Neutropenie Déficit immunitaire
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Cytopénies et défaillance d’organes: les Syndromes Hémophagocytaires Lionel GALICIER – Immunopathologie Clinique - Hôpital Saint Louis 16/4/2015 Cytopénies fébriles LEUCOPENIE Réticulocytes Frottis sanguin (schizocytes, blastes…) Hémolyse Coagulation Ferritine, TG Coombs MAT, EVANS MYELOGRAMME LA, SMD, INFILTRATION SALH ? NK 2m cytotox. s CD8 TG Inhibition lipoprotéine lipase s IL2R TH1 IL2 CD8 TNF INF INF cytolyse s FAS-L MCSF IL12 IL18 CD34 ferritine cytopénies IL10 NK TNF IL12 M fièvre INF Phagocytose Myélosuppression Procoagulant IL1 Fibrine CIVD Présentation Clinique Tsuda Tiab Albert Reiner 1997 1996 1992 1988 n 23 23 47 23 Fièvre 100% 100% 100% 100% 50% 73% 39% HM SM 35% 76% 60% 35% GG 70% 33% 40% 48% Peau 26% 21% 26% Présentation biologique • Hémogramme • Et … • Anémie • Hyperferritinémie 100% peu régénérative marqueurs d’hémolyse transfusions ++ • Thrombopénie 91% faible rendement • Neutropénie • • • • • Hypertriglycéridémie Cytolyse / Cholestase Troubles Coagulation LDH Hyponatrémie • Coombs, AAN 78% Traitements Motifs d’admission VM Vasoactive drugs Dialyse 58.2% 53.6% 34% SALH - ICU Défaillances d’organes Buyse 2010 Diagnostic • Histiocytose • Hémophagocytose • • • • Moelle: hypocellulaire Ganglions: sinus Foie: sinus, espace porte Rate: pulpe rouge Manque au début dans 42% des cas* *Gupta - 2008 Critères diagnostics HLH 2004 1. Caractère familial / Déficit génétique 2. 5/8 critères: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Fièvre Splénomégalie 2 cytopénies Hypertriglycéridémie ou hypofibrinémie Ferritine > 500 g/l sCD25 > 2400 U/ml Diminution activité NK hémophagocytose HS score • Sélection des critères par méthode DELPHI • Validation sur une cohorte n=312 • 162 SAM+ • 102 SAM• 46 SAM u Neuf critères • • • • • • • • • known underlying immunodepression maximal temperature organomegaly Triglyceride Ferritin SGOT Fibrinogen Cytopenia hemophagocytosis features http://saintantoine.aphp.fr/score/ Etiologies FAMILIAL HAEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS INFECTION ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC SYNDROME FHL IAHS Malignant histiocytosis, Histiocytic Sarcoma MACROPHAGIC ACTIVATION SYNDROME MAS MALIGNANCIES ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC SYNDROME MAHS XLP – Syndrome de Purtilo Primo EBV = SALH Décès ~ 60% SAP / SH2D1A ~ 60% des XLP XIAP 1. Hypogamma. 2. LymphoProl. EBV 3. Vascularite Mort à 30 ans ~ 40% des XLP Activation T Cytotoxicité Déficit iNK-T Comparison of HLH phenotypes and survival curves of SAP-deficient (XLP-1) and XIAP-deficient (XLP-2) patients. Schmid J P et al. Blood 2011;117:1522-1529 Infection associated hemophagocytic syndrome N = 19 Corticoides imurel n =14 6 décès SALH: Etiologies infectieuses VIRUS BACTERIES PARASITES • EBV • Mycobactéries • Leishmaniose • AUTRES HERPESVIRUS • Salmonelle • Toxoplasmose • Parvovirus B19 • Brucelle • Paludisme • HAV • ……. • Babesiose • Influenza • Adénovirose • Rubéole MYCOSES • Histoplasmose SALH et infections: « l’œuf et la poule » Anergic CD8+ T cells IFN +++ TNF. IL6 …. Viral infection Myelosuppression Neutropénie CD8+ T cells Virus Intra-cellulaires Pyogènes Inf°fungiques SALH : complications infectieuses 18 enfants non greffés – 12 décès 8/12 = infection Pyogènes: n=3 Fongiques: n=7 Aspergillus Candida Fusarium n=3 n=3 n=1 CMV: n=1 Sung 2002 Syndrome d’activation macrophagique Robin Dhote; Arthr & Rheum 2003 Fukaya; Rheumatology 2008 Immunodepression 67% HIV 49% Iatrogène 51% Tumorales 76.8% Etiologies Prédominance des étiologies tumorales Mr N.. Vietnamien, 19 ans ATCD fam = 0 30/7: 40°, myalgies 16/8: H° HSM, érythème palmoplantaire, oedeme Pancytopénie,LDH,CPK, cytolyse, cholestase, Ferritine 14000, PS =SALH IRA et défaillance hémodynamique Réa SL VP 16 = transformé HIV/ HHV8 – EBV ancien, PCR herpes, parvo, adeno, cox Virus – AAN Parasite, mycose, intra ¢ BOM: SALH J10 = SALH PBH: SALH Biopsie cutanée: RAS VP16 J15 = SALH Biopsie musculaire RAS VP16 Mr N… Splénectomie à J12 LNH B endovasculaire HS and lymphoma Malignancies are the main cause of HS 56 % in a cohort of 162 cases* Lymphoma is the most representated malignancy T cell lymphoma are over-representated 57% in the chinese cohort**, 30% in our cohort* B-cell lymphoma are rare lymphomas Intravascular, CD5+, virus associated, immunodeficiency related*** Lionel Galicier- Clinical Immunology - Saint Louis Hospital - Paris *Rivière 2014, **Yu 2013,*** Murase 20017 SALH HIV – Etiologies n= 75 3% Etiologies 3% HHV8 (cstl, lymphome plasmablastique) mdh 1% lnh 9% 42% 14% tuberculose mycobact atypiq 11% pas diag 17% systeme toxo MCM: diagnostic Symptômes Biologie * Symptômes "B" * Cytopénies * Polyadénopathies * CRP très élevée * Splénomégalie * Gammaglobuline > 20g/l * Symptômes Respiratoires * Albumine < 30g/l * Œdèmes * Cholestase * Sd sec * TP allongé * Coma * Test de Coombs Direct + * Kaposi * DNA-HHV8 / PBMCs +++ MCM: Diagnostic Plasmablaste HHV8+ IHC LNA moAB Quel bilan ? 1. Déficit immunitaire ? 2. Age du malade et durée des symptômes ? 3. Infection 4. Lymphome 5. Maladie systémique FROTTIS SANGUIN et MYELOGRAMME clinique + AAN Infection Virologie: •Sérologie EBV + MNI test •Sérologie CMV + PCR •PCR pan herpes + EBV + HHV8 • +/- sérologie + PCR parvovirus Parasitologie: myélogramme • PCR toxo • PCR leishmanie • Frottis GE Bactériologie: •Recherche BK Mycologie: • Sérologie histoplasmose • Culture H (langue, tube D) Et bien sur… • Hémoc, ECBU •+/- LBA • +/- PBH Identify the cause of HS HS HIV n= 75 Hemophagocytosis Test N Triggering disease N % Nbre % PS 70 40 57 16 23 BM biopsy 53 24 45 26 49 Node Biopsy 40 4 10 36 90 Liver Biopsy 15 4 27 7 47 Splenectomy 7 3 43 6 86 Total 185 75 40 91 49 Lionel Galicier- Clinical Immunology - Saint Louis Hospital - Paris Personal data SALH - Traitements "symptomatique » VP16 150 mg/m2 IV Corticoïdes Ciclosporine "étiologique » TrT d'une infection Chimiothérapie d'un LNH antiCD20 / PTLD, EBV alloBMT / déficit génétique Etoposide Enfants & jeunes adultes Facteurs pronostiques ? Analyse univariée Délai: Diag. - Trait. ( .01) Délai: Diag. - VP16 (< .01) EBV-HLH (Kyoto) Analyse multivariée Délai: Diag. - VP16 (<.01) S. Imashuku, JCO 2001 L’Etoposide agit comme un immunosuppresseur Diminution drastique de la production d’INF Déplétion T CD8 Déplétion majeure des T activés spécifiques d’Ag Johnson J. Immunol. 2013 Cyclosporine - MAS Survie: 92% Minoia: 2014 SALH - splénectomie PFS Imashuku 2000: 5 FHL réfractaire 3/5 améliorations transitoires Enquête étiologique / Cytopénies réfractaires 7 diagnostics WANG 2015 Facteurs pronostics MAUVAIS PRONOSTIC Buyse 2010: Défaillance hémodynamique Plaquettes < 30 G/L Park 2012: Fibrine < 1.6 gr/l Arca 2014 Plaquettes Lymphome Fei 2015: Plaquette <40 G/L Hémopathie fibrine, LDH BON PRONOSTIC Dhote 2003 : Activité de la maladie systémique Buyse 2010: Lymphome B Maladie de Castleman Arca Maladie de Castleman Etoposide Take home messages Cytopénies fébriles Valeur relative de l’image d’hémophagocytose Enquête étiologique agressive Contexte Histoire de la maladie Complications infectieuse Implication thérapeutique: ETOPOSIDE
