNRS 5292
Un article de consensus récent
ore une synthèse pertinente de
l’ensemble de ces éléments (5).
De manière générale, le trouble
dépressif est considéré comme
cliniquement pertinent quand
il s’associe à un changement de
l’humeur et à une anhédonie
interférant de manière signi-
ficative avec les activités de la
vie quotidienne. L’anhédonie est
d’ailleurs souvent le symptôme le
plus caractéristique de la dépres-
sion comorbide de l’épilepsie, le
sentiment de tristesse ou de dé-
pression proprement dit étant
souvent masqué, voire nié par
le patient. Ce dernier interprète
volontiers l’évocation d’un état
dépressif avec une non-recon-
naissance de la sévérité de sa ma-
ladie épileptique et de ses consé-
quences, ou comme un élément
de culpabilité face à l’incapacité de
gérer son aection.
Cette problématique renvoie
d’ailleurs à une notion fondamen-
tale sous-tendant le trouble dépres-
sif majeur, à savoir que ce dernier
relève d’un véritable trouble de la
régulation de l’humeur, et non de
réactions émotionnelles négatives
appropriées à la situation person-
nelle du sujet. Cette vision psycho-
dynamique intègre par ailleurs les
notions d’impuissance acquise, tra-
duisant le développement progres-
sif d’un sentiment d’incapacité à ré-
soudre les dicultés du quotidien,
et d’exposition à un stress chronique
ou répété, dont les bases neuro-
biologiques seront détaillées plus
loin. Cette théorie suggère enfin
que certains individus soient plus
vulnérables que d’autres à l’émer-
gence d’un trouble de régulation de
l’humeur en réponse à un environ-
nement défavorable. A l’inverse,
certains sujets font preuve d’une ré-
silience, témoignant de leur capacité
à maintenir une humeur appropriée
et un bon niveau de qualité de vie en
dépit des dicultés auxquelles ils
sont confrontés.
Dans le cadre de l’épilepsie, de
nombreux éléments concourent à
l’exposition des sujets à un stress
xxxxx
xxxxx
xxxxxx
xxxxx
3 Epilepsie et dépression
Une neurobiologie commune ?
n La dépression représente la comorbidité le plus fréquemment associée à l’épilepsie, ainsi
que celle ayant l’impact le plus marqué sur la qualité de vie des patients. Les liens neurobio-
logiques complexes qu’entretiennent les troubles de l’humeur avec la régulation de l’excitabi-
lité corticale conduit même à envisager leurs rôles dans les processus d’épileptogenèse et le
risque de développement d’une pharmacorésistance. Bien qu’associés à un risque suicidaire
3 à 5 fois plus élevé que celui observé dans la population générale, les troubles dépressifs
comorbides de l’épilepsie restent encore très largement sous-diagnostiqués et sous-traités, et
impactent de manière significative sur le coût de la prise en charge qui se voit alors multiplié
par deux.
Philippe Ryvlin*

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TROUBLES DÉPRESSIFS DANS LES PATHOLOGIES NEUROLOGIQUES - 2e PARTIE
répété, au premier rang desquels
la survenue imprévisible des
crises, impliquant anxiété antici-
patoire, traumatismes physiques
et psychiques critiques et post-
critiques, moindre performance
cognitive liée à la maladie et à
son traitement, stigmatisation,
ainsi que les conséquences de l’en-
semble de ces facteurs sur l’estime
de soi et la réussite socioprofes-
sionnelle (6). Chaque crise peut
être vécue comme un échec de son
parcours de vie, voire comme un
deuil a minima. A l’inverse, chez
les patients épileptiques résilients,
on note que les scores plus élevés
de qualité de vie s’associent à une
meilleure maîtrise de soi, un sen-
timent de moindre stigmatisation,
de meilleures performances co-
gnitives, et des eets secondaires
plus limités des antiépileptiques
(7). Il reste cependant dicile de
déterminer le lien de causalité
liant l’ensemble de ces éléments
tant leur intrication est complexe.
PHYSIOPATHOLOGIE
NEUROBIOLOGIQUE
UNE HYPERACTIVITÉ
DE L’AXE CORTICOTROPE
Le rôle d’une hyperactivité de l’axe
hypothalamo-hypophysaire, et no-
tamment de l’axe corticotrope, est
étayé depuis longtemps dans la dé-
pression (8). Ce même phénomène
a été mis en évidence plus récem-
ment dans un modèle classique
d’épilepsie limbique chez le rat,
déclenché par l’injection de pilo-
carpine (10). Ces rats épileptiques
développent donc des stigmates
de troubles dépressifs reconnus
comme pertinents chez le rongeur,
notamment vis-à-vis de leur appé-
tence pour les boissons sucrées.
Si le développement d’une épi-
lepsie apparaît donc en mesure
d’entraîner une dysfonction corti-
cotrope et les signes cliniques de
dépression qui s’y associent, l’in-
verse semble aussi vrai. En eet,
le stress post-natal favorise chez le
rat le développement du kindling,
à savoir l’apparition de crises d’épi-
lepsie après stimulations répétées
des structures limbiques (11). Le
même phénomène peut être sim-
plement reproduit par l’injection
de fortes doses de corticoïdes. En
d’autres termes, il semble exister
une relation réciproque entre,
d’une part, la survenue de crises
d’épilepsie répétées dans les struc-
tures limbiques, et d’autre part
une hyperactivité de l’axe cortico-
trope, sous-tendant une comorbi-
dité croisée entre épilepsie et dé-
pression chez le rat.
L’hyperactivité corticotrope est
connue pour exercer une influence
délétère sur un certain nombre
de paramètres neurobiologiques,
portant notamment sur le sys-
tème sérotoninergique et celui
du BDNF. Il en résulterait un état
d’hyposérotoninergie et une défi-
cience en facteur neurotrophique
favorisant le développement d’une
perte neuronale, notamment au
sein de l’hippocampe, mais aussi
du cortex orbitaire et du gyrus cin-
gulaire antérieur (12). L’état d’hy-
posérotoninergie favorise quant à
lui non seulement la dépression,
mais aussi l’émergence de crises
d’épilepsie, comme cela est noté
chez le rat GEPR (Genetically Epi-
lepsy Prone Rat) (13, 14). Chez ce
rongeur, spontanément déficient
en sérotonine, tant les marqueurs
cliniques de dépression que les
crises d’épilepsie sont réversibles
sous traitement sérotoninergique.
En l’occurence, les inhibiteurs de
recapture de la sérotonine, mais
aussi de la norépinéphrine, ont
un impact sur les neurostéroïdes
dont ils assurent la bonne régula-
tion (15). Ils interviennent aussi
sur le contrôle des systèmes GA-
BAergiques et glutamatergiques,
impliqués dans le maintien d’un
équilibre entre l’excitabilité et l’in-
hibition neuronale.
Cette notion est confortée chez
l’homme par des études post-mor-
tem de tissu cérébral de patients
sourant de dépression majeure,
révélant une diminution des mul-
tiples formes de transporteurs
du glutamate (16), mais aussi de
l’expression des ARNm des isoen-
zymes contrôlant la synthèse du
GABA (17).
Dans l’épilepsie temporale avec
dépression comorbide, plusieurs
études ont mis en évidence la pré-
sence d’anomalies des récepteurs
5-HT1A, témoignant d’un dysfonc-
tionnement sérotoninergique asso-
cié aux troubles de l’humeur (18-22).
D’autres études ont, quant à elles,
révélé l’existence d’une association
entre une atrophie de certaines
structures, dont l’hippocampe, et
l’existence d’un trouble dépressif as-
socié à l’épilepsie (23-27).
AU TOTAL
Il ressort de tous ces travaux deux
notions fondamentales :
• tout d’abord, la maladie épilep-
tique apparaît susceptible de
perturber le système cortico-
trope de régulation du stress
et les voies aminergiques d’aval
contrôlant l’humeur, de ma-
nière à la fois directe (par la perte
de l’homéosthésie et/ou la pré-
sence d’activités épileptiformes
au sein des réseaux connectant
les structures encéphaliques épi-
leptogènes à l’axe hypo-thalamo-
hypophysaire), et indirecte (en
rapport avec les diérents stress
environnementaux récurrents liés
à la maladie) ;

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Neurologies • Février 2012 • vol. 15 • numéro 145 61
2e PARTIE - TROUBLES DÉPRESSIFS DANS LES PATHOLOGIES NEUROLOGIQUES
• et d’autre part, la dépression
“primaire” induit des per-
turbations neurobiologiques
complexes favorisant le déve-
loppement d’une hyperexcita-
bilité corticale et l’émergence
d’une épileptogenèse.
EPIDÉMIOLOGIE CROISÉE
Les données expérimentales et
neurobiologiques évoquées au pa-
ragraphe précédent rendent bien
compte des observations réalisées
en pratique clinique et dans les
études épidémiologiques.
Tout d’abord, la réalité et la préva-
lence de la dépression consécutive
à l’épilepsie est avérée. On relève
d’ailleurs la survenue de troubles
dépressifs, voire de troubles bi-
polaires, péri-ictaux (28-29), de
même que l’émergence d’une dé-
pression aiguë et sévère en lien
avec la présence de PLEDS à l’EEG
(30). Par ailleurs, le contrôle com-
plet des crises permet souvent
d’enrayer une dépression comor-
bide (31-35). Pour autant, la fré-
quence des crises, de même que
la durée de l’épilepsie, ou encore
la localisation de la zone épilepto-
gène et le type de crises d’épilepsie
n’apparaissent pas liés au risque
de développement d’une dépres-
sion comorbide (36-37).
Il faut aussi noter que la prévalence
de troubles dépressifs associés à
l’épilepsie varie de manière impor-
tante en fonction des critères dia-
gnostiques utilisés et de la popula-
tion à l’étude. Les chires les plus
bas, de l’ordre de 13 %, sont retrou-
vés dans des études de population
à large échelle, alors que les chires
les plus élevés, de l’ordre de 50 %, ca-
ractérisent les plus petites cohortes
de centres tertiaires (31, 38). La ma-
jorité des travaux rapporte une pré-
valence de la dépression comorbide
située entre 20 et 30 % (32, 39-42),
soit environ 4 à 5 fois plus élevée que
le taux de dépression retrouvé dans
la population générale.
Le risque de suicide apparaît aug-
menté dans des proportions équi-
valentes (43-46), représentant la
deuxième cause de décès après les
morts soudaines inattendues (SU-
DEP) dans l’épilepsie pharmaco-
résistante.
S’il est clair que l’épilepsie favorise
le développement d’une dépression,
l’inverse semble à présent aussi éta-
bli avec plusieurs études démon-
trant un risque significativement
plus élevé de crise d’épilepsie inau-
gurale chez les patients sourant de
troubles dépressifs (47-51). La pré-
sence d’une dépression comorbide
aggrave par ailleurs les risques de
résistance au traitement antiépilep-
tique, et même d’échec de la chirur-
gie de l’épilepsie (52-55).
Il semble donc bien exister un
lien réciproque entre épilep-
sie et dépression, témoignant
d’une neurobiologie en partie
commune.
Plusieurs travaux ont démon-
tré une corrélation étroite entre
les scores obtenus à diérentes
échelles de troubles dépressifs,
notamment la BDI-II (Beck De-
pression Invatory), et aux échelles
de qualité de vie spécifiques à
l’épilepsie (QOLIE-89) (56, 57).
Un cofacteur indépendant extrê-
mement prédictif de la qualité de
vie, est représenté par les eets
secondaires des antiépileptiques,
alors que la fréquence des crises
apparaît sans lien avec les scores
de qualité de vie.
LE TRAITEMENT
LES ANTIÉPILEPTIQUES
De manière générale, les antiépi-
leptiques sont reconnus comme
pouvant favoriser la survenue de
troubles dépressifs (58, 59), mais
cet eet secondaire est avant tout
relevé pour les barbituriques (60-
62), le topiramate et le zonizamide
(63), et le lévétiracétam (64-66). A
l’inverse, la lamotrigine possède
des eets thymo-analeptiques,
alors que le valproate de sodium et
la carbamazépine sont reconnus
comme des thymo-régulateurs.
La prise en charge d’une dépres-
sion comorbide de l’épilepsie peut
donc passer par une révision du
traitement antiépileptique, en
minorant ou en supprimant les
médicaments susceptibles de pro-
voquer ou d’aggraver les troubles
de l’humeur, et/ou en instaurant,
ou renforçant, un antiépileptique
d’action plus favorable sur cette
même humeur.
LES TRAITEMENTS SPÉCIFIQUES
DE LA DÉPRESSION
Les traitements spécifiques pro-
posés pour la prise en charge d’une
dépression comorbide de l’épilep-
sie incluent d’une part les théra-
pies cognitivo-comportementales
(TCC), et d’autre part les inhibi-
teurs de recapture de la séroto-
nine (ISRS), ou d’action mixte sur
la sérotonine et la noradrénaline
(ISRN). Cependant, peu d’études
de bonne qualité sont disponibles,
quasiment aucune ne démontrant
l’apport d’un de ces traitements
versus placebo dans le cadre d’un
essai randomisé en double aveugle.
Récemment, une étude du NIH,
non encore publiée, a comparé
l’impact d’une TCC à un ISRS, ré-
vélant l’absence de diérence si-
gnificative entre ces deux modali-
tés thérapeutiques, que ce soit sur
le taux de disparition des troubles
de l’humeur, ou sur les modifica-
tions de la fréquence des crises
d’épilepsie. Dans les deux cas, un
pourcentage important de pa-

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TROUBLES DÉPRESSIFS DANS LES PATHOLOGIES NEUROLOGIQUES - 2e PARTIE
tients était en rémission de leurs
troubles dépressifs, avec une ten-
dance équivalente dans les deux
groupes à l’amélioration de la fré-
quence des crises.
De fait, la notion selon laquelle les
antidépresseurs, y compris les sé-
rotoninergiques, seraient suscep-
tibles d’aggraver une comitialité
préexistante, semble infondée. En
réalité, de nombreuses données
expérimentales et cliniques ten-
dent à prouver que le renforce-
ment du tonus sérotoninergique
exerce une action antiépileptique.
Il est même probable que les cas de
crises survenues à l’instauration
d’un traitement antidépresseur,
justifiant les précautions d’emploi
indiquées pour la majorité de ces
produits, reflètent plus le risque
accru d’apparition de crises à la
phase aigue d’un trouble dépressif
majeur, que le rôle des médica-
ments antidépresseurs propre-
ment dit.
Au jour d’aujourd’hui, il n’existe
pas de recommandation quant au
fait de privilégier un traitement
par TCC ou ISRS en première
intention dans la dépression co-
morbide de l’épilepsie, les deux
approches pouvant d’ailleurs être
associées. Concernant les TCC,
plusieurs procédures spécifiques
ont été développées dans le cadre
de l’épilepsie, telle l’UPLIFT (67),
la PEARLS (68), la COPE (69), et
l’EASE (70). Concernant les ISRS,
le citalopram est le plus souvent
recommandé en première inten-
tion. n
Correspondance
Pr Philippe Ryvlin
Service de neurologie fonctionnelle
et d’épileptologie
Hôpital neurologique
Institut des Epilepsies de l’Enfant
et de l’Adolescent (IDEE)
Hôpital Femme-Mère-Enfant,
Hospices Civils de Lyon
59 boulevard Pinel
69003 Lyon
E-mail : [e-mail]
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Qualité de vie, Résilience, Neuro-
biologie, Dysfonction corticotrope,
Sérotonine, GABA, Epidémiologie,
Antiépileptiques, Barbituriques, Topi-
ramate, Zonizamide, Lévétiracétam,
Lamotrigine, Valproate de sodium,
Carbamazépine, Antidépresseurs,
Citalopram, Thérapies cognitivo-
comportementales

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