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UTILISATION DES ANTI-NGF DANS LES DOULEURS DUES AU CANCER: Les métastases osseuses Dr Philippe Poulain Polyclinique de l’Ormeau 65000 – Tarbes [email protected] Le challenge clinique • La douleur induite par les métastases osseuses est la résultante – des altérations de l’environnement périphérique aux dommages tissulaires (importance de la destruction) – de la qualité des informations sensorielles transmises: toutes les métastases ne sont pas douloureuses… • Caractéristiques cliniques intriquées: – Douleurs de fond, répondant à un traitement de fond d’action prolongée – Douleurs spontanée au repos et des douleurs liées aux mouvements (Accès Douloureux Paroxystiques) nécessitant un traitement spécifique, d’action rapide et intense et de courte durée. La singularité de la douleur La prise en charge de la douleur des métastases osseuses se fait dans le cadre du développement d’une maladie cancéreuse se généralisant. Elle doit être intégrée aux soins de support. La douleur de métastases osseuses peut avoir un impact majeur sur la qualité de vie des malades. La prise en charge combine le plus souvent plusieurs techniques : • Médicaments symptomatiques (antalgiques, AINS, bisphosphonates…) • Traitements spécifiques (radiothérapie, radiothérapie métabolique, chimiothérapie, thérapies ciblées, hormonothérapie) • Thérapies non médicamenteuses (prise en charge psychologique, kinésithérapie...) Ces traitements requièrent une approche multidisciplinaire, individualisée. Traitements des métastases osseuses • Cadre de survenue : phase palliative initiale ou avancée ? Rapidité d’évolution • Type de métastases : – Ostéolytiques, condensantes ou mixtes – Histologie : Lymphomes, myélomes . Sein, prostate . Rein, Poumons… • Métastases osseuses localisées ? Métastases osseuses diffuses ? – Métastases osseuses des os longs ---- > Risque de fracture ? Chirurgie ? – Métastases osseuses localisées rachidiennes ------- > menace médullaire ? NGF • Nerve growth factor ou NGF : -- Action neurotrophique, -- C’est un facteur impliqué dans la régulation de la neurogénèse -- Effets aigus et à long terme sur la fonction des nocicepteurs visant au remaniement des voies de la douleur -- Joue un rôle in vivo sur les mastocytes tissulaires et favorise la réponse inflammatoire par sensibilisation périphérique des récepteurs TrakA, -- Induit uprégulation d’autres neuromédiateurs (SP, CGRP…) -- Augmente la réponse des fibres mécanosensibles aux stimuli mécaniques -- Médiateur impliqué dans la nociception osseuse tumorale (action en périphérie) NGF -- Action neurotrophique, -- C’est un facteur impliqué dans la régulation de la neurogénèse -- Effets aigus et à long terme sur la fonction des nocicepteurs visant au remaniement des voies de la douleur -- Joue un rôle in vivo sur les mastocytes tissulaires et favorise la réponse inflammatoire par sensibilisation périphérique des récepteurs TrakA, -- Induit uprégulation d’autres neuromédiateurs (SP, CGRP…) -- Augmente la réponse des fibres mécanosensibles aux stimuli mécaniques -- Médiateur impliqué dans la nociception osseuse tumorale (action en périphérie) Anti NGF • Plusieurs molécules ont été étudiées: – Antagoniste oral du NGF, PPC-1807 (abandonné) – Anticorps bloquant anti-NGF, mAb 911, sous-cutané – Anticorps Ig G2 humanisé anti-NGF , Fulranumab (essais arrêtés), Tanezumab RN624, Permet de bloquer l’interraction NGF / Recepteur, empêchant la transmission du message nociceptif par les neurones sensoriels et sympathiques ----- > pas de perception de la douleur Tanezumab en rhumatologie Efficacy and safety of tanezumab versus naproxen in the treatment of chronic low back pain. AJ. Kivitz et al. Pain. 2013 154(7) :1009-21. 1 1 1 1 Gwen McCaffrey, Michelle L. Thompson, Lisa Majuta, Michelle N. Fealk, Stephane Chartier, NGF blockade at early times during bone cancer development attenuates bone destruction and increases limb use. Cancer Res. 2014 Dec 1; 74(23): 7014–7023. Efficacy and safety of tanezumab in the treatment of pain from bone metastases. Sopata M1, Katz N, Carey W, Smith MD, Pain 2015 Sep;156(9):1703-13. Placebo n=30 Tanezumab n= 29 Le récepteur NOP • Decouvert par Meunier il y a presque 20 ans: Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, and Monsarrat B, et al. (1995) Isolation and structure of the endogenous agonist of opioid receptor-like ORL1 receptor. Nature 377:532–535. « Because of its partial homology to the opioid receptors [mu-opioid peptide (MOP) receptor, delta-opioid peptide (DOP) receptor, kappa-opioid peptide (KOP) receptor] and its insensitivity to the prototypical opioid agonist and antagonist ligands morphine and naloxone, this receptor was initially termed opioid receptor-like receptor, ORL1 » « It was renamed the nociceptin/orphanin FQ peptide (NOP) receptor after its endogenous ligand nociceptin, and it is now considered to be a non-opioid member of the opioid receptor family (Cox et al., 2009) » Les ligands… • G. Calo, review on nociceptin, 2013 Données animales: • Antinociceptifs spinal et supra spinal, avec une action plus nette en spinal qu’en supra spinal • Peu (pas?) de dépression respiratoire • Pas d’addiction • Pas de tolérance ? • Effet anti dépresseur-like : ↘sécrétion Noradrénaline et sérotonine • Effet anxiolytique (↘stress) • Orexigène • ↗des fonction cognitives, effet antidepresseur, anti parkison Ligand NOP : Cebranopadol • Cebranopadol: A Novel Potent Analgesic Nociceptin/Orphanin FQ Peptide and Opioid Receptor Agonists Klaus Linz, Thomas Christoph, Thomas M. Tzschentke, Thomas Koch, Klaus Schiene, Michael Gautrois, Wolfgang Schröder, Babette Y. Kögel, Horst Beier, Werner Englberger, Stefan Schunk, Jean De Vry, Ulrich Jahnel, and Stefanie Frosch Grünenthal GmbH, Aachen, Germany Pharmacol Exp Ther 349:535–548, June 2014 Cerebranopadol: Agoniste NOP Cebranopadol binds with high affinity to NOP and opioid receptors. Sałat K, Jakubowska A, Kulig K. Cebranopadol : a first-in-class potent analgesic agent with agonistic activity at nociceptin/orphanin FQ and opioid receptors. Expert Opin Investig Drugs. 2015 Jun;24(6):837-44. • Cebranopadol displays: – Analgesic, Antiallodynic Antihyperalgesic properties in several rat models of acute nociceptive, inflammatory, cancer and neuropathic pain – It has a higher analgesic potency in models of neuropathic pain than in acute nociceptive pain. – Even at higher analgesic doses, cebranopadol does not induce motor coordination deficits or respiratory depression in rats. – It seems to possess a broader therapeutic window than classical opioids. While it is particularly interesting as a novel, potent bifunctional agonist of NOP/opioid receptors Cebranopadol: Chez le rat • Douleur inflammatoire, osseuse (cancer) • Douleur neuropathique chronique mono et polyneuronale, – Potentiel d’efficacité très élevé (quel que soit le stimulus, thermique ou mécanique) – Longue durée d’action 6 – 8 h (T1/2 = 4,5h) – Tolérance à doses répétées 22j (vs 11j pour la morphine) Mouse tail-flick test: Dose–response curves of cebranopadol obtained after oral administration. Each point of the graph represents the mean ± SEM of the maximum possible effect (MPE); n = 10 animals per group. *p < 0.05 versus vehicle. Quelques Publications J Pharmacol Exp Ther. 2014 Jun;349(3):535-48. doi: 10.1124/jpet.114.213694. Epub 2014 Apr 8. Cebranopadol: a novel potent analgesic nociceptin/orphanin FQ peptide and opioid receptor agonist. Linz K, Christoph T, Tzschentke TM, Br J Anaesth. 2015 Mar;114(3):364-6. doi: 10.1093/bja/aeu332. Epub 2014 Sep 23. Cebranopadol: a first in-class example of a nociceptin/orphanin FQ receptor and opioid receptor agonist. Lambert DG, Bird MF, Rowbotham DJ. Cebranopadol: Chez l’homme • Activité agoniste pure forte sur les récepteurs MOP et DOP • Activité importante sur le NOP • Activité partielle sur le KOP • La résultante est en cours d’exploration. – Effets indésirables – Effets premiers : Dépression respiratoire, analgésie – Dépendance et pouvoir toxicomanogène Conclusion • Une molécule prometteuse • En attente de résultats en clinique humaine • Si positifs, une probable grande (r)évolution dans la prise en charge de la douleur!
