15/12/2014 FAHEM Djena L2 CR : BORG Manon BTIME D

BTIME -Les explorations par émission
15/12/2014
FAHEM Djena L2
CR : BORG Manon
BTIME
D. Taïeb
8 pages
Les explorations par émission
Plan
A. Introduction
I. Fonctionnement TEP
II. Les cyclotrons
B. Le fluoro-désoxy-glucose
I. Rappels
II. Effet Warburg
III. Tumeurs et fixation du 18F*-FDG
C. Utilisation du FDG
I. Applications en oncologie
II. Applications non oncologiques
III. Traceurs et marqueurs
D. Conclusion
A. Introduction
La médecine nucléaire est une spécialité médicale qui emploie des isotopes radioactifs.
Le PETSCAN ( =TEP = PET) ou Tomoscintigraphie par Émission de Positon, est un examen d’imagerie
médicale qui repose sur le principe général de la scintigraphie. Il utilise des isotopes radio-marqués ingérés ou
administrés dans la circulation sanguine (intraveineuse) ou encore inhalés par le patient. La source provient de
l'intérieur de l'organisme, on utilise comme émetteurs des positons et on détecte les photons émis qui seront
atténués par les tissus de l'organisme. C’est une imagerie d'émission, à la différence de la radiologie
conventionnelle.
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I. Fonctionnement TEP
L’appareil se présente comme une sorte d’anneau, de couronne, ce sont les caméras TEP. Cet anneau est orné
au niveau de la périphérie interne par des cristaux (qui scintillent), le nombre et le type de cristaux scintillateurs
ont leur importance sur la précision de l’image. Ces cristaux vont absorber les photons issus de l’annihilation
et vont émettre un rayonnement, plus faible énergétiquement et visible, qui va pouvoir être converti en un
signal électrique exploitable numériquement.
Les positons sont de petites particules chargées (électron chargé positivement) qui interagissent avec la
matière. A force d’interagir, les positons vont ralentir et quand ils auront quasiment perdu toute leur force
d’interaction, ils vont rencontrer des électrons du milieu (très présents dans le milieu biologique) et s'annihiler
pour former des photons.
De plus Aujourd’hui, il n’existe pas de caméra TEP seule : elle est couplée à un scanner, de ce fait on détecte la
tumeur avec la TEP, et on la localise très précisément avec le scanner. D'abord on a acquisition par le scanner
puis acquisition tomoscintigraphique et enfin on fusionne les images fonctionnelles de la TEP et les images
morphologiques du scanner. On parle alors de TEPscan ou TEP/TDM.
Conséquence de la collision électron/positon : Il se produit une réaction d’annihilation avec la formation de 2
photons de 511 KeV (très énergétiques) qui auront la particularité d’être émis à 180° l’un de l’autre dans des
sens opposés.
Détection de ces photons : Elle se fait par une caméra TEP qui contient ces cristaux (scintillateurs)
suffisamment épais pour absorber ces photons d’annihilation.
La détection de ces photons est très particulière, elle se fait par collimation électronique. Ne sont pris en
compte que les photons qui sont détectés par deux détecteurs opposés et pendant une fenêtre de temps brève.
On va alors pouvoir juste reconstituer leur trajectoire (trajet) d’annihilation mais pas l’endroit où elle se fait.
Cette méthode de collimation électronique est extrêmement sensible, en effet on prend en compte l’intégration
de plusieurs informations pour capter tous les photons ainsi que leur trajet d’annihilation.
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Exemple : Le Fluor 18* (F18*) est un radio-isotope Bêta + (=émetteur de positon) ayant une demi-vie de 2h. Il
peut être couplée à une molécule émettrice de positon, il va s’accumuler dans une cellule mais avant cela :
1/ il y aura perte d’énergie durant le trajet
2/ annihilation avec un électron
3/ émission de 2 photons de 511 KeV (rayons gamma) détectables par les caméras TEP
Quelque soit l’émetteur de positon, on obtiendra toujours des photons de 511 KeV (ce qui est diffèrent de
l’imagerie photonique). Donc les caméras TEP ne sont pas capables de distinguer ces émetteurs de positon il est
donc impossible d’utiliser un traceur diffèrent.
II. Les cyclotrons
Les cyclotrons médicaux sont des sortes d’accélérateurs de particules circulaire électromagnétique de hautes
fréquences qui permettent la production d’émetteurs de positon (ex : Le carbone 11 dont la demi-vie est de
20min).
Le 18F* : Il est produit par un cyclotron, il pourra ensuite être couplé à différentes molécules pour l’imagerie.
Le 68Gallium* : Contrairement au 18F*, il n’est pas produit dans un cyclotron mais dans un générateur à
Germanium. En se désintégrant le germanium donne le 68Ga* (atome fils). Le générateur peut être hébergé
dans le service, mais il a un coût élevé → nécessité de le rentabiliser. L’avantage c’est qu’avec un générateur on
est autonome et on peut faire les examens quand on veut.
B. Le fluoro-désoxy-glucose
I. Rappels
Ce type de marquage a débuté lors des années 70, lorsque les gens ont commencé à s'intéresser au marquage
des sucres, puis ensuite dans les années 80 on a pu marquer avec du fluor 18 et commencer l'exploration par
imagerie TEP.
Le 18F peut être lié avec un analogue glucose (désoxy-glucose) pour former un traceur radioactif appelé
Fluoro-déoxyglucose (FDG). Le F18* est le traceur le plus utilisé aujourd’hui. Le FDG est donc un analogue
fluoré du glucose marqué au fluor 18. On a remplacé un groupement hydroxyle du glucose par un fluor 18
(produit dans des cyclotrons médicaux).
Pourquoi le FDG est si utilisé ?
Car il est censé donner un reflet du métabolisme du glucose.
Pourquoi utilise-t-on ce médicament pharmaceutique dans les cancers ?
Tout simplement car certaines tumeurs ont un fonctionnement anaérobie, de ce fait elles auront une
consommation accrue de glucose.
En aérobie, il y a intervention de la respiration cellulaire où l’oxygène sera considéré comme un accepteur final
d’électron, on aboutira à la synthèse de 34 à 36 molécules d’ATP. En revanche, en anaérobie, il n’y a pas
d’oxygène donc pas de respiration cellulaire. On a production de lactate et de 2 à 4 ATP seulement.
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Les cellules tumorales ont pour la plupart un métabolisme ANAEROBIE or, ce sont des cellules en division
constante, elles ont un besoin accrue en ATP (multiplication → production de membrane, autorenouvellement,
developpement…) elles consomment beaucoup d’énergie et plus elles auront de glucose, plus elles produiront
d’ATP.
A partir du glucose elles pourront produire des riboses (par la voie des pentoses), des acides aminés, donc les
cellules tumorales ont besoin de beaucoup d’énergie.
Pourquoi certaines tumeurs ont une glycolyse anaérobie ?
Car la qualité des vaisseaux qu’elles produisent est mauvaise et quand les cellules tumorales grossissent leur
besoin en oxygène augmente mais paradoxalement, on observe un défaut de vascularisation
proportionnellement à la masse de la tumeur.
Quand la tumeur est de grande taille, la pression en oxygène diminue de la périphérie vers le centre, de ce fait
c’est la partie centrale de la tumeur qui est la plus hypoxique. Avant d’en arriver là, la tumeur est petite et bien
vascularisée.
II. Effet Warburg
Le passage de la respiration cellulaire à la glycolyse est présent avant la survenue de l’hypoxie de la tumeur (à
cause de son augmentation de taille). Les cellules tumorales utilisent donc préférentiellement la glycolyse
anaérobie même si il y a présence d’oxygène.
Cette caractéristique du passage de la respiration cellulaire à la glycolyse anaérobie est décrite par OTTO
WARBURG (prix Nobel de chimie). En effet, il a démontré que les cellules tumorales utilisaient
préférentiellement la glycolyse même en présence d'oxygène: on parle alors de glycolyse aérobique.
Cela explique pourquoi dans les cancers on a une utilisation excessive de glucose (la glycolyse anaérobie ne
produit que très peu d’énergie), l’effet Warburg survient très tôt dans leur développement.
En 2012 la revue Science a démontré dans un article que le passage de la respiration cellulaire à la glycolyse
aérobie n’était pas défavorable à la tumeur au contraire. En effet, les manipulations géniques ont permis de
passer de la glycolyse à la respiration cellulaire, en mesurant la cinétique de croissance tumorale toutes les
semaines on s’aperçoit que les tumeurs diminuent au lieu de grossir.
L’avantage de l’effet Warburg pour les cellules tumorales n’est pas moindre, elles utilisent des produits
intermédiaires de la glycolyse pour synthétiser des acides nucléiques, afin de dupliquer leur génome, ou des
acides aminés pour synthétiser de nouvelles protéines . Cela leur permet d’apporter plus rapidement les
constituants nécessaires à la formation des futures cellules filles et permet donc une prolifération cellulaire plus
efficace.
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III.Tumeurs et fixation du 18F*-FDG
Le glucose est une substance hydrophile. Pour rentrer dans la cellule il nécessite des transporteurs GLUT (5
types). La cellule tumorale exprime à sa surface le transporteur GLUT1.
Une fois dans la cellule, le glucose est phosphorylé par une hexokinase en position 6, on aboutit à du glucose-6phosphate qui sera lors piégé dans la cellule car, on compte relativement peu de phosphatase dans les cellules
tumorales.
Le 18*F-FDG a une pénétration dans les cellules qui dépend aussi de l'expression des transporteurs du
glucose (GLUT) au sein de ces cellules (plus ils sont exprimés, plus le glucose rentre). Une fois dans le
cytoplasme, il est métabolisé par une hexokinase qui le phosphoryle en 18F*-FDG-6P.
Ainsi il ne peut pas continuer sa métabolisation par la glycolyse, car le fait de remplacer le groupement OH par
F18 fait qu’aucune enzyme existante ne pourra le métaboliser.
On utilise surtout le 18*F-FDG (=FDG) dans le champ d'investigation des cancers. Dans les cancers, il y a très
peu de phosphatases (sauf dans le foie), ce qui fait que lorsqu'on utilise ce marqueur, il ne sera pas métabolisé,
très peu déphosphorylé et donc ne sortira pas de la cellule et s’y accumulera sous la forme de FDG-6-phos ­
phate. On pourra alors le détecter.
Pour que ce FDG reste dans la cellule, il faut : qu'il y ait beaucoup de transporteurs du glucose (GLUT1) et
une activité et quantité d’hexokinase importante à cause de l’hypermétabolisme du glucose dans les cellules
tumorales (besoin accrue d’ATP, production d’acides aminés…).
L’utilisation du FDG dans les cancers permet donc une visualisation du métabolisme du glucose qui n’est pas
vraiment globale vu que l’on s’arrête à la phosphorylation par l’hexokinase.
Concernant la biodistribution du glucose : Les organes consommant le plus de sucre dans l’organisme sont le
cerveau et les reins. On retrouve aussi les glandes salivaires (sphère ORL), les organes lymphoïdes, le
myocarde, le tube digestif, les uretères…
Chez les enfants on repère surtout le thymus (très développé) et la graisse brune (elle est activée par la
noradrénaline) qui utilise la glycolyse pour faire fonctionner ses enzymes découplantes afin de produire de la
chaleur. On la voit d’ailleurs très bien l’hiver en PET.
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C. Utilisation du FDG
I. Applications en oncologie
Le FDG est extrêmement utilisé en oncologie.
Le FDG peut être utilisé à des fins :
- Diagnostics : plus il y a de fixation du FDG plus il y a de liaisons cancéreuses, diagnostic du cancer du
poumon.
- Suspicions de récidives : images douteuses, foyers. ..
- Recherche de primitif dans les cancers métastatiques : ex → Présence de tumeurs endocrines au niveau du
foie.
- Évaluation de pronostic : En effet, dans un cancer de la thyroïde par exemple, si la tumeur est très marquée au
FDG, c’est de mauvais pronostic, la survie du patient sera estimée comme faible (la tumeur est très agressive,
elle fixe beaucoup).
En revanche si la tumeur fixe peu, la survie du patient est largement meilleure. Le FDG est donc un
biomarqueur de pronostic. Ce n'est pas le nombre de lésions qui conditionne la survie des sujets mais bien
la fixation du FDG par les cellules.
Ex : Si un patient métastatique ne fixe pas énormément → on est peu inquiet par sa maladie même si elle est
très étendue. Donc on va pouvoir lui enlever par chirurgie ses masses tumorales car sa maladie évolue très len­
tement, et on va pouvoir suivre l'évolution de sa maladie.
Par contre si le patient est métastatique mais qu'il fixe énormément le FDG, on va se demander s'il y a un intérêt
à lui enlever ses tumeurs parce que 3 mois après l'opération on peut se retrouver dans la même situation et le
patient aura subi une intervention lourde...
Donc l'exploration au 18*F-FDG est un outil important à la prise de décision. En effet le FDG est un outil
pronostic en temps réel.
- Le suivie systématique, en particulier dans le cas des lymphomes (tumeur ganglionnaire de l’enfant ou de
l’adulte jeune) qui sont très chimiosensibles et qui fixent tous le FDG dès le début, on utilise le FDG dans le
cadre de leur bilan d'extension (puisqu'on peut les voir très tôt, on peut voir grâce au FDG quelle est l'étendue
de la maladie). Par exemple si le patient n’est pas répondant au bout de 2 cures de chimio, on fait une explora­
tion au FDG qui nous permettra de faire la suivie du lymphome et éventuellement de réorienter le patient vers
un autre traitement. De plus la captation tissulaire du FDG peut être influencée par l'hypoxie des tissus.
Ce mode de suivi systématique est utilisé dans tous les types de cancers.
II. Applications non oncologiques
Le FDG peut être utilisé en infectiologie (actuellement en développement) notamment:
- La pose de prothèses
- Fièvres inexpliquées au long court (TEP + FDG)
- Syndromes inflammatoire (vascularite : maladie de HORTON)
- Arthrite inflammatoire (évaluation de la réponse au traitement)
En effet le FDG est un outil pronostic en temps réel.
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III. Traceurs et marqueurs
Biomarqueur compagnon: Les biomarqueurs compagnons sont des marqueurs naturels utilisés par exemple à
des fins diagnostics comme indicateur d’un état biologique ou d’une pathologie par exemple, et développés par
les industriels. On en retrouve aussi en génétique.
Maladie d’Alzheimer & Biomarqueur : On observe dans cette maladie un dépôt de protéine au niveau du
cerveau qui entraîne la formation de plaques amyloïdes. Les biomarqueurs nous permettent d’établir la présence
de la maladie d’Alzheimer chez des personnes qui ne présentent encore que de légers troubles de la mémoire.
On développe actuellement des traceurs des plaques amyloïdes utilisés comme biomarqueurs compagnons.
Traceurs spécifiques utilisés régulièrement :
Malgré le fait que chaque traceur ait sa propre distribution, on utilise toujours la même caméra.
- La dopa : c’est un acide aminé qui se fixe principalement au niveau du striatum (car la dopa est un précurseur
de la dopamine), elle peut être utilisée pour trouver une tumeur primitive.
- FDG marqué au F18.
- Choline marqué au F18 : utilisé pour le cancer de la prostate (notamment le bilan d’extension).
- Analogue de la somatostatine marqué au gallium 68 pour l'exploration des tumeurs neuro-endocrines.
Traceurs en développement :
Quand on utilise un traceur non spécifique du tissu d'intérêt, on peut utiliser la physiologie du tissu.
- La choline dans d’autres indications : parathyroïdes notamment
- Les récepteurs hormonaux dans le cancer du sein
- Traceur d’hypoxie notamment dans le cancer du poumon (l’hypoxie étant un facteur de résistance à la
radiothérapie) afin de réaliser des boosts thérapeutiques sur les zones hypoxiques
- La méthionine marquée au Carbone 11
- Les médicaments radioactifs
C.
Conclusion
La TEP est un examen d'imagerie nucléaire qui permet la détection de photons d'annihilation de 511 KeV
quelque soit l'émetteur de positons. Elle utilise une méthode de collimation électronique.
Elle peut être couplée à un scanner X ou à l’IRM (très peu de machines en France, à ce jour : limité au domaine
de la recherche clinique), ce n’est néanmoins pas un examen très sensible.
Elle est utilisée principalement en oncologie mais également en infectiologie.
Elle utilise comme traceur principalement le F18 mais également le Carbone 11 (mais demi-vie brève 20 min)
ou le Gallium 68 (produit de générateur, demi-vie 1h environ).
le FDG est un sucre radioactif utilisé comme traceur pour l'imagerie en oncologie, en neurologie, en infectiolo­
gie et en médecine interne.
Sa captation tissulaire peut être influencée par l'hypoxie des tissus. Une captation importante de FDG est sou­
vent associée à un index de prolifération élevé
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Remarque : Le scanner ne sert pas qu'à localiser : les photons vont traverser différents tissus qui vont les atén­
nuer. Ce qui nous intéresse c'est de quantifier les photons atténués par les tissus ! Pour une tumeur dans les pou­
mons il n'y a quasiment pas d'atténuation (il n'y a que de l'air) alors qu'au niveau de l'os, il y a beaucoup d'atté­
nuation. Donc le but du scanner c'est la localisation mais surtout la correction de l'atténuation des photons et
c'est la seule façon de faire de la quantification.
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