Aspects Pharmacodynamiques

UE 6 - Pharmacologie
Chapitre 1 :
Aspects
Pharmacodynamiques
Professeur Françoise STANKE-LABESQUE
Année universitaire 2011/2012
Université Joseph Fourier de Grenoble - Tous droits réservés.
AspectsPrincipe
Pharmacodynamiques
actif dans un
médicament
Voies
d’administration
Devenir du médicament dans
l’organisme
Effet(s)
Pharmacologique(s)
Effet du médicament sur le site
d’action
Pharmacocinétique
Pharmacodynamie
Etude de la relation
dose-concentration
Etude de la relation
dose-effet
La pharmacodynamie
• Définition :
La pharmacodynamie correspond à la mesure
de l’effet d’un médicament dans l’organisme, qui
dépend de la dose du médicament reçue.
• Objectifs principaux :
 Evaluation de la relation concentration-effet ou
relation pharmacocinétique-pharmacodynamique
 Détermination de l’intervalle thérapeutique
Objectifs/Plan du cours
Connaître :
• les relations doses-effets
– les 2 types de réponses pharmacodynamiques :
qualitative ou quantitative
– la quantification de la relation dose-effet
• la notion de marge thérapeutique
• la notion de toxicité
Aspects
Pharmacologiques
Relations concentrations-effets
Les niveaux d’étude de l’activité et
l’affinité des principes actifs
in vitro
Récepteurs
purifiés
fragments
membranaires
cellules
isolées
in vivo
organe
isolé
organisme
entier
Étude de liaison spécifique
Études fonctionnelles
Yves Landry et Jean Pierre Gies: Pharmacologie: des
cibles vers l’indication thérapeutique, Ed Dunod, 2009
Le type de réponse étudiée
• La réponse étudiée peut être
- quantitative (mesure de l’intensité de l’effet
en fonction de la dose)
- qualitative (ou binaire), cad succès ou
échec, mort ou survie)
Réponses quantitatives
Noradrénaline (M)
Relation concentration/effet
Représentation graphique
notion d'effet maximum = Emax
Agoniste
Relation concentration-effet
Représentation graphique (réponse quantitative)
Effet
Force de contraction
d’un vaisseau (g)
Emax
Partie assimilable à une
droite et dont la pente
caractérise l’activité du
principe actif
Log C Agoniste
Relation concentration-effet
Représentation graphique (réponse qualitative)
% cumulés d’individus
100 %
Emax
50 %
Log C Agoniste
Objectifs/Plan du cours
Connaître :
• les relations doses-effets
– les 2 types de réponses pharmacodynamiques :
qualitative ou quantitative
– la quantification de la relation dose-effet
• la notion de marge thérapeutique
• la notion de toxicité
Aspects
Pharmacologiques
Principaux paramètres
pharmacodynamiques
Théorie de l'occupation des récepteurs
L’occupation des récepteurs obéit à loi d'action de masse :
Affinité
Activité intrinsèque
k1
[M] + [R]
[M-R]
k2
Effet
pharmacologique
[M] = concentration en médicament
[R] = concentration en récepteur
[M-R] = concentration du complexe médicament-récepteur
k1 = constante cinétique d’association
k2 = constante cinétique de dissociation
Notion de constante d’affinité
[M-R]
Kd= affinité de l’agoniste
-10
10-10
-9
10-9
-8
10-8
Log [M]
[M]
Kd : concentration d’agoniste nécessaire pour occuper 50 % des récepteurs
= constante caractérisant l'affinité du médicament pour son récepteur,
plus Kd est faible, plus l'affinité est élevée
Notion d’effet maximum
[M-R]
Emax obtenu si 100 %
des récepteurs sont
occupés
Log [M]
Log
Activité intrinsèque d’un agoniste
réponse
1
2
Réponse 100% : effet « complet »
Activité intrinsèque = 1
Réponse partielle, entre 0 et 100%
Activité intrinsèque entre 0 et 1
Agoniste (log M)
Activité intrinsèque : capacité du ligand à produire un effet
plus ou moins important en se liant au récepteur.
Les différents types d’agonistes
L’activité intrinsèque permet de définir des agonistes
entiers, partiels, et des antagonistes.
Notion d’agoniste
entier - agoniste partiel
morphine
Récepteur µ
codéine
Récepteur µ
réponse
morphine
codéine
Antalgie
Antalgie
Agoniste (log M)
Notion de concentration efficace 50
Réponse quantitative
Effet
100 %
Emax
50 %
CE50
-10
-9
-8
10-10
10-9
10-8
Log [agoniste]
C
[agoniste]
CE50 : concentration en PA qui induit 50 % de l’effet
Notion de concentration efficace 50
Réponse qualitative
% cumulés d’individus
100 %
Emax
50 %
CE50
-10
-9
-8
10-10
10-9
10-8
Log C
C
CE50 : concentration en PA qui induit l’effet chez 50
% des individus
Principaux paramètres
pharmacodynamiques
En résumé et à retenir
CE50 =>mesure la puissance de l’agoniste
Emax =>mesure l’efficacité de l’agoniste
Agoniste
Comparaison de puissance et
d’efficacité de plusieurs ligands
agonistes
EC50, puissance
Emax, efficacité
Comparaison de puissance et
d’efficacité de plusieurs ligands
agonistes
EC50, puissance
Emax, efficacité
Intérêt lors du screening
pharmacologique préclinique
Notion d’antagoniste
antagoniste
Récepteur
Pas d’effet
Notion d’antagoniste compétitif
agoniste
agoniste
Récepteur
Effet
pharmacologique
antagoniste
Récepteur
Interruption de l’effet
pharmacologique
Antagoniste compétitif
Représentation graphique
Effet
Emax
Log C Agoniste
Courbe dose-réponse de l’agoniste
Courbe dose-réponse de l’agoniste, en présence de l’antagoniste
Quantification de la puissance
d’un antagoniste
Effet
Emax
Log C
C1
Agoniste
C2 = 2 C1
pA2 = -log (concentration d’antagoniste qui nécessite le
doublement de la dose d’agoniste pour produire le même effet)
Quantification de la puissance
d’un antagoniste
Molécule 1 Molécule 2 Molécule 3
pA2
9
8
7
La comparaison des pA2 de plusieurs antagonistes pour un
même récepteur permet la comparaison de leur affinité
Objectifs/Plan du cours
Connaître :
• les relations doses-effets
– les 2 types de réponses pharmacodynamiques :
qualitative ou quantitative
– la quantification de la relation dose-effet
• la notion de marge thérapeutique
• la notion de toxicité
Aspects
Pharmacologiques
Notion de marge
thérapeutique
Notion de marge thérapeutique
Effet
Effet bénéfique
Effet indésirable
Emax
Emax/2
Log [concentration en PA]
CE50
CE50
efficacité
toxicité
= concentration toxique 50 (CT50)
UE6 Initiation à la connaissance du médicament par le
Collège National de Pharmacologie Médicale, Editions
Vernazobres-Grego
Notion de marge thérapeutique
Effet
Effet bénéfique
Effet indésirable
Emax
Emax/2
CE50
efficacité
Risque
d’inefficacité
Log [concentration en PA]
CE50
Ou concentration toxique 50 (CT50)
intervalle / index risque accru
thérapeutique de toxicité
concentrations plasmatiques
Médicaments à marge thérapeutique étroite
Effet
Effet bénéfique
Effet indésirable
CE50CT50
Risque d’inefficacité
Log [concentration en PA]
risque accru de toxicité
Index (ou marge) thérapeutique
Ces médicaments doivent faire l’objet d’un suivi thérapeutique
pharmacologique, cad d’un suivi de leurs concentrations plasmatiques
(ou sanguines)
Objectifs/Plan du cours
Connaître :
• les relations doses-effets
– les 2 types de réponses pharmacodynamiques :
qualitative ou quantitative
– la quantification de la relation dose-effet
• la notion de marge thérapeutique
• la notion de toxicité
Aspects
Pharmacologiques
Notion de toxicité
des médicaments
Toxicologie des principes actifs
• Effets toxiques aigus
– se manifestent lorsque une dose est administrée une fois
• Effets toxiques chroniques
– se manifestent lors d’une exposition répétée à un PA
• Effets toxiques cumulés
– Se manifestent lors
• d’une exposition répétée à un PA conduisant à son accumulation
dans l’organisme
• ou lors d’une exposition à plusieurs PA qui présentent la même
toxicité
Relation dose-réponse en toxicologie
Effet
Emax
Log C
Agoniste
Si la dose augmente, l’intensité de l’effet augmente
Relation dose-réponse en toxicologie
% de morts
100 %
Emax
50 %
DL 50
Log C
Agoniste
DL50 = dose létale 50 = dose qui entraine la mort de 50 %
des animaux
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