Syndrome d`activation macrophagique (2,5 Mo)
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Syndrome dActivation Macrophagique Dr Eric Mariotte Réanimation Médicale Hôpital Saint Louis Terminologie n « Histiocytic medullary reticulosis » Scott Lancet 1939 n « Familial Haemophagocytic LymphoHistiocytosis » Faruqhar Archive Child Disease 1952 n « Virus-associated Haemophagocytic Syndrome » Risdall Cancer 1979 n « Macrophage activation syndrome » Hadchouel JPediatr 1985 n « Haemophagocytic LymphoHistiocytosis » Henter 1991 Hémophagocytose LymphoHistiocytaire : Critères diagnostiques (Janka et Henter) SALH s IL2R %! cytotox. & TG Inhibition lipoprotéine lipase $2micro globuline %!NK s CD8 TH1 IL2 CD8 TNF" INF # INF # cytolyse s FAS-L MCSF IL12 IL18 % CD34 ferritine cytopénies IL10 NK TNF" IL12 M! fièvre INF # Phagocytose Myélosuppression Procoagulant IL1$ %! Fibrine CIVD HS associated molecular defects impair cytolytic activity Cytotoxic lymphocyte Cytotoxic Hermanskyactivity Pudlak AP3B1 Familial hemophagocytic Familial Hemophagocytic Chédiak-Higashi Griscelli Syndrome (FHL3) syndrome Syndrome (GS2) Syndrome (FHL2) Perforin LYST Rab27A Munc13-4 FHL4 Syntaxine 11 Hemophagocytic syndrome (HS) G. Ménasché, A. Fischer Tissue infiltration spleen, liver BM, CNS Hemophagocytosis TNF". IL6 …. IFN g +++ Viral infection CD8+ T cell over-expansion/ impaired contraction CD8+ T cells Macrophage activation SALH acquis: « leau au moulin » ? Lupus" Still" Lymphoprolif.! T / B / EBV+/-! T NK IL18" Boucle Th1 TNF#" INF$" SALH – Présentation Clinique Takahashi Tsuda Tiab Albert Reiner 2001 1997 1996 1992 1988 n 52 23 23 47 23 Fièvre 100% 100% HM 69% NR 50% 73% 39% SM 62% 35% 76% 60% 35% GG NR 70% 33% 40% 48% Peau 23% 26% 21% NR 26% 100% 100% 100% Hémogramme • Anémie 100% peu régénérative marqueurs d’hémolyse transfusions ++ • Thrombopénie faible rendement • Neutropénie 91% 78% Hyperplasie cellules de Kupffer Dilatation sinusoïdale Proliferation de macrophages activés Congestion portale Nécrose hépatocytaire Stéatose Sidérose Infiltrat portal lymphocytaire Granulome lobulaire Infiltrat portal tumoral Granulome tuberculeux n=25 25 25 25 13 14 14 11 13 6 11 1 Diagnostic étiologique du SALH dans 15 cas dont 8 sans diagnostic sur BOM • 34 enfants avec SALH génétique (1-58 mois) • 29 avec atteinte neurologique spécifique - Méningite - Coma Convulsions Atteinte tronc cérébral Retard mental Ataxie 69% (pléiocytose 20-80 LC/µl protéinorachie 0,5-1 g/l) 24% 18% 15% 12% 9% • 14 avec signes radiologiques (TDM et/ou IRM) - Anomalies substance blanche Prise de contraste anormale Nécrose Atrophie cérébrale Hématome sous-dural Calcifications 57% 21% 21% 21% 14% 14% n Insuffisance rénale aiguë présente dans 30 à 50% des cas n Mécanisme ¨ Atteinte mal connu tubulaire n Nécrose tubulaire aiguë 45% n Néphropathie interstitielle 55% n Hémophagocytose ¨ Atteinte intra rénale (rare) glomérulaire (rare) n Syndrome néphrotique d’apparition rapide n « Collapsing glomerulopathy » Karras Nature Reviews Nephrology 5, 329-336 • Infiltrat lymphohistiocytaire polymorphe dermique sans modification de l’épiderme ni vascularite • Extravasation de globules rouges SALH - Présentation clinique! Fièvre n Hépato-Splénomégalie n Foie n SNC n Rein n Peau n n Poumon - cholestase, cytolyse obnubilation, "méningite" NTA, sd néphrotique rash - infiltrats interstitiels bilatéraux non systématisés Coeur n Digestif n - myocardite - hémorragie SALH infectieux VIRUS BACTERIES PARASITES • EBV • Mycobactéries • Leishmaniose • Autres Herpesvirus • Salmonelle • Paludisme • Brucelle • Babesiose (HHV8, CMV) • Parvovirus B19 • Influenza • Adénovirose • Rubéole • HIV ? • ……. MYCOSES • Histoplasmose SALH et infections: « lœuf et la poule » Anergic CD8+ T cells IFN #' +++' TNF".! IL6 ….! Viral infection Myelosuppression" CD8+ T cells Virus" Intra-cellulaires" Neutropénie Pyogènes" Inf°fungiques" EBV - SALH Déficit immunitaire Congénital ? Acquis HLH familiale Primo-infection MNI Lymphomes EBV X-linked LPS (Purtilo) Infection EBV chronique PTLD Tuberculosis-associated haemophagocytic syndrome. Brastianos PK, Swanson JW, Torbenson M, Sperati J, Karakousis PC. 2006 Jul;6(7):447-54. 36 patients n Tuberculose disséminée : 83% n « Immunocompétents » : 50% n Antituberculeux Antituberculeux + Immunomodulateurs Pas de traitement Vivants 7 (78%) Décédés 2 (22%) 12 (60%) 8 (40%) 0 7 (100%) SALH non-infectieux acquis • Hémopathies – LNH-T (EBV +/-) – MdH – LNH-B (endovasculaire)... • Maladie de Castleman multicentrique • PostTransplantation Lymphoproliferative Disease • Tumeurs solides métastatiques SALHs (Saint-Louis, 1-2000 à 10-2002) n = 25 n HIV- (n = 12) n Lymphoprolifération ü ü ü ü ü ü LNH T: B: NK: PTLD-EBV: PTLD-HHV8: MDH: Lymphoprolifération 3 2 1 2 1 1 Tuberculose ü « primitif » MDH: ü MCD: ü LNH HHV8: ü 6 3 2 Infection Infection ü HIV+ (n = 13) 1 1 Tuberculose ü Histoplasmose ü 1 1 100 91,9 90 80 70,3 70 60 51,4 70 50,5 51,4 50 Lupus systémique juvénile sans SALH (n=387) 40 30 20 24,3 19,9 13,7 7,2 10 Lupus systémique juvénile avec SALH (n=38) 0 Ulcérations ORL Néphrite Sérite Neuro Hémato • Délai Diagnostic Lupus – SAM : 0,7 ± 1,3 ans • Facteur déclenchant SAM : - Poussée Lupus : 80% - Infection : 27% - Thérapeutiques : 4% • SALH peut survenir à tout moment au cours de la mdS • Facteur déclenchant ? (médicaments, infections…) • Poussée de maladie de Still difficile à différencier d’un SALH - Thrombopénie / Leucopénie inhabituelle pendant mdS SALH- CIVD inhabituelle au cours mdS SALH- Fréquence accrue sérite et SDRA au cours mdS SALH+ - Ferritine beaucoup plus élevée (SALH- 4753 µg/L vs SALH+ 56790 µg/L) Traitement • « Symptomatique » – Etoposide (VP16) – Corticoïdes – IgIV – (ciclosporine, SAL, splénectomie…) • « Etiologique » – Anti-infectieux – Chimiothérapie – Anti-CD20 (PTLD) – Allogreffe (SALH génétique) SALH - Etoposide! • EBV-HLH (Kyoto) S. Imashuku, JCO 2001 ü Enfants & jeunes adultes ü Facteurs pronostiques ? Analyse univariée Délai: Délai: Diag. - Trait. ( .01) Diag. - VP16 (< .01) Analyse multivariée Délai: Diag. - VP16 (<.01) • Etoposide 150 mg/m² -25% si Clcréat 10-50 ml/min -50% si Clcréat <10 ml/min -75% si Clcréat <10 ml/min et Bili conjuguée >3 mg/dL Suspicion clinique SALH Bilan HLH94 Critères + ET aggravation clinique SALH secondaire ou critères partiels ET clinique stable/améliorée Induction HLH94 Observation/ttt étiologique /±Corticoïdes/Support Amélioration clinique Résolution inflammation Maladie réfractaire Amélioration clinique Résolution inflammation Stop traitement Suivi long cours Sauvetage Stop traitement Suivi long cours Récidive Ré-escalade VP16/Dexa Entretien Ig IV n SALH peu sévère / Viro-induit Freeman B. Jpediatr 1994 n Still ? Emmeneger U. AmJHematol 2001 n Peu efficace au cours SLE ? Stéphan JL Rheumatology 2001 SALH pour le réanimateur… Hémophagocytose LymphoHistiocytaire : Critères diagnostiques (Janka et Henter) • Faible valeur des paramètres clinicobiologiques pour différencier choc septique et HLH chez les patients de réanimation SAUF : - Ferritinémie > 500 µmol/L - Myélogramme (si bien inerprété !) Infectieux Virologie: • Sérologie EBV + MNI test • Sérologie CMV + PCR • PCR pan herpes + EBV + HHV8 • +/- sérologie + PCR parvovirus Parasitologie: • myélogramme • PCR toxo • PCR leishmanie • Frottis GE Bactériologie: • Recherche BK Mycologie: • Sérologie histoplasmose • Culture H (langue, tube D) Et bien sur… • Hémoc, ECBU • +/- LBA • +/- PBH Non-infectieux Hémopathie: Maladie de système : • Myélogramme • FAN, anti-DNAn • Biopsie ostéomédullaire • Ferritine glycosylée • Biopsie d’organe (ganglion+++) • Clonalité T/B • EBV / HHV8 (FAN et test de Coombs fréquemment positifs faibles dans SALH) Quel traitement ? n Etiologique : toujours ¨ Interrogatoire ¨ Examen clinique ¨ Bilan étiologique invasif si besoin n Symptomatique : parfois ¨ Pour se laisser le temps d’obtenir un diagnostic ou une efficacité du traitement étiologique ¨ Rapport bénéfice / risque (infection, cytopénies…) • 56 patients • 77% néoplasies (lymphomes) • Mortalité en réanimation 39% En Conclusion n Penser au SALH devant des cytopénies avec défaillances d’organes et fièvre n Poser le diagnostic ¨ Une myélogramme « normal » n’élimine pas le diagnostic n Se donner les moyens de trouver l’étiologie ¨ Biopsies n avec sensibilisation des labos Discuter un traitement symptomatique chez les patients les plus graves Merci de votre attention
