Présentation

Neurosciences
Cycle de spécialisation en
psychopharmacologie
Bases neurobiologiques: introduction
générale
Vincent Seutin
Laboratoire de Pharmacologie et GIGA-Neurosciences
Université de Liège
Plan
1. Notions sur l’excitabilité neuronale
2. Physiologie synaptique
3. Exemples d’altérations de l’excitabilité
neuronale et/ou de la transmission synaptique:
les canalopathies
4. Un cas de figure: quel est la nature du signal
émis par les neurones dopaminergiques du
mésencéphale?
5. (Physiologie du sommeil: évolution récente des
idées [publication de Saper et al., 2010])
pӀ
pӀ
질͖
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Deux façons pour un neurone de modifier son
message
A
弰ӎ
Changement de fréquence
B
Changement de mode (« pattern ») de décharge
C
Firing patterns in thalamo-cortical neurons
(D.A. Mc Cormick, Trends Neurosci. 12, 215-221, 1989)
뙰ӆ
+0.4
I
+0.2
(nA)
0
Without
NA input
With weak NA
input (PK↓)
With strong
NA input (PK↓ ↓)
Activité en bouffées et tonique dans les
neurones thalamo-corticaux
弰ӎ
Deux grands types fonctionnels de
neurones
• Neurones non-pacemakers: dépendent
d’afférences excitatrices pour générer un
potentiel d’action
• Neurones pacemakers: génèrent
spontanément des potentiels d’action
弰ӎ
– Pacemakers lents: neurones DA, NA
– Pacemakers rapides: cellules de Purkinje
+ +30 mV
ICaVD
ACTIO POTETIAL (AP)
IaVD
IKVD
AP threshold (+ -50 mV)
㙠ʜ
EPSP
EPSP
RESTIG
IKCa
MEMBRAE
IPSP
POTETIAL
AHP
(RMP) (+ -65 mV)
(Afterhyperpolarization)
Enregistrement intracellulaire d’un neurone
dopaminergique « désafférenté » dans une coupe
de cerveau de rat
mV 25
0
餐ӌ
-25
-50
-75
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18 s
Enregistrement intracellulaire d’un neurone
noradrénergique du locus coeruleus
« désafférenté » dans une coupe de cerveau de rat
pӠ
+ +30 mV
ICaVD
ACTIO POTETIAL (AP)
IaVD
IKVD
AP threshold (+ -50 mV)
弰ӎ
EPSP
EPSP
RESTIG
IKCa
MEMBRAE
IPSP
POTETIAL
AHP
(RMP) (+ -65 mV)
(Afterhyperpolarization)
3 types de canaux
• Canaux « de fuite » (toujours ouverts) : potentiel de repos
• Canaux voltage-dépendants et/ou calcium-dépendants:
potentiel d’action, « AHP» et fluctuations
plus lentes du
餐ӌ
potentiel membranaire
• Canaux ligand-dépendants (ou récepteurs-canaux ou
récepteurs ionotropiques): potentiels post-synaptiques
餐ӌ
Chaque type neuronal comprend (exprime) une palette
assez spécifique de canaux ioniques distribués selon
une topographie précise le long de l’arbre somatodendritique: ceci sous-tend ses propriétés
électrophysiologiques spécifiques (fréquence et mode
de décharge dans diverses circonstances)
弰ӎ
餐ӌ
Each type of neuron has its « ion channel topology ID »
IA
IDR
͘ӄ
弰ӎ
Les neurotransmetteurs
• Acides aminés (70%)
– excitateurs : glutamate (35%)
– inhibiteurs : GABA, glycine (35%)
• Amines (15%)
– noradrénaline, adrénaline, dopamine, sérotonine,
histamine, acétylcholine
㙠ʜ
• peptides (10%)
– endorphines, enképhalines, CRF, orexines, NPY,
ocytocine, vasopressine, CCK, etcS
• purines
– adénosine, ATP
• autres (non conventionnels)
– anandamide, NO,...
PA (a+/K+)
PRECURSEUR
NT
NT
Canaux N
et/ou P/Q
NT
NT
NT
NT
[Cai]
弰ӎ
NT NT
A
S
T
R
O
C
Y
T
E
NT
T
T
+
R
T
NT
R
-
Ca2+
Membrane
NT transporter
Vesicular
NT transporter
弰ӎ
• Plusieurs protéines impliquées dans la transmission
synaptique (le DAT, le SERT ou 5HTT, le NET, les MAO,
la COMT, etcS) sont génétiquement très
polymorphiques.
͘ӄæ
• Certains de ces polymorphismes sont impliqués dans la
susceptibilité à des affections neuropsychiatriques et/ou
dans la pharmacorésistance à certains médicaments
psychotropes.
1 ms après le PA
餐ӌ
10 ms après le PA
levetiracétam
Toxine botulinique : synapses ACh
(toxine tétanique: synapses glycinergiques)
Organisation du système sérotonergique
5HT1A
+
5HT1D
K+
5HT2
5HT3
5HTT
K+ +
弰ӎ
Sommation temporelle et spatiale des EPSP
弰ӎ
뙰Ӎ
Types of synaptic plasticity
• Short term: post-tetanic potentiation (basal
[Cai] rises because Ca2+ transporters handle the
ion too slowly)
• Long term
– Long term potentiation (usually after tetanus, often
NMDA dependent, preferential activation of kinases?,
also other mechanisms)
– Long term depression (usually after low frequency
stimulation, when NMDA-dependent, due to
preferential activation of phosphatases, also other
mechanisms)
– Spike timing dependent plasticity (probably various
and complex mechanisms)
弰ӎ
弰ӎ
弰ӎ
弰ӎ
« neurons that fire together wire together »
(si l’EPSP du neurone présynaptique génère des PA dans le neurone postsynaptique)
Plusieurs maladies neurologiques sont dues à
des anomalies du « gating » de canaux
ioniques
• Canaux Na+ VD et K+ VD exprimés dans le SNC :
certains types d’épilepsie
• Canaux Ca2+ VD de type P/Q (surtout exprimés dans le
SNC):
– certains types de migraine
弰ӎ
– certaines ataxies spino-cérébelleuses et épisodiques
• Canaux Na+ VD et Cl- passifs du muscle strié: certaines
maladies musculaires
• Canaux nicotiniques : certaines épilepsies (sous-unités
exprimées dans le SNC) et certaines maladies
musculaires (sous-unités exprimées dans le muscle strié
squelettique)
弰ӎ
弰ӎ
Etats fonctionnels des canaux Na+ et Ca2+ voltage-dépendants
Vm négatif : état fermé
Dépolarisation : état ouvert 弰ӎ
Inactivation rapide
Repolarisation
Courbes d’activation et d ’inactivation de canaux Na+ et Ca2+
voltage-dépendants
% de canaux fermés et activables à un
voltage donné (C. d’inactivation)
% de canaux qui s’ouvrent à partir d’un
Vm négatif (C. d’activation)
100
餐ӌ
50
-100
-80
-60
-40
Potentiel membranaire (Vm)
-20
Certaines mutations au niveau des canaux
peuvent altérer leur « gating »
% de canaux fermés et activables
Exemples au niveau de la courbe d ’inactivation de
canaux Na+ et Ca2+ voltage-dépendants
100
弰ӎ
Inactivation
incomplète
(voir ci-après)
50
Courbe
déplacée
Courbe normale
Plus négatif
Moins négatif
Potentiel membranaire (Vm)
L’exemple d’une mutation au niveau des canaux NaVD
du muscle strié dans un type de myotonie
弰ӎ
S.C. Cannon
Trends Neurosci.
19, 3-10, 1996
Gating abnormalities: KCNQ2 mutations in S4
(causing BFNC)
200 pA
弰ӎ
1s
弰ӎ
Cell-attached recordings (CHO cells)
1 pA
500 ms
弰ӎ
SCN1A mutations in patients with epilepsy
Missense (circles) and
In-frame deletions
(triangles)
Truncation
mutations
弰ӎ
GEFS+, generalized epilepsy with febrile seizures plus; SMEI, severe myoclonic
epilepsy of infancy; SMEIb, borderline SMEI; ICEGTC, idiopathic childhood epilepsy
with generalized tonic-clonic seizures; IS, infantile spasms; CGE, cryptogenic
generalized epilepsy; CFE, cryptogenic focal epilepsy; MAE, myoclonic astatic
epilepsy; SIGEI, severe idiopathic generalized epilepsy of infancy.
Why it is critical to know in which neurons the
mutated protein is expressed
• Case history:
– A loss-of-function mutation of Nav 1.1 leads to
an epileptic phenotype (a priori surprising).
Explanation: in CA1, Nav 1.1 is the only
expressed Nav channel in inhibitory
interneurons. Excitatory pyramidal neurons
express a mix of Nav 1.1, Nav 1.2 and Nav 1.6.
Therefore, a dysfunctional Nav 1.1 will lead to
desinhibition of pyramidal neurons
弰ӎ
弰ӎ
Enregistrement intracellulaire d’un neurone
dopaminergique « désafférenté » dans une coupe
de cerveau de rat
mV 25
0
-25
-50
-75
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18 s
Natural in vivo firing patterns of nigral DA neurons in
anaesthetized mice
pӠ
Brazhnik, Shah and Tepper, 2008
Exemple de bouffées (trace du milieu)
弰ӎ
Waroux et al., 2005
L’activité en bouffées des neurones DA induit
une concentration synaptique très accrue de
dopamine (par saturation du DAT, etcS)
弰ӎ
“Burst”
“tonic”
餐ӌ
15 Hz
ISI : 66 ms
Train of 4 stimulations
4 Hz
ISI : 250 ms
Oxidation current (pA)
2s
Much more dopamine
in the synaptic cleft
during bursting
Chergui et al, 1994.
• Les récepteurs post-synaptiques de type D2 (D2/D3/D4)
sont plus sensibles à la dopamine (EC50 ~10 nM) que
ceux de type D1 (D1/D5) (EC50 ~1 µM) . Ceux-ci
pourraient n’être stimulés que lors d’une décharge en
bouffées.
• Lés récepteurs post-synaptiques occupés en fonction
des différents états d’excitabilité d’un neurons DA
seraient donc les suivants:
– Hyperpolarisation: aucun récepteur DA
postsynaptique activé
– Activité pacemaker et irrégulière: activation des
récepteurs post-synaptiques de type D2
– Bouffées: outre l’activation des récepteurs postsynaptiques de type D2, activation transitoire des
récepteurs de type D1
弰ӎ
D1 +
D2 -
弰ӎ
Thalamus
Si activation D1 ↑, SNpr inhibé → cortex désinhibé
NORMAL
MALADIE DE PARKINSON
弰ӎ
Hypothèses quant à la nature de l’information
transmise par les neurones DA mésencéphaliques
1.
2.
La dopamine libérée par les neurones de la substance
noire est nécessaire pour le mouvement volontaire. La
dopamine libérée dans le noyau accumbens « fait
plaisir » (circuit de récompense)
La dopamine libérée dans le système méso-limbique
code « l’erreur de prédiction de récompense »: les
neurones DA génèrent une bouffée lorsque la
récompense obtenue dépasse l’attente et sont inhibés
dans le cas contraire (Schultz)
Il existe aussi des neurones DA qui codent simplement
la « salience motivationnelle » d’un événement (il se
passe quelque chose d’important pour l’individu [que
ce soit positif ou négatif] et d’autres qui jouent un rôle
d’alerte plus général (Hikosaka, Ungless)
D’où, « DA neurons come in multiple types that send
distinct motivational messages about rewarding and
non-rewarding events » (Hikosaka, 2010)
3.
4.
L’hypothèse 1A est confirmée
弰ӎ
Jin et Costa, 2010
Test de l’hypothèse d’un codage de l’« erreur de prédiction
de récompense »
弰ӎ
Schultz et al., 1997
On sophistique le protocoleS.
弰ӎ
Bromberg-Martin et al., 2010
Répercussions « motrices »
弰ӎ
Bromberg-Martin et al., 2010
La réactivité des neurones DA est plus variable que prévu
弰ӎ
Bromberg-Martin et al., 2010
弰ӎ
Bromberg-Martin et al., 2010
En résumé
弰ӎ
Ces différents rôles sont médiés par une connectivité
différente
弰ӎ