CHIMIOTHÉRAPIES ANTICANCÉREUSES ORALES
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ANTICANCÉREUX ORAUX DISPONIBLES EN VILLE 28 mars 2013 Plan • Introduction • Généralités sur les agents anticancéreux • Illustrations Ŕ Chimiothérapies conventionnelles Ŕ Thérapies ciblées Ŕ Hormonothérapie Introduction • Cancer : 1ère cause de mortalité en France • Depuis quelques années, le cancer a tendance à devenir une maladie « chronique » Ŕ Testicule : taux de survie à 5 ans = 95% • Demain, le cancer ce sera Ŕ plus de patients Ŕ suivis plus longtemps Ŕ pris en charge en ville Evolution de la mortalité observée Introduction • Les progrès à la fois pharmacologiques et galéniques de ces 15 dernières années ont favorisé l’émergence de formes orales d’anticancéreux • Sur l’ensemble des anticancéreux en cours de développement dans l’industrie pharmaceutique, 1/4 sont administrables per os Le pharmacien d’officine • De par sa proximité, en 1ère ligne - Prévention, dépistage et informations en amont de la maladie + Relais campagnes nationales de santé publique (tabac et cancer bronchique, soleil et mélanome) + Communication sur les dépistages organisés (mammographie, Hemoccult) - Rôle dans l’accompagnement des soins de support Conseils en nutrition, sur la prise en charge de la douleur - Prévention et gestion des effets indésirables - Education thérapeutique des patients Contexte réglementaire : Plan Cancer 2003- 2007 Organisation en réseaux • Coordonne l’ensemble des acteurs • Promotion et amélioration de la qualité • Harmonise les pratiques, définit les référentiels et les standards • Partage d’expérience • Contrôle qualité • Formation • Information aux professionnels et aux patients Pour justifier cette intervention pharmaceutique… • Un certain nombre de patients ne prennent pas leur traitement de façon optimale • Cela impacte directement la survie pour certains cancers • Et a des conséquences économiques Exemple de la LMC 1,0 Incidence cumulée de la RMM Observance > 90 % 0,8 0,6 P < 0,0001 0,4 Observance ≤ 90 % (n = 23) 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Nombre de mois écoulés depuis l'instauration du traitement par imatinib Marin D et al. J Clin Oncol. 2010 60 66 72 Plan • Introduction • Généralités sur les agents anticancéreux • Illustrations Ŕ Chimiothérapies conventionnelles Ŕ Thérapies ciblées Ŕ Hormonothérapie Avantages de la voie orale • Evite les risques liés à l’administration IV (risques d’extravasation ou d’infection, …) • Libère les patients des contraintes liées aux hospitalisations (stress et inconfort) et améliore leur qualité de vie (poursuite des activités …) => Meilleure acceptation de la maladie Inconvénients de la voie orale • La nature de l’alimentation (fibres, graisses) peut interférer avec l’absorption du médicament • Les traitements associés peuvent modifier l’activité (efficacité et toxicité) du médicament CYP450 Interactions alimentaires Sorafenib c Interactions médicamenteuses [substrats]sg [substrats]sg CYP 34A + anticonvulsivants, antituberculeux,… + millepertuis cimétidine, antifongiques azolés, inhibiteurs des protéases du VIH, macrolides, … + jus de pamplemousse Précautions d’emploi • Essayer de prendre le médicament aux mêmes heures tous les jours pour ne pas l'oublier • En cas d'oubli d’une prise, continuer à suivre normalement le traitement (ne jamais doubler la dose!) • Prévenir le médecin en cas de dose doublée pour compenser un oubli Précautions d’emploi • Avaler les médicaments tels quels avec un verre d’eau sans les sucer ni les mâcher ni les croquer • Ne pas couper ni écraser les comprimés, ne pas ouvrir les gélules, ne pas ouvrir ni écraser les capsules • Ne pas laisser les médicaments à la vue ni à la portée des enfants • N Précautions d’emploi • Manipuler de préférence les médicaments avec des gants. Sinon, se laver soigneusement les mains avant et après chaque manipulation • En cas de contact avec la peau, laver abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincer sous l'eau courante pendant au moins 15 minutes • Ne jamais jeter les médicaments dans la poubelle Effets indésirables des agents anticancéreux • Différents selon les mécanismes d’actions • A prendre en compte +++ Ŕ altération de la qualité de vie Ŕ risques de moindre observance Prescription restreinte Un médicament peut être classé par son AMM dans une ou plusieurs des cinq catégories de médicaments soumis à prescription restreinte (listes consultables sur le site www.meddispar.fr) • • Médicament à prescription hospitalière (PH) Prescription obligatoire par un médecin exerçant en établissement de santé (public ou privé). Médicament à prescription réservée à certains médecins spécialistes (PRS) traitement de pathologies complexes et difficiles à diagnostiquer OU • Médicament à prescription initiale hospitalière (PiH) Première prescription par un médecin exerçant en établissement de santé (public ou privé). +/- ET/OU • Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement (SP) règles de surveillance particulières médicament réservé à l’usage hospitalier (catégorie RH) Dispensation par les officines de ville (sauf inscription sur la liste de rétrocession) Plan • Introduction • Généralités sur les agents anticancéreux • Illustrations Ŕ Chimiothérapies conventionnelles • • • • Mécanismes d’action IM EI principaux et conseils Monographies Ŕ Thérapies ciblées Ŕ Hormonothérapie Mécanismes d’action des anticancéreux cytotoxiques -agents alkylants (moutardes azotées, platines) - inhibiteurs topo-isomérase II (anthracyclines,étoposide) poisons du fuseau (vinca-alcaloïdes, taxanes) Cytotoxiques phase de cycle dépendants Point de restriction - antimétabolites (5-FU) - inhibiteurs topo-isomérase I Action au niveau du cycle cellulaire Cytotoxiques phase de cycle indépendants Interaction directe avec l’ADN Interactions médicamenteuses communes à tous les cytotoxiques • Vaccins vivants atténués (risque de maladie vaccinale mortelle) Ŕ Association contre-indiquée avec le vaccin anti-amarile Ŕ Association déconseillée avec les autres (utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe) • Phénytoïne (association déconseillée) Ŕ Diminution de l'absorption digestive par les cytotoxiques Ŕ Augmentation du métabolisme hépatique des cytotoxiques • Anticoagulants oraux • Ŕ Co-prescription fréquente en raison de l’augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales Ŕ Contrôle plus fréquent de l'INR en cas d’interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse Immunosuppresseurs (ciclosporine, sirolimus, tacrolimus) : Ŕ Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif Effets indésirables des agents cytotoxiques Toxicité hématologique • Anémie (fatigue, essoufflement) • Neutropénie (risque infectieux) • Lymphopénie (immunodépression) • Thrombopénie (risque hémorragique) Anticancéreux (hémato)toxiques +++ par action directe sur cellules sanguines … Thrombopénie Il n’existe aucun traitement de la thrombopénie (EI potentiellement mortel) hormis transfusion plaquettes - Respect NFS (2-3/sem) - Appeler médecin selon recommandations = 50 000/µl, < 30 000/µl - Rappeler aux patients 1ers signes d’alerte = pétéchies (petites tâches), ecchymoses (bleus), hémorragies des muqueuses (nez, gencives) < Leuconeutropénie Tout patient « immunodéprimé » peut décéder d’une banale infection (bactérienne, virale, fongique) PNN Neutropénie fébrile sévère ------------------ - PNN < 500/µl - Fièvre > 38,3-38,5°C 1 fois ou > 38°C 2 fois à 12 h d’intervalle 5 Chimiothérapie 15 Jours HOSPITALISATION Prévention des infections Suivi ++ NFS (même si 23x/semaine) Se laver régulièrement les mains Eviter contact personnes « infectées » Surveillance T° Aliments cuits (éviter voie rectale) Rappeler aux patients les signes d’infection = fièvre, frissons, toux, maux de gorge, nez qui coule, éruptions cutanées… Appeler urgemment le médecin… Prévention des infections Etre strictement observant vis-àvis des traitements antiinfectieux d’autant plus qu’ils seront pris plusieurs mois (fin immunodépression) anti-opportunistes (pneumocystose, toxoplasmose) 1 cp 3 x / sem + Speciafoldine® acide folique anti-herpétiques Remarque : Prophylaxie antifongique en cas de neutropénie < 1000/µl prolongée 500 mg matin et soir Fluconazole en 1er Chimiothérapie neutropéniante Facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF) Diminuent durée et profondeur neutropénie Administration > 24h chimiothérapie jusqu’à fin nadir Sous cutanée Prophylaxie Iaire et IIaire Douleurs osseuses PEG Filgrastim / Frigo Filgrastim / Frigo Neupogen® Lenograstim / T° amb + biosimilaires (Biograstim, Nivestim, Ratiograstim, Tevagrastim, Zarzio) Neulasta® Forme pégylée 1 seule injection / cycle 12 j entre 2 injections + antibiothérapie type Orelox® cefpodoxime en cas de symptômes… Anémie Par la fatigue, essoufflement engendrés, elle altère la qualité de vie du patient Toxicité directe de l’agent anticancéreux Inflammatoire (cancers bronchiques) … Anémie Agents stimulant l’erythropoïèse (ASE, EPO) N’agissent pas immédiatement…pas toujours… Différents schémas (/sem, /3 sem) Bien prendre le fer si coprescrit !!!!! 40 000 UI / sem Sous cutanée Hb cible 10-12 g/dl, au-delà risque HTA, thrombose… 30 000 UI / sem 500 µg / 3 sem + Eporatio et autres biosimilaires (Eprex) = Abseamed, Binocrit, Retacrit Alopécie - Chute des cheveux, des cils et des sourcils débutant 10 à 20 jours après le début traitement - Toujours réversible à l’arrêt du traitement - Début repousse 1 mois après fin traitement, 1 cm / mois Effet indésirable fréquemment observé notamment avec Alopécie - Prévention / conseils : - casque réfrigérant, froid (vasoconstriction), cheveux mouillés - Coupe courte avant CT - Bandeaux, foulards - Prothèses capillaires : prise en charge forfait sécurité sociale, acheter prothèse avant début traitement Nausées et vomissements - Les vomissements peuvent être liés au fait que l’estomac est vide! - Pas d’interdit alimentaire strict mais « adaptation » individuelle du patient = éviter les aliments qu’ils ne supportent pas - Fractionner les repas plutôt que de manger de grandes quantités en une fois Potentiel émétogène des agents cytotoxiques oraux Nausées et vomissements - Règles diététiques habituelles (éviter les boissons chaudes et les aliments frits, gras ou épicés) - En cas de vomissements : • Se rincer la bouche à l’eau froide et attendre 1 à 2 heures avant de manger • Ne pas reprendre le médicament ni doubler la prise suivante • Prise des anti-émétiques 15 mn avant Diarrhées - Règles diététiques habituelles mais surtout hydratatation +++ (> 2 litres / jour) - Conseiller Tiorfan®, Smecta®, [lopéramide (jusqu’à 16 mg / j)] - Contacter l’oncologue si ≥ 4 selles / jour ( dose 75% - 50%), risque IR, hypokaliémie… Les diarrhées sont fréquentes avec nombreux agents anticancéreux comme 50% Mucites • Inflammation des muqueuses digestives (cellules à renouvellement rapide) • Mucite buccale = stomatite (aphte) • Peut aller jusqu’à la nécrose • Difficultés voire impossibilité d’avaler cp et alimentation • état nutritionnel = majoration toxicité chimiothérapie Les mucites sont fréquentes avec de nombreux agents anticancéreux Mucites Prévention : -Envoyer le patient chez le dentiste pour bilan bucco-dentaire (remise en état, détartrages, avulsions…) - Maintenir salivation - Hygiène buccale stricte - Brossage soigneux des dents ¤ après chaque repas ¤ de la gencive à la dent ¤ sans appuyer + brosse à dents souple Recommandations AFSOS 2011 Mucites « Interdits » alimentaires : Agrumes Alcools Epices dont moutarde, Ketchup, sauce tomate Fruits crus Tomates Croûtes de pain Recommandations AFSOS 2011 Mucites Bains de bouche : - Dès début traitement - Bicarbonate de sodium 1,4% seul ¤ minimum 3-6 / jour (rinçage après brossage) ¤ en gargarisme 30-60 secondes ¤ recracher Chlorhexidine Bicarbonate + Xylocaïne + Fungizone + … Recommandations AFSOS 2011 Candidose oro-pharyngée Une des complications des mucites… Si mycose : BdB bicarbonaté + Fungizone® 10% susp buv OU Triflucan® / Mycostatine® - 3-4 BdB x / jour - doit être avalé (mycose non strictement oropharyngée) OU Loramyc® cp gingival - gencive au dessus de l’incisive - le matin après brossage des dents Recommandations AFSOS 2011 Syndrome main-pied • Picotements puis engourdissement, gonflement et rougeur au niveau de la paume des mains et de la plante des pieds Souvent accompagnés de douleurs importantes qui handicapent le patient Atteintes réversibles Collection V Sibaud Collection S Barete ➡ atteinte érythémateuse diffuse et œdémateuse, sans zones blanches Toxicité sur la reproduction • Utiliser une contraception efficace durant le traitement et plusieurs mois après… • Eviter l'utilisation des médicaments durant la grossesse et en cas d'allaitement Spécialités orales disponibles en ville • Altrétamine - HEXASTAT® • Busulfan - MYLERAN® • Capécitabine - XELODA® • Chlorambucil - CHLORAMINOPHÈNE® • Cyclophosphamide - ENDOXAN® • Étoposide - CELLTOP® • Fludarabine - FLUDARA® • Hydroxyurée - HYDREA® • Melphalan - ALKERAN® • Mercaptopurine - PURINETHOL® • Méthotrexate - NOVATREX® • Pipobroman - VERCYTE ® • Procarbazine NATULAN ® • Topotécan - HYCAMTIN® • Vinorelbine - NAVELBINE® Capécitabine (génériques à venir) • • • • Classe thérapeutique : antimétabolite Prescription / délivrance : PH RS + SP Présentations : comprimés à 150 et 500 mg Indications : Ŕ cancer du sein , cancers colorectaux Ŕ Cancer de l’estomac (schéma continu) • Posologies : Ŕ 2500 mg/m²/j J1 J14 puis 7 jours d’arrêt Ŕ 1300 mg/m²/j tous les 21 jours (schéma continu) • Administration : 2 prises quotidiennes (matin et soir), dans les 30 minutes suivant les repas Capécitabine (génériques à venir) • Effets indésirables : Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Diarrhées (50%) Nausées et vomissements Mucites, stomatites Syndrome main-pied Neutropénie (sauf en continu) Éruptions cutanées, démangeaisons, assèchement Fatigue, perte d’appétit • Interactions médicamenteuses : Ŕ Substrat du CYP3A4 Fludarabine • Classe thérapeutique : antimétabolite • Prescription / délivrance : PiH RS • Présentation : comprimé à 10 mg (existe en IV) • Indications : LLC • Posologie : 40 mg/m²/j J1 J3 voire J1 J5 tous les 28 jours (soit 7 comprimés / jour pour 1,73 m²) • Administration : avec de l’eau, indifféremment à jeun ou au cours d’un repas Fludarabine • Effets indésirables : Ŕ Nausées et vomissements Ŕ Mucites Ŕ Toxicité hématologique (anémie, neutropénie, thrombopénie, lymphopénie avec infections létales…) Ŕ Neuropathies périphériques, troubles visuels qui peuvent être 1ers signes neurotoxicité +++ • Interactions médicamenteuses Ŕ Cf anticancéreux cytotoxiques > 30% Vinorelbine • Classe thérapeutique : poison du fuseau (vinca-alcaloïde) • Prescription / délivrance : PH RS + SP • Présentations : capsules à 20 mg et 30 mg (existe en IV) conservation au réfrigérateur • Indications : Ŕ cancer du sein M+ Ŕ cancer du poumon (CBNPC) • Posologies : 60 mg/m²/semaine pdt 3 semaines (1er cycle) puis 80 mg/m²/semaine si bonne tolérance hématologique ; ne pas dépasser 160 mg/semaine • Administration : prise unique hebdomadaire (jour fixe) à la fin d’un repas Vinorelbine • Effets indésirables Ŕ Nausées, vomissements 75% Ŕ Toxicité hématologique 70% Ŕ Diarrhées 50 % >> constipation (IV) Ŕ Alopécie, fatigue, perte de poids 30% Ŕ Neuropathies périphériques débutant par une perte des réflexes ostéo-tendineux et des paresthésies 10% • Interactions médicamenteuses Ŕ Cf anticancéreux cytotoxiques Plan • Introduction • Généralités sur les agents anticancéreux • Illustrations Ŕ Chimiothérapies conventionnelles Ŕ Thérapies ciblées • • • • Mécanismes d’action IM EI principaux et conseils Monographies Ŕ Hormonothérapie 1/x Mécanismes d’action des thérapies ciblées (HER1) antiangiogéniques Effets indésirables • Les thérapies ciblées ont apporté de nouveaux espoirs en cancérologie mais aussi de nouvelles toxicités • Thérapies ciblées ne veut pas dire absence de toxicité • Les mécanismes physiopathologiques de ces toxicités restent encore mal connus • Les thérapies ciblées sont des médicaments dont le développement est récent et pour lesquels le recul est peu important Effets indésirables Effets indésirables • Le plus fréquemment : Ŕ troubles digestifs (diarrhées) Ŕ réactions cutanées +++ Ŕ perturbations métaboliques Ŕ fatigue Ŕ HTA Ŕ complications thrombo-emboliques Thérapies ciblées orales disponibles en ville • Dasatinib Sprycel® • Lapatinib Tyverb® • Erlotinib Tarceva® • • Everolimus Afinitor® • Sunitinib Sutent® • Gefitinib Iressa® • Sorafénib Nexavar® • Imatinib Glivec® • Vémurafénib Zelboraf® Nilotinib Tasigna® Imatinib 2003 • Classe thérapeutique : ITK bcr-abl • Prescription / délivrance : PiH RS • Présentation : comprimés à 100 mg ou 400 mg • Indications / posologies : Ŕ LMC Ph+ : 400 à 600 mg/j en 1 prise voire 800 mg/j Ŕ LAL Ph+ : 600 mg/j en 1 prise Ŕ GIST, SMD/SMP : 400 mg/j en 1 prise • Administration : avec un grand verre d’eau pendant le repas « le plus important » (tolérance digestive) L’imatinib a « transformé » le pronostic de la LMC en ciblant l’anomalie bcr-abl Evolution de la survie dans la LMC au cours du temps (Centre M.D. Anderson (n=1736)(1)) Probabilité de survie 1.0 Année 0.8 85% 0.6 Total Décés 2005 Arrivée des ITK de 2ème génération(3) Imatinib(2) (ITK1) Imatinib 276 23 2000 1990-1999 1980-1989 841 404 385 313 1990 <1980 215 212 1980 Interféron alpha(3) 1970 Greffe de cellule souches hématopoïétiques(3) 0.4 0.2 1960 0.0 1950 2 4 6 8 10 Années Helmann R et al. Lancet. 2007; 370: 342-350 12 14 Chimiothérapies(3) 16 Évolution du traitement de 1ère ligne dans la LMC-PC 62 Imatinib • Effets indésirables Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Toxicité hématologique (neutropénie et thrombopénie) Diarrhée ; nausées, vomissements Rashs cutanés, photosensibilisation Œdèmes +++ (paupières, membres inférieurs, …) => suivi poids Troubles musculo-squelettiques +++ (crampes, arthralgies) Syndrome confusionnel, asthénie Toxicité hépatique (surveillance) Troubles cardiaques (au long terme) • Interactions médicamenteuses Ŕ substrat du CYP3A4 Ŕ inhibiteur des CYP 3A4/5, 2C9 et 2D6 (AVK!) Ŕ Éviter l’association au paracétamol Erlotinib • • • • Classe thérapeutique : anti-EGFR (ITK) Prescription / délivrance : PH RS + SP Présentation : comprimés à 25, 100 ou 150 mg Indications : Ŕ cancer du poumon (CBNPC) Ŕ cancer du pancréas • Posologie : 100 à 150 mg / jour voire moins… • Administration : une seule prise quotidienne, à jeun (1 heure avant ou 2 heures après le repas) Erlotinib • AMM : - 1ère ligne CBNPC chez patients mutés EGFR - traitement de maintenance après 1ère ligne d’une bithérapie par sels de platine - 2ème ligne après échec d’une bithérapie par sels de platine Shepherd FA, NEJM 2005 Erlotinib • Effets indésirables Ŕ Diarrhées +++ Ŕ Toxicité hépatique Ŕ Réactions cutanées +++ (arrêter immédiatement le traitement et contacter rapidement le médecin en cas d’éruption bulleuse SJ/L) Ŕ Troubles respiratoires (dyspnée, toux) Ŕ Affections oculaires (sécheresse, conjonctivite, …) Ŕ Anorexie • Interactions médicamenteuses Ŕ Substrat et inhibiteur modéré du CYP3A4 Toxicité cutanée des inhibiteurs de l’EGFR Toxicité cutanée des inhibiteurs de l’EGFR Toxicité cutanée des inhibiteurs de l’EGFR Toxicité cutanée des inhibiteurs de l’EGFR • Dans tous les cas: Ŕ Toilette avec pain surgras dermatologique sans savon + photo-protection Ŕ Attention maquillage Ŕ Cyclines en préventif ? • Toxicité de grade 2 Ŕ Traitement local par gel de métronidazole, ou gel de clindamycine ou érythomycine Ŕ Anti-histaminique oral si prurit associé Ŕ Biseptine® et Avibon® perionyxis Ŕ Tétracycline oral Ŕ Pas d’anti-rétinoique (pas de comédon, aggravation sécheresse) • Grade 3-4 : discuter arrêt du traitement (décision médicale) Les TKI anti-angiogéniques: sunitinib et sorafenib VEGFR VEG F PGD F PDGFR Sunitinib Perméabilité vasculaire Survie, prolifération, migration cellulaire Formation vasculaire, maturation Sunitinib • • • • 2006 Classe thérapeutique : anti-VEGFR (ITK) Prescription / délivrance : PH RS + SP Présentation : gélules à 12.5 mg, 25 mg ou 50 mg Indications : Ŕ cancer du rein M+ Ŕ GIST ,cancer du pancréas • Posologie : 37,5 à 75 mg/j J1 J28 puis 2 semaines d’arrêt (1 cycle = 6 semaines) • Administration : en 1 prise quotidienne, indifféremment à jeun ou en cours de repas Sunitinib • Bénéfice en SSP : • 11 mois versus 5 mois • Tendance à une amélioration de la SG : • • 13 % versus 17 % de décès HR : 0,42 (p = 0,02) 95% IC 0,33-0,52 • Amélioration du taux de réponse (critères RECIST?) • Supériorité en terme de qualité de vie (versus interféron ?) Bras sunitinib Bras interféron Progression 92 (25) 170 (45) Toxicité 30 (8) 47 (13) Retrait de consentement 4 (1) 31 (8) Violation du protocole 1 (<1) 1 (<1) Motzer et al, NEJM 2007 Sunitinib • Effets secondaires : Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Toxicité hématologique (neutropénie) Nausées et vomissements Stomatite (brûlures sans ulcération) Fatigue Hypertension artérielle et troubles cardiovasculaires Syndrome main-pied, coloration jaune de la peau Modification couleurs des cheveux • Interactions médicamenteuses : Ŕ Substrat du CYP3A4 Sorafénib • • • • Classe thérapeutique : anti-VEGFR (ITK) Prescription / délivrance : PH RS + SP Présentation : comprimé à 200 mg Indications : Ŕ cancer du rein Ŕ cancer du foie • Posologie: 800 mg / jour (= 4 comprimés) • Administration : 2 prises quotidiennes (matin et soir), en dehors des repas ou au cours d’un repas pauvre en graisses (si repas riche en graisses, prendre 1h avant ou 2 h après) Sorafénib et carcinome rénal • Bénéfice en SSP : • 5,5 mois versus 2,8 mois • Survie globale : • • 19,3 mois versus 15,9 mois Cross over du bras placebo pour le bras sorafenib • Amélioration du taux de réponse (critères recist ?) • Pas d’étude de qualité de vie 93% 55 % • Arrêt pour toxicité : Ŕ 10 % versus 8% Escudier et al, NEJM 2007 Sorafénib • Effets secondaires : Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Toxicité hématologique (anémie, neutropénie et thrombopénie) Diarrhée ; nausées et vomissements Stomatites (brûlures sans ulcération) Éruptions cutanées, démangeaisons, assèchement Syndrome main-pied Alopécie, modification de la pilosité, hypertrichose (transitoire, souvent partielle) Ŕ Hypertension artérielle (en début de traitement) • Interactions médicamenteuses : Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Substrat du CYP34A Anticoagulants oraux (contrôle INR) Néomycine (diminue l’exposition au produit) Anti-acides (absorption du produit diminuée) Hyperkératose circonscrite digitale et plantaire sur zones de pression ou d’appuis Halo inflammatoire Hyperkératose • Renouvellement épidermique sous-jacent • Desquamation parfois en lambeaux ou fragmentée adhérente, donnant parfois un aspect craquelé Collection V. Sibaud Moyens médicamenteux • Crèmes émollientes : Dexeryl®, Cold Cream® … • Topiques cicatrisants : • à base de vitamine A (Avibon®) • au beurre de karité (Cicaplast Baume B5®)… • Préparation magistrale à visée thérapeutique : • Cérat de Galien • Dermocorticoïdes : • Fort (Diprosone®) • Très fort (Dermoval® ou Diprolène®) • Kératolytiques sous surveillance du dermatologue • à base d’acide salicylique (Akérat-30 ®) ou Vaseline Salicylée 30% • à base d’urée concentrée : (Xérial 50 extrême®) Mesures associées • Soins podologiques : Ŕ Protection des zones de frictions Ŕ Utilisation d’orthèses siliconées Ŕ Répartition des points de pression : semelles orthopédiques • Soins de pédicure : - détersion douce des zones d’hyperkératose ou callosités - en dehors des phases inflammatoires • Toilette au savon surgras • Bains de mains et de pieds tièdes de 15 minutes • Evaluation et traitement de la douleur • En cas de nécessité, une adaptation de la posologie du sunitinib ou du sorafenib peut être discutée de manière pluridisciplinaire Vémurafenib • • • • • • Classe thérapeutique : ITK BRAF Prescription / délivrance : PH RS + SP Présentation : comprimé 240 mg Indications : mélanome malin Posologie : 1920 mg / jour (= 8 comprimés) Administration : 2 prises quotidiennes (matin & soir), plutôt au cours des repas 2012 Vémurafenib • Effets indésirables : Ŕ Photosensibilité, réactions cutanées +++ (port chapeau, écrans solaires >30…) Ŕ Survenue carcinome épidermoïde 20 % => suivi mensuel dermatologique Ŕ Arthralgies, fatigue, nausées, alopécie >10% Ŕ Troubles hépatiques et cardiaques (allongement QT) • Interactions médicamenteuses : Ŕ Inducteur et substrat du CYP3A4 IMPORTANT L’approvisionnement se fait directement auprès du laboratoire Plan • Introduction • Généralités sur les agents anticancéreux • Illustrations Ŕ Chimiothérapies conventionnelles Ŕ Thérapies ciblées Ŕ Hormonothérapie • • • • Mécanismes d’action IM EI principaux et conseils Monographies 1/x HORMONES ET CANCER • 25% de cancers en relation directe avec les hormones : Ŕ cancer du sein Ŕ cancer de l'endomètre (et vagin) Ŕ cancer de la prostate • Nécessité de connaître les mécanismes d’action afin de proposer des traitements • Ces traitements sont remarquablement actifs, ayant plus une valeur palliative (amélioration globale de la survie et de la qualité de celle-ci) que curative (guérison). Physiologie des récepteurs hormonaux Membrane E2 RO RO Noyau Hsp Hsp ADN Physiologie des récepteurs hormonaux Membrane Noyau Ser Ser E2 P P P RO RO P P Coactivateur ADN Transcription des gènes sous la dépendance des oestrogènes RO c-jun c-fos Prolifération cellulaire Comment agir ? • Bloquer la liaison de l’hormone à son récepteur SERM : Selective Estrogen Receptor Modulator SERD : Selective Estrogen Receptor Down regulator • Supprimer la synthèse hormonale Au niveau central : agoniste de la LHRH, castration Au niveau périphérique : anti-aromatase Tamoxifène (SERM) • Découvert en 1960 • Dérivé oestrogénique, modifié pour avoir une activité oestrogénique minimum (antagoniste partiel) • Liaison au RE au niveau cytoplasmique • Comment ça marche ? Migration dans le noyau Liaision à l’ADN du couple tam-RE Recrutement de co-recepteur Pas de transcription génique Cellules bloquées en G1 Mort cellulaire Homonothérapie et cancer du sein : tamoxifène (SERM) Membrane Noyau Ser Ser Tam E2 P P P RO RO P P Corépresseur activateur ADN Absence de transcription des gènes sous la dépendance des oestrogènes RO c-jun c-fos Prolifération cellulaire Indications • Situation adjuvante Femmes non ménopausées (seul ou en association de la LHRH) En seconde intention chez la femme ménopausée Posologie : 20 mg/j pendant 5 ans • En situation métastatique Posologie : 20 mg/j Jusqu’à progression tumorale Les anti-aromatases • D’où viennent les oestrogènes chez la femme ménopausée ? • Les androgènes d’origine surrénalienne sont transformés en oestrogènes par l’aromatase • L’aromatase présente dans le tissu adipeux, le tissu musculaire, le follicule pilleux et les cellules tumorales • Cette enzyme va donc être une nouvelle cible thérapeutique Les anti-aromatases Les anti-aromatases o Anti-aromatases de type I Stéroïdiens inhibiteurs suicides exemestane (Aromasine ™) voie orale quotidienne o Anti-aromatases de type II Inhibition réversible et temporaire de la réductase du cytochrome P450 anastrozole (Arimidex®), létrozole (Fémara®) voie orale quotidienne En clinique: pas de différence notable en terme d'efficacité et d'effets indésirables Indications • Situation adjuvante Femmes ménopausées (en première intention) Posologie : 1 cp/j pendant 5 ans Exceptionnellement : femmes non ménopausées en association avec un agoniste de la LHRH • En situation métastatique Femmes ménopausées en 1ère intention, jusqu’à progression tumorale Après échec du tamoxifène en association avec un agoniste de la LHRH Quelles toxicités ? Anastrozole Tamoxifène P Bouffées chaleur 35,7% 40,9% < 0,0001 Nausées 12,7% 12,4% 0,7 fatigue 18,6% 17,6% 0,3 Tbles de l’humeur 19,3% 17,3% 0,2 arthralgies 35,6% 29,4% < 0,0001 Saignements vag 5,4% 10,2% < 0,0001 Sécheresse vag 3,5% 13,2% < 0,0001 Cancer endomètre 0,2% 0,8% 0,02 Pb cardio-vasculaire 4,1% 3,4% 0,1 MTE 2,8% 4,5% 0,0004 Cataracte 5,9% 6,9% 0,1 The lancet, january 2005 En résumé : quelle hormonothérapie en adjuvant ? • Femmes non ménopausées Tamoxifène Tamoxifène et agonistes de la LH-RH • Femmes ménopausées Ŕ Anti-aromatases Ŕ Tamoxifène • Femmes ménopausées par la chimiothérapie Tam 2 ans puis anti-aromatases 3 ans Cancer de la prostate • Castration chirurgicale pour les cancers métastatiques : effet thérapeutique parfois spectaculaire disparition des douleurs métastatiques dans les 24 H chute très rapide du taux de PSA Efficacité 2 ans environ • Effets secondaires = hypogonadisme bouffées de chaleur diminution disparition de la libido impuissance sexuelle Cancer de la prostate et agonistes de la LH-RH • Hypogonadisme sans traumatisme de la castration traitement coûteux mêmes conséquences physiologiques Traitement transitoire (retour à la normale dès l'arrêt de l'administration du médicament). Cancer de la prostate et agonistes de la LH-RH • Hypogonadisme sans traumatisme de la castration traitement coûteux mêmes conséquences physiologiques Traitement transitoire (retour à la normale dès l'arrêt de l'administration du médicament). • Association préalables d'anti-androgènes. • En association avec la radiothérapie dans les stades précoces • Efficacité transitoire dans les stades métastatiques (2 ans) Anti-androgènes • Compétition avec les androgènes naturels au niveau des récepteurs hormonaux • Affinité supérieure par rapport aux hormones • Leur efficacité est cependant bien moins grande, en comparaison avec celle du tamoxifène Anti-androgènes • Anti-androgènes non stéroidiens Inhibition translocation du récepteur androgéniques du cytoplasme vers le noyau Nilutamide (Anandron®) Bicalutamide (Casodex®) Flutamide (Eulexine®, Flutamide®) • Pas de diminution de testostérone Pas de bouffée de chaleur Pas ou peu d’atteinte de la libido Atteinte variable de la puissance sexuelle Anti-androgènes • Les anti-androgènes stéroidiens Bloquent réaction des cellules tumorales aux androgènes Acétate de cyprotérone (Androcur®) Action supplémantaire au niveau de l’hypothalamus : rétrocontrôle sur la sécrétion d’androgènes par le testicule • Effets secondaires : Perte libido Impuissance, asthénie Gynécomastie Thrombose veineuse Toxicité hépatique Traitements hormonaux et cancer • Disparition des signes cliniques : 80% des cancers de prostate 30 à 40% des cancers du sein 20% des cancers de l’endomètre • Efficacité temporaire et hormonorésistance • Comment ? Insensibilité globale des cellules cancéreuses Existence initiale de cellules insensibles Induction de cellules insensibles sous l’effet des médicaments Inefficacité de nos moyens thérapeutiques Abiratérone • • • • • 2012 Hormonothérapie : anti-androgène (inhibiteur biosynthèse) Prescription / délivrance : PiH annuelle RS Présentation : comprimé à 250 mg [lactose - sodium] Indication : cancer de la prostate M+ Posologie : 1000 mg / jour (= 4 comprimés) (association avec 10 mg de prednisone/prednisolone per os) • administration : une seule prise quotidienne, avec un verre d’eau, au moins 2 heures après un repas ; ne rien manger pendant au moins 1 h après la prise Abiratérone • Mécanisme d’action : inhibiteur de la biosynthèse des androgènes Ŕ au niveau testiculaire Ŕ au niveau surrénalien Ŕ au niveau tumoral • AMM : cancer prostate métastatique réfractaire à la castration Abiratérone • Effets indésirables : Ŕ Hypertension artérielle, hypokaliémie, rétention hydrique ( excès minéralocorticoïdes) Ŕ Infection urinaire (boire suffisamment) Ŕ Troubles hépato-biliaires (surveillance) • Interactions médicamenteuses : Ŕ substrat du CYP 3A4 Ŕ inducteur du CYP2D6 (substrats = désipramine, flécaïnide, halopéridol, métoprolol, propanolol, propafénone, rispéridone, venlaflaxine, codéine, oxycodone et tramadol) • Spécialités en cours de demande de prise en charge : Ŕ Axitinib (INLYTA®) [comprimés] : cancer du rein Ŕ Crizotinib (XALKORI®) [gélules] : cancer du poumon (CPNPC) • Spécialité inscrite sur la liste de rétrocession : Ŕ Lenalidomide - REVLIMID® [gélules] : myélome multiple • Médicaments en ATU (rétrocédables) Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Ŕ Enzalutamide [capsule molle] : cancer de la prostate Midostaurine [gélule] : hématologie (ASM, MCL) Pomalidomide [gélules] : myélome multiple Ponatinib [comprimé] : LMC et LAL Ph+ Regorafenib [comprimé] : cancer colo-rectal Vismodegib [gélule] : carcinome baso-cellulaire (BCC) http://pactonco.pfizer.fr • PACT Onco − Personnalisation de l'ACcompagnement du patienT en ONCOlogie • Documents ayant pour vocation d’informer les différents acteurs du parcours de soin, de l’oncologue au patient, de l’hôpital au domicile, en passant par le médecin traitant et le pharmacien. • Service d'accompagnement à distance des patients traités par chimiothérapie orale mis en place par le RFPC* * Réseau de Formation des Pharmaciens d'officine en Cancérologie • Objectif : Permettre aux patients de prendre leur chimiothérapie orale à domicile dans les meilleures conditions de sécurité et d'observance • Fonctionnement : Ŕ Les patients inscrits par leur médecin sont appelés par une infirmière avant et après chaque prise de chimiothérapie orale Ŕ Le pharmacien d'officine est préalablement contacté par l'infirmière qui lui apporte les informations nécessaires à la bonne délivrance de la chimiothérapie orale Ŕ Le médecin prescripteur a accès en permanence aux données concernant son patient sur un site internet sécurisé et est alerté par Persolien en cas d’évènement grave (effet indésirable sévère ou erreur médicamenteuse) • Disponible au niveau national depuis novembre 2012 La suite … Entretenir les liens hôpital ville autour de projets : Ŕ Fiches médicaments (patients et professionnels) Ŕ Poster « Essentiel à savoir sur la chimiothérapie orale » Ŕ Autres idées … Appel à candidatures d’officinaux au sein du groupe thématique régional Merci de votre attention Merci à l’UTIP, l’URPS, l’Ordre régional des pharmaciens, la CERP, OCP et Alliance Healthcare, ainsi qu’aux partenaires industriels (Janssen, Novartis, Pfizer et Roche)
