+ [A]] [A]+K

Pharmacométrie
Pharmacodynamie
Dose réponse
Interaction Médicament - Récepteur
Dr Céline VERSTUYFT
[email protected]
PLAN
I/ Les différentes catégories de cibles
II/ Notion d’Agoniste
III/ Relation concentration-effet
IV/ Notion d ’antagoniste
V / Notion de synergie additive ou
potentialisatrice
PLAN
I/ Les différentes catégories de cibles
II/ Notion d’Agoniste: caractéristiques
III/ Relation concentration-effet
IV/ Notion d ’antagoniste
V / Notion de synergie additive ou
potentialisatrice
• Pour engendrer un effet, le médicament doit :
1/ atteindre le site d’action, et
2/ se trouver en quantité suffisante pour interagir
avec la cible.
Différents types de cibles
Quatre types
Récepteurs
β-stimulant
Canaux
Inhibiteur Calcique
Enzymes
Inhibiteur de l’EC
Transporteurs
Inhibiteur de la
pompe à protons
Pharmacométrie =
interaction médicament-cible >>>>>> effet
PLAN
I/ Les différentes catégories de cibles
II/ Notion d’Agoniste: caractéristiques
III/ Relation concentration-effet
IV/ Notion d ’antagoniste
V / Notion de synergie additive ou
potentialisatrice
Théorie de l’occupation des récepteurs
AGONISTE: Substance agoniste pour un récepteur
-si elle possède une affinité pour ce récepteur, et
-si elle exerce à son niveau une activité intrinsèque.
[A] + [R]
K1
[AR]
K2
[A]= concentration de l’Agoniste
[R]= concentration du Récepteur
[AR]= concentration du complexe Agoniste/Récepteur
K1= constante cinétique d’association
K2= constante cinétique de dissociation
Exemples: Agoniste α, Phényléphrine
Agoniste β, Isoprénaline
Agoniste muscarinique, Acétylcholine
KA= constante d’association=K1/K2
KD= constante de dissociation=K2/K1
y= nombre de récepteurs occupés par l’agoniste
Vitesse d’association = K1[A] (1-y)
Vitesse de dissociation = K2y
K1[A] (1-y) = K2y
y
équation (1)
K1
=
1
[A] = KA[A] =
1-y
y
K2
[A]
KD
1
= KA[A] =
1-y
[A]
équation (2)
KD
K1 [A](1-y)
de (1): y=
K1 [A]- K1 [A]y
=
K2
K2
K2y = K1[A]- K1[A]y soit y[K2+K1[A]]= K1[A]
K1 [A]
y=
K1 [A]
=
K2
+ K1
[A]
[A]
=
K1[K2/K1+ [A]]
[A]+KD
[A]
y=
[A]+KD
Définition de l’Affinité et de l’Activité intrinsèque
Si y=0.5, soit une occupation de 50% des récepteurs,
KD= [A]
KD est une constante caractéristique de l’agoniste
% liaison sur R
Liaison Agoniste-Récepteur
50%
KD
Concentration Agoniste(A)
Définition de l’Affinité et de l’Activité intrinsèque
Si y=0.5, soit une occupation de 50% des récepteurs,
KD= [A]
KD est une constante caractéristique de l’agoniste
L’affinité est inversement proportionnelle au KD
L’activité intrinsèque αE est le quotient de l’effet max
engendré par l’agoniste au niveau du récepteur par l’effet max
engendrable sur ce même récepteur.
Si l’agoniste induit un effet max engendrable, son activité
intrinsèque est maximale, c’est un agoniste entier
Exemple: isoprénaline
Si αE est <1, c’est un agoniste partiel
PLAN
I/ Les différentes catégories de cibles
II/ Notion d’Agoniste: caractéristiques
III/ Relation concentration-effet
IV/ Notion d ’antagoniste
V / Notion de synergie additive ou
potentialisatrice
B max
Concentration Agoniste (A)
Effet (E)
% de liaison sur R
Relation concentration-effet
Emax
Concentration (A)
La liaison d’un agoniste à un récepteur déclenche un quantum d’effet
L’effet est proportionnel au pourcentage de récepteurs occupés
La saturation progressive du système explique que la relation dose/effet
(concentration/effet) n’est pas linéaire.
Exemple d’Agoniste :
Rec
corps
cellulaire
Acétylcholine
Potentiel d ’action
Rec présynaptique
Ach
synapse Ach
Rec postsynaptique
Ê transmission
Dépolarisation des terminaisons nerveuses +
Ouverture des canaux calciques voltagedépendants entrée de calcium.
Libération d’Acétylcholine
Acétylcholine
Activation des récepteurs muscariniques post-synaptiques
Effet
Action d’un agoniste sur un récepteur (R)
Un médicament est agoniste d’un récepteur lorsqu’après s’être fixé sur le site de
reconnaissance, il entraîne une activation du récepteur et un effet mesurable.
Effet (E)
Emax
L’effet dépend :
• de l’affinité de l’agoniste pour le récepteur.
Emax/2
CE50
Concentration (A)
L’affinité d’un médicament est calculée in vitro et exprimée en CE50
• du nombre de Récepteurs activés par l’agoniste,
• du couplage des Récepteurs aux protéines régulatrices
Relation concentration-effet
Emax
Emax/2
CE50
CE50: concentration entraînant 50% de l’effet maximum.
CE50 : - permet de comparer les molécules agonistes d’un même type
de récepteurs.
- caractérise la puissance de la molécule
Activité intrinsèque (α)
L’amplitude de l’effet maximal engendrable n’est pas
identique pour tous les agonistes se fixant sur R.
Activité intrinsèque (α)
Comparaison de deux agonistes
α=1
α.=1
CE50 A
CE50 B
2 agonistes (A et B) même activité intrinsèque (α)
La CE50.permet de comparer les médicaments agonistes d’un
même type de récepteur.
α=1
CE50 A
CE50 B
Comparaison des agonistes
L’agoniste
A possède plus d’affinité pour le récepteur que B
(courbe concentration-effet déplacée vers ma gauche), sa CE 50 est
plus faible.
Comparaison des agonistes
α=1
α=1
α<1
CE50 A
CE50 C
CE50 B
• A et C ont même affinité pour le récepteur (CE 50), mais Emax C < Emax A.
• C est un agoniste partiel. Son activié intrinsèque se définit par le coefficient α
compris entre 0 et 1.
• B est un agoniste entier qui a une affinité inférieure à A ou C
• Affinité et activité intrinsèque sont 2 paramètres indépendants. Un agoniste entier
réponse max par occupation d’un nombre limité de R.
Exemples d ’agoniste partiel :
Buprénorphine
(Temgesic®, Subutex®)
PLAN
I/ Les différentes catégories de cibles
II/ Notion d’Agoniste: caractéristiques
III/ Relation concentration-effet
IV/ Notion d ’antagoniste
V / Notion de synergie additive ou
potentialisatrice
Action d’un antagoniste sur un récepteur (R)
Un médicament antagoniste d’un récepteur est capable:
- de se fixer sur le récepteur (affinité pour le récepteur),
- sans entraîner d’effet par lui-même (activité intrinsèque nulle),
- mais en occupant le récepteur, il s’oppose aux effets de l’agoniste.
Plusieurs type d’antagonistes :
selon les courbes concentration-effet :
- Antagoniste compétitif
-Antagoniste non-compétitif
- Antagoniste-agoniste partiel
Antagoniste compétitif
Effet
En cas d’antagonisme compétitif, il existe un équilibre entre le
récepteur libre, le récepteur occupé par l’agoniste (activé) et le
récepteur occupé par l’antagoniste (inactif)
La fixation de l’antagoniste sur le récepteur obéit à la loi d’action de
masse, la fixation est réversible, il suffit d’augmenter les doses
d’agoniste pour rétablir l’effet initial.
En présence d’un antagoniste compétitif
Effet
Emax
1- La réponse est fonction du
nombre de récepteurs occupés
2- Emax ne change pas (puisque les
récepteurs sont tous disponibles)
3- Plus il y a d’antagoniste, plus il faut d’agoniste pour obtenir le
même effet.
4- Déplacement parallèle vers la droite.
5- L’antagonisme est réversible et surmontable
Exemples d ’antagonistes compétitifs
Antagoniste α-adrénergique: Prazosine;
Antagoniste β-adrénergique: Propranolol
Antagoniste muscarinique: Atropine
Antagoniste des Benzodiazépines: flumazénil
Evaluation de la Puissance d’un
antagoniste compétitif:pA2
La puissance d’un antagoniste compétitif est quantifiée par la pA2
logarithme changé de signe de la concentration molaire de
l’antagoniste en présence de laquelle il faut 2 fois plus d’agoniste
qu’en son absence pour obtenir le même effet.
+ pA2 élevée
+ antagoniste est puissant
Antagoniste non compétitif
Effet
En cas d’antagonisme non compétitif, il existe toujours un équilibre
entre le récepteur libre (inactif) et le récepteur occupé par l’agoniste
(activé) mais certains récepteurs sont perdus du fait de l’antagoniste.
La relation effet-dose garde sa forme sigmoïde, mais elle est écrasée.
En présence d’un antagoniste non compétitif
Effet
1- La réponse est fonction du nombre de récepteurs occupés
2- Emax diminue puisque les récepteurs ne sont pas tous disponibles
3- L’effet maximal de l’agoniste est diminué en fonction de la dose
d’antagoniste.
4-Déplacement non parallèle vers la droite.
5-L’antagonisme est irréversible et insurmontable. Calcul de la pD’2
Résumé : en présence ….
Antagonime
compétitif
Emax
Bmax
EC50 :
[agoniste]
Antagonisme non
compétitif
Constant
( courbe déplacée vers la droite)
permet de surmonter
l’antagonisme
Emax
Bmax
EC50 :
(courbe déplacée vers droite)
[agoniste] ne permet pas de surmonter
l’antagonisme
PLAN
I/ Les différentes catégories de cibles
II/ Notion d’Agoniste: caractéristiques
III/ Relation concentration-effet
IV/ Notion d ’antagoniste
V / Notion de synergie additive ou
potentialisatrice
Notion de synergie additive
ou potentialisatrice
La synergie est :
- additive, lorsque l’effet résultant (ER) est égal à la somme
des effets de chacune des molécules prises séparément (EA, EB) :
ER = EA + EB
- additive partielle lorsque : ER < EA +EB
- potentialisatrice lorsque : ER > EA +EB
Il faut savoir
•Ce que sont un agoniste et un antagoniste et les diverses
catégories
•Ce qu’est l’affinité
•Quels sont les principaux modes d’antagonisme
•Représenter une relation Conc /effet et placer Emax, CE50, KD.
•Comparer différents agonistes et antagonistes (cf E.D.)