Les anti-vitamine K: Mode d`action et modalités de
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Pr Mohamed ZILI AHU Sonia CHOUAIB Faculté de Pharmacie de Monastir Hôpital Habib Thameur Tunis Les antagonistes des la vitamine K (AVK)sont des anticoagulants oraux utilisés depuis plus de 60 ans dans le traitement et la prévention de la maladie thromboembolique Les AVK sont dérivés de la coumarine (Acénocoumarol, Warfarine…)ou de l’indane-dione (Fluindione…) Les AVK sont difficiles à manier: - Marge thérapeutique étroite - variabilité inter- et intra-individuelle Ils existe de nombreuses interférences médicamenteuses et alimentaires Les AVK ont une action lente et prolongée, ils sont prescrits en relais d’une héparinothérapie initiale Antidote possible Les AVK sont absorbés par voie digestive Dans le plasma, il sont fortement liés à l’albumine, seule la forme libre est active Les AVK sont métabolisés par le foie L’équilibre d’un traitement AVK est atteint au bout de 8j en moyenne Les différents AVK diffèrent par leurs délais et durées d’action DCI Spécialité Dose par comprimé Durée d’action Demi-vie Délai d’action Posologie habituelle Acénocoumarol Sintrom® 4 mg Courte 8h 18-24 h 2-10 mg/j Acénocoumarol Minisintrom® 1 mg Courte 8h 18-24 h 2-10 mg/j Fluindione Préviscan® 20 mg Moyenne 31 h 24-48 h 5-40 mg/j Warfarine Coumadine® 2 ou 5 mg Longue 35-45 h 36 h 4-10 mg/j Le terme « vitamine K » provient du danois « Koagulation », il regroupe une famille de composés liposolubles, d’origine alimentaire végétale (vit K1) ou synthétisée par la flore intestinale (vitamine K2)… La vitamine K est indispensable à la synthèse de formes actives de quatre facteurs de la coagulation (II, VII, IX et X) et de trois inhibiteurs (PC, PS et PZ) La vitamine K est un cofacteur d’une carboxylase hépatique responsable de la ɣ-carboxylation de résidus glutamiques sur les facteurs vit K dépendants, les rendant capables de se fixer, en présence de Ca⁺⁺, sur les phospholipides servant de support aux réactions de coagulation Les précurseurs de facteurs de la coagulation sont nommés PIVKA (protein induced vitamine K antagonist or absence) Les AVK interfèrent avec le cycle de la vitamine K au niveau hépatique et empêchent la transformation en formes biologiquement actives de quatre facteurs de la coagulation (facteurs II, VII, IX et X). La conséquence est la diminution de la génération de thrombine Les AVK inhibent la vitamine K époxyde réductase (VKORC1) impliquée dans le cycle de régénération de la vit K à l’état réduit Ainsi, les AVK inhibent la ɣ-carboxylation des facteurs vit K dépendants et conduisent à l’accumulation de facteurs non fonctionnels (PIVKA) 2 gènes impliqués: - codant pour vit K époxyde réductase, la VKORC1, cible des AVK - codant pour le cytochrome P450 2C9, CYP2C9, responsable du métabolisme des coumariniques Les porteurs des polymorphismes sont hypersensibles aux AVK Récemment, le gène P450 4F2, CYP4F2 (hydroxylation vit K) est incriminé Les cas rares de résistance aux AVK sont expliqués par des mutations dans le gène VKORC1 Il existe des facteurs génétiques dans la variabilité de réponse aux AVK Caroline Moreau et col Ann Biol Clin 2012: 70(5); 539-51 Les antagonistes de la vitamine K: de leur découverte à la pharmacogénétique Recommandé Tube Tube sous vide stérile, Verre siliconé 5 ml Bouchon inerte Anticoagulant Citrate 0,109M (3,2 %) CTAD 0,105M Remplissage >90% Hématocrite 0,30 à 0,55 Acceptable Non conforme Plastique (polystyrène…) Volume plus faible Autres Citrate 0,129M (3,8%) Autres <80% Résultats sous réserve si >0,55 ou <0,30 Recommandé Acceptable Non conforme Garrot <1min >3min Place du tube 2ème tube Après tube de "purge" ou tube sec sans activateur Après tube sec avec activateur ou anticoagulant autre que citrate Température de transport 18 à 22°C Délai avant le test <2h <4h si CTAD 1er tube <4°C ou >30°C <4h <6h pour TQ >4h >6h pour TQ Recommandé Acceptable Non conforme Centrifugation 2000 à 2500g, 15 min 4500-11000g, 2 min <1500g <10 min Double Centrifugation Pour les ACC-LA, RPCA et avant congélation Température de Centrifugation Thermostatée 18 à 22°C Congélation Rapide à -70°C Non thermostatée Rapide à -20°C Fondé sur un seul test le temps de Quick (TQ): temps de coagulation d’un plasma citraté, recalcifié en présence de thromboplastine de lapin, de placenta humain ou recombinante humaine. Le TQ explore la voie « extrinsèque » de la coagulation, les facteurs II, V, VII, X et le fibrinogène. Un inhibiteur de l’héparine est ajouté au réactif Le TQ est exprimé en seconde par rapport à un témoin. La calibration permet l’expression en % La calibration: utiliser le couple calibrateur/réactif du même fournisseur Parfois le réactif est précalibré, il suffit d’ajuster le point 100% par le témoin du labo Respecter les mesures d’assurance qualité: le choix du témoin, la calibration, les contrôles… Fibrinogène Facteur V Facteur VII Facteur X Facteur II Facteurs vit K dépendants + facteur IX, PC, PS et PZ INR: International Normalized Ratio (1985) « L’INR est le mode d’expression standardisée du temps de Quick destiné à remédier aux variations dues aux différentes thromboplastines utilisées par les laboratoires d’analyses » « Centre Suisse de Contrôle de Qualité » ISI INR= (TQ du malade/ TQ du témoin) ISI: Index de sensibilité international (coefficient de correction de réactif/ étalon international): - fourni par fabriquant en comparant son réactif à la thromboplastine de référence de l’OMS - propre à chaque lot - s’assurer que l’ISI s’applique au couple appareil et réactif utilisé, sinon recalculer l’ISI Sert à uniformiser les résultats de tous les laboratoires en fonction des réactifs. Ce qui limite les différences observées entre les labo L’INR ne s’applique que pour les patients sous AVK Récemment, des fournisseurs proposent des calibrateurs INR (avalisée par l’ISTH) Malheureusement certains problèmes persistent, standardisation des appareils… Pour y remédier : - choix d’un ISI proche de 1 - recalculer l’ISI du réactif ! - suivi dans le même laboratoire Syndrome des antiphospholipides: écarter les réactifs de TQ sensibles aux inhibiteurs INR cible Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire 2à3 Fibrillation auriculaire avec facteurs de risque thromboembolique 2à3 Infarctus du myocarde compliqué d’un thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère ou dyskinésie emboligène 2à3 Valvulopathie mitrale Prothèse valvulaire mécanique* 3 à 4,5 2,5 à 4,5 Le patient doit être informé des modalités, risques, interférences L’horaire d’administration recommandé est le soir (adaptation le soir en fonction de l’INR du matin) Exploration pré-thérapeutique souhaitable: TQ, TCA, groupe sanguin Relais héparine-AVK: débuter les AVK dans les 24h qui suivent la 1ère inj d’héparine. Le chevauchement est de 4 à 5j. L’héparine est interrompue dès que l’INR souhaité est atteint et persiste à une valeur voisine 24h plus tard L’ajustement se fait par ¼ cp (Sintrom®) Parfois il faut alterner deux doses différentes un jour sur 2 J2 ou J3 = premier contrôle J4, J5, J6 = jusqu’à obtention de deux INR successifs dans la zone thérapeutique La 2ème semaine = deux contrôles Les semaines 3 et 4 = un contrôle Ultérieurement, un contrôle par mois Mauvaise observance du traitement Difficultés à couper les comprimés Régime alimentaire inapproprié Interférences médicamenteuses Troubles de transit Atteinte hépatique, rénale TTR : Time in Therapeutic Range; Temps passé dans la zone thérapeutique Le TTR est exprimé en % Le TTR est le « Gold Standard » pour l’évaluation de l’efficacité d’un traitement par AVK Le surdosage: INR > 5, risque hémorragique important. La CAT dépend de la valeur de L’INR et la présence ou non de saignement Les complication hémorragiques liées aux AVK sont responsables de 17 000 hospitalisations et + de 4800 décès/an en France (Afssaps, 2004) L’Afssaps l’a retenu: thème d’action prioritaire de son comité de l’iatrogénie médicamenteuse. La HAS a publié en 2008 des recommandations sur la prise en charge des patients traités par AVK lors du surdosage ou de complications hémorragiques Il existe des scores (QBleed) pour prédire le risque hémorragique Nécrose cutanée: peu fréquente, observée surtout en cas de déficit en protéine C Troubles digestifs Agranulocytose Hépatite Néphropathie interstitielle • • • • • • Procoagulantes : Facteur VII ………………………………………..6h Facteur IX………………………………………..24h Facteur X ………………………………………..60h Facteur II ………………………………………..72h Anticoagulantes: Protéine C………………………………………..6h Protéine S………………………………………..60h Vérifier l’observance du traitement (possibilité de dosage plasmatique de l’AVK) Interférence médicamenteuse Interférence alimentaire Qualité du suivi biologique Essayer le max de la posologie Changer l’anticoagulant Si tout est exclu, penser aux mutations des gènes de la vit K époxyde réductase, VKORC1 Enfant : la variabilité de réponse justifie des contrôles tous les 15j Sujet âgé : on atteint l’équilibre plus tardivement, le risque hémorragique est plus important Grossesse: les AVK sont CI le 1er et le 3ème trimestre • • • • • Même avec le développement des anticoagulants oraux directs (AOD), les AVK gardent leur place Les AVK restent un traitement dangereux, difficile à suivre, penser à: L’information et l’éducation du patient Carnet de surveillance Auto-mesure de l’INR Auto-surveillance par des logiciels Cliniques des anticoagulants
