P HARMACOMETRIE

L2 Pharmacie - Pharmacologie
06/04/14 - P. Boulouard
Groupe 35 - Anais et Lucas
N° 17
PHARMACOMETRIE
II. Paramètres fonctionnels ..................................................................................................................... 2
III. Sélectivité ............................................................................................................................................... 11
IV. Notion de synergie additive ou potentialisatrice .................................................................. 12
V. Notion de marge thérapeutique ................................................................................................... 13
VI. Variabilité pharmacologique.......................................................................................................... 14
1
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I.
II.
N° 17
Interaction ligand-récepteur : notion d’affinité
Paramètres fonctionnels
Agonistes, agonistes partiels, antagonistes
Cette représentation indique qu’il existe ;
- agoniste entier avec effet très important
- agoniste partiel où l’effet va être moins important que celui entrainé avec la fixation sur son
Rc de l’agoniste entier
- antagoniste neutre : qui n’a pas d’activité cellulaire
- agoniste inverse qui exerce effet inverse des agonistes entiers ou partiels avec une amplitude
Agonistes,
agonistes partiels, antagonistes
qui peut être différente (entier ou partiel)
I I -Paramètres fonctionnels
I I -Paramètres fonctionnels
Agonistes, agonistes partiels, antagonistes
Ligand qui se fixe sur des Rc muscariniques :
Rc muscariniques sont les Rc sur lesquels se fixe
l’Acétylcholine (agit sur des Rc muscarinique M et des Rc
nicotiniques N), ils sont couplés aux protéines G et donc on va
mesurer
expérimentalement
l’activité
GTPasique
en
pourcentage
Le carbacol est un agoniste totale entier vis à vis des Rc
muscarinique en entrainant une activité maximale.
L’atropine qui est un agoniste neutre n’entraine pas de
modification de cette activité GTPasique
La pirenzépine agoniste inverse partiel entraine une
diminution de cette activité GTPasique
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2
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N° 17
I I -Paramètres
fonctionnels
Réponse quantale
Réponse
graduelle
Principe du « tout ou rien » : une molécule On s’intéresse à intensité de l’effet en fonction de
produit un effet ou pas. On définît le DE50 la concentration :
comme la dose nécessaire pour produire un effet Dose faible pas d’effet et plus on augmente la
chez 50% des animaux
concentration plus l’effet est important pour
arriver jusqu’à un effet maximum : saturation
Mise au point molécule à visée hypnotique
(induire le sommeil) où l’on fait des lots de 10
souris avec différentes concentrations. On
injecte une dose à chaque lot et on mesure
l’effet : soit la souris dort, soit elle ne dort pas.
Autre test : chez la souris, on mesure de l’activité
de type morphinique; injection de la morphine à
une certaine dose soit la queue de la souris est
dressée (réaction de Straub) soit elle ne l’est pas.
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I I -Paramètres fonctionnels
A retenir :
Détermination de l’activité d’un agoniste : Effet (%)=f(concentration agoniste)
A savoir faire schématiquement.
Sur cette représentation on doit être capable
de placer le CE50
CE50 ou DE50: est la concentration de
l’agoniste nécessaire pour obtenir 50% de
l’effet maximal = puissance donc possible de
l’utiliser à dose faible
Plus elle est faible, plus le médicament est dit
puissant
Puissance= capacité à agir à
concentration (dose) faible
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N° 17
Théorie de l’occupation des récepteurs
L’occupation des récepteurs obéit à loi d’action de masse :
Activité
intrinsèque
Affinité
k1
[M]+[R]

[M-R]

k2
Effet
pharmacologique
[M]concentration en médicament
[R]concentration en récepteur
[M-R] concentration du complexe médicament récepteur
k1 constante cinétique d’association
Il existe un lien entre l’affinité et l’activité intrinsèque.
Réponse proportionnelle va être proportionnelle au % de récepteurs occupés par l’agoniste
Plus il y a de Rc liés plus la réponse est importante et vice versa
Réponse maximale = 100% d’occupation des récepteurs
 Théorie de Clark (1933)
A+R  AR avec K1= A x R/AR
Réponse = AR/Rt = AR/(R+AR)
 Réponse = AR/Rt= A/A+K1
(Ne pas apprendre les formules, juste pour comprendre qu’il y a un lien entre la réponse et l’affinité)
 Ariens (1954) = facteur de proportionnalité = αou activité intrinsèque
Réponse = α x A/(A+K1)
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Activité intrinsèque d’un ligand agoniste
Réponse 100% : effet « complet » activité
intrinsèque α =1 AGONISTE ENTIER
Réponse partielle entre 0 et 100% : activité
intrinsèque 0<α<1 AGONISTE PARTIEL
Antagoniste neutre α = O pas de réponse
Agoniste inverse α < 0 réponse inverse à celle
d’un agoniste
(on doit être capable de refaire ou commenter ce
genre de schéma)
Agoniste entier est capable de produire un effet maximum tandis qu’un agoniste partiel n’est pas
capable d’atteindre cet effet.
Activité intrinsèque : capacité du ligand à produire un effet plu sou moins important en se liant au
récepteur
Notion de récepteur de réserve
Notion de récepteur de réserve
Agoniste entier : effet max alors que tous les Rc
ne seraient pas occupés
Agoniste partielle même aux concentrations les
plus fortes aurait un effet moins important que
l’agoniste entier avec une occupation beaucoup
plus grande des Rc
A concentration égale entre un agoniste entier et
un agoniste partiel, l’un occupe partiellement les
Rc avec un effet supérieur et l’autre les occupe de
manière beaucoup plus importante avec un effet
partiel.
23
Mesure de courbe concentration pour différents agonistes
partiels comparativement à l’agoniste entier. On peut comparer
l’activité intrinsèque
qui est l’effet en fonction
de la
concentration au pourcentage d’occupation des récepteurs pour
différents types d’agonistes. (Juste à titre d’illustration)
L’activité intrinsèque permet de définir des agonistes
entiers, partiels et des antagonistes.
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Notion d’agoniste entier – agoniste partiel :
En pratique, dans les médicaments de la douleur : analgésique centraux ou
morphiniques.
La morphine, agit sur des Rc mu, est responsable effet antalgique agoniste
entier vis à vis de ces Rc. Certains agonistes entiers peuvent entrainer des
phénomènes de désensibilisation ce qui fait que l’effet suite à
l’administration va diminuer.
La codéine est un agoniste partiel vis à vis des Rc mu, son effet est
moindre que celui de la morphine
En thérapeutique il y a des situations pathologiques où il est plus intéressant de mettre au point des
agonistes partiels que des agonistes entiers. On peut avoir des agonistes entiers avec des effets max
différents.
Activité intrinsèque (capacité à induire un effet) vs Puissance (concentration où la dose qui induit
50% d’un effet) ne pas confondre !!!
On peut avoir des agonistes entiers avec des concentrations DE50 qui soient différentes, donc on va
avoir tendance à choisir les plus puissantes car elles agissent à dose plus faible (dose plus faible dit
moins de médicaments dans l’organisme, moins de risque d’interaction avec d’autres cibles et d’autres
métabolites) Plus on agit à dose faible mieux c’est.
-Paramètres fonctionnels
Notion de concentration efficace 50
I I -Paramètres fonctionnels
CE50 : concentration en PA qui induit 50% de l’effet
CE50 : concentration en PA qui induit effet chez
50% des individus
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Grace à ces courbes on peut calculer la CE50 = puissance et Emax = l’efficacité de l’agoniste
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L2 Pharmacie - Pharmacologie I I -Paramètres fonctionnels
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N° 17
Principaux paramètres pharmacodynamiques :
I I -Paramètres fonctionnels
Comparaison de puissance et d’efficacité de plusieurs ligans agonistes
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A est le plus puissant, il est plus puissant que B qui
est plus puissant que C, et C que D
D est le plus efficace, ensuite B ensuite C et enfin A
La puissance est calculée par l’effet max/ 2 de
chaque molécule.
A est le moins efficace mais il a la CE50 la plus
faible
Plus la CE50 est faible est plus l’agoniste est
puissant
L’efficacité c’est l’effet à induire un effet qui se
rapproche du 100% (100% agoniste entier et
<100% agoniste partiel)
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D est un agoniste entier qui est moins puissant que
les autres
10 000 molécules nouvelles pour obtenir 1 nouveau médicament, passage par étude
pharmacodynamique :
 Intérêt lors du screening pharmacologique pré-clinique
Agoniste partiel : effet maximal inférieur à celui de l’agoniste complet
 Double potentialité agoniste ou antagoniste
- si le médiateur endogène est absent ou en quantité faible : effet agoniste partiel
-Paramètres
fonctionnels
- si le médiateur endogène est en quantités élevéesI Iou
si agoniste
complet est aussi présent :
compétition = effet antagoniste
Représentation de l’effet = f (concentration agoniste
partiel)
A concentration faible on a une augmentation de l’effet
A concentration forte on diminue l’activité de
l’association
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N° 17
NE PAS APPRENDRE :
Modèle actuel : on considère plusieurs
niveaux d’activation du Rc :
inactif Ri
actif Ra
inactif lié à des ligands LRi
actif lié à des ligands LRa
A partir de là c’est l’effet proportionnel au
rapport Ra/Ri qui va nous permettre de
déterminer le type d’agoniste
I I -Paramètres fonctionnels
Cas des antagonistes
Notion d’antagoniste
Capable de se fixer sans activité intrinsèque conséquente
à cette fixation
I I -Paramètres fonctionnels
Antagoniste seul
Cas des antagonistes
35
I I -Paramètres fonctionnels
Notion d’antagoniste compétitif
Cas des antagonistes
36
34
La mesure de l’activité d’un antagoniste ne peut pas être faite directement, il faut mesurer l’activité de
l’antagoniste en présence d’un agoniste possédant le même site de liaison (antagoniste compétitif) car
on observera une diminution de l’effet pharmacologique
En présence d’un antagoniste compétitif, on aura un déplacement de la courbe vers la droite par
rapport à la courbe de l’agoniste seul.
8
aramètres fonctionnels
Cas des antagonistes
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Quantification de la puissance d’un antagoniste
N° 17
pA2= - log (concentration d’antagoniste qui
nécessite le doublement de la dose d’agoniste pour
produire le même effet)
En présence antagoniste compétitif, la puissance de
l’agoniste diminue. On peut retrouver l’effet max si
on augmente suffisamment la concentration de
l’agoniste (pour déplacer l’antagoniste)
Antagonisme compétitif
Agoniste seul
37
Agoniste (acétylcholine), en présence d’un
antagoniste (atropine ou atipamézole) possède un
CE50 > à CE50 de l’agoniste seul. Au fur et à
mesure qu’on augmente les concentrations
d’antagoniste on diminue la puissance de
l’agoniste.
Agoniste + antagoniste (conc. Fixe)
atropine
acétylcholine
atipamezole
Effet
Conc. croissantes
d’antagoniste
EC50
avec
antagoniste
>
EC50 seul
D’un point de vue de développement de molécules
on va pouvoir fonctionnels
avoir un intervalle de
I I -Paramètres
Cas des antagonistes
concentration : concentration cible pour avoir
un effet clinique recherché
38
Conc.cibles
Log[conc.] Agoniste
Détermination de l’activité d’un antagoniste
Plus la valeur de pA2 est forte, plus l’antagoniste est puissant
Système de mesure de contraction d’un organe isolé en fonction de la concentration d’agoniste
pA10 : On doit multiplier par 10 la concentration de l’agoniste pour obtenir le même effet
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N° 17
Antagonisme non compétitif
Antagonisme non compétitif
Effet
Agoniste seul
Agoniste + antagoniste
Agoniste plein
Agoniste partiel
Agoniste seul se comporte comme un agoniste
plein, et en présence d’un antagoniste se comporte
comme un agoniste partiel
En présence antagoniste non compétitif on a une
diminution de l’efficacité (activité intrinsèque) de
l’agoniste
L’Emax avec antagoniste < Emax seul
EM AX
avec antagoniste
<
Cas des antagonistes
EMCas
des antagonistes
AX seul
I I -Paramètres
fonctionnels
I I -Paramètres
fonctionnels
40
Log[conc.]
Différentes types d’antagonistes :
Compétitif Compétitif
Non compétitif
Non compétitif
Antagoniste non surmontable (insurmontable) :
Antagoniste surmontable : si on augmente car les deux molécules ne se fixent pas sur le même
41
41
suffisamment la quantité d’agoniste on site donc on
pourra toujours
augmenter la
pourra obtenir le même effet
concentration d’agoniste on ne pourra pas déplacer
l’antagoniste de son site de fixation
Quantification de la puissance d’un antagoniste
La puissance de l’antagoniste va être déduite de son paramètre pA2
Si par exemple pour une molécule 1, le pA2 est de 9 nmol/L et molécule de 8nmol/L et molécule 3 de
7nmol/L , on aura une molécule 1 qui sera plus puissante que les autres
La comparaison des pA2 de plusieurs antagonistes pour un même récepteur permet la
comparaison de leur affinité
Antagoniste fonctionnel ou physiologique
Deux agonistes se fixent sur des Rc distincts et exercent des effets opposés. Produisent des effets
moins ciblés et moins faciles à contrôler qu’un antagoniste sélectif d’un Rc.
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Ex :
-
-
N° 17
hormones glucocorticoïdes (cortisol): augmentation de la glycémie et insuline (hormone
hypoglycémiante) entraine diminution de la glycémie  l’activation des Rc aux
glucocorticoïdes entraine une hyperglycémie, l’activation des Rc de l’insuline entraine une
hypoglycémie et en fonction de l’activité de l’un et de l’autre, on aura un effet vers l’hyper ou
l’hypoglycémie.
adrénaline
provoque
contraction
artérioles
l’acétylcholine entraine une relaxation artérioles
(vasoconstriction)
alors
que
Antagoniste chimique
Interaction chimique de l’agoniste avec l’antagoniste indépendamment de toute interaction avec un
récepteur
Un médicament se fixe sur un autre et l’inactive. Souvent utilisé dans les centres anti-poisons en cas de
surdosage avec un médicament. On utilisera un antidote qui va être capable d’inactiver un
médicament.
Ex : Protamine se fixe sur l’héparine (anticoagulant)
Surdosage en héparine peut entrainer une hémorragie
III.
Sélectivité
Effet « spécifique » action ciblée et limitée à un mécanisme biologique précis, mais en pharmacologie
I I I -SELECTI VI TE
pas de spécificité : molécule sélective pour tel ou tel récepteur (influence de la dose)
Un médicament est plus ou moins sélectif :
- effet thérapeutique
- effet toxique
Ce qui différencie les deux : la dose à laquelle le médicament est utilisé
A dose faible on conserve cette sélectivité, à dose forte on la perd et associé à l’effet thérapeutique on a
des effets indésirables voir des effets toxiques
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- Sélectivité de liaison : ligand est sélectif pour R1 vis à vis de R2 si KD2/KD1>100
Ou
- Sélectivité d’effet : médicament est sélectif pour E1 vis à vis de E2 si DE50 (E2)/DE50 (E1)>100
Les effets bénéfiques peuvent s’observer dans un intervalle donné de doses alors que d’autres effets
qui pourront être indésirables s’observeront à des doses ou concentrations différentes.
Ex : effet sédatif avec une action anxiolytique. On cherche à ce que la personne soit moins anxieuse
dans la journée en évitant qu’il y ait un effet sédatif ; donc on va calculer la dose qui produit 50% de
l’effet anxiolytique et la dose qui produit 50% de l’effet sédatif, ce qui nous permettra de sélectionner
les molécules qui ont le meilleur rapport.
On ne souhaite pas que cela soit sédatif mais on veut qu’elle soit moins anxieuse.
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I I I -SELECTI
TE
06/04/14 - P.VI
Boulouard
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Exemple de sélectivité
CE50 (2)/ CE50 (1)=5 Cette molécule n’est pas
sélective pour l’effet 1 par rapport à l’effet 2
CE50 (3)/CE50 (1)=159
Cette molécule est
sélective pour l’effet 1 par rapport à l’effet 3
44
Mécanisme de sélectivité clinique
IV.
-
On part toujours de la loi d’action de
masse donc de la fixation sur un Rc
donné, de l’activation d’un effecteur X qui
va avoir à la fois des effets bénéfiques et
toxiques. (AVK anticoagulant, insuline)
-
Ou un système qui va activer deux voies
de transduction X (toxique) et Y
(bénéfique) (digitaliques + troubles
digestifs)
-
Ou molécule qui va agir sur 2 types de
récepteurs (antiH1/H2)
Notion de synergie additive ou potentialisatrice
Afin d’obtenir une synergie d’action on peut associer plusieurs PA ayant des mécanismes d’actions
identiques ou plus souvent différents
Cette synergie d’action thérapeutique est :
- additive lorsque l’effet résultant (E) est égal à la somme des effets des PA pris séparément (E A,
EB) E=EA+EB
- additive partielle lorsque E<EA+EB
- potentialisatrice lorsque E> EA+EB
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V.
N° 17
V-Notion de marge thérapeutique
Notion de marge thérapeutique
Pour une molécule donnée,
on a la possibilité de mesurer l’effet
thérapeutique ou indésirable en
fonction des concentrations. On
peut connaître le CE50 d’efficacité
mais également celle de toxicité.
Entre la pharmacologie et la
toxicologie, on va étudier les mêmes
modèles : dans certains cas, on
s’intéresse
aux
concentrations
efficaces et dans d’autres cas on
s’intéresse à la mesure d’une
concentration toxique.
46
On peut quantifié la concentration efficace thérapeutique et la concentration efficace concernant un
effet toxique ou indésirable.
L’intérêt est la notion de marge thérapeutique est d’un pt de vue clinique on peut mesurer les
concentrations plasmatiques de la molécule d’intérêt si on est en dessous de la CE50 efficace on a un
risque d’inefficacité alors que si on est au dessus des doses thérapeutiques vers les doses toxique on a
un risque accru de toxicité, entre les deux on sera dans l’intervalle ou l’index thérapeutique.
Plus l’écart est important entre le DE50 efficace et DE50 toxique plus le médicament sera facile
d’utilisation en pratique.
Il existe des médicament a marge thérapeutique étroite pourtant on continue à les utiliser car nous
n’avons pas mieux, lorsque l’on aura trouvé des médicaments similaires (voir mieux) ils disparaitront
car le risque d’accident est important.
Médicament à marge thérapeutique étroite :
Différences de doses ou de concentrations relativement légères peuvent entrainer des échecs
thérapeutiques et/ou des effets indésirables graves.
Nécessite de monitoring c’est à dire un suivi de la concentration sanguine afin de contrôler et
d’individualiser le traitement du patient.
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Liste de médicaments à marge thérapeutique étroite :
- antiarythmiques
- antiépileptiques
- anticoagulants oraux
- digitaliques
- immunosuppresseurs
- lithium (dans les troubles bipolaires)
- théophylline et dérivés (dans le traitement de l’asthme)
VI.
Variabilité pharmacologique
Notion de tolérance et dépendance
Variabilité pharmacodynamique : tolérance : système activé de manière efficace au début du
traitement et dont l’efficacité va diminuer (suite à une administration itérative).
-
Mécanisme
o désensibilisation (fonctionne moins bien) ou down régulation (diminution du
nombre de Rc) des récepteurs.
Tolérance croisée : tolérance produite par l’administration d’un médicament peut entrainer une
tolérance aux effets d’autres médicaments de la même classe pharmacologique (allergies croisées)
Tolérance partielle : peut se développer pour tous les effets pharmacologiques d’un médicament ou
seulement pour une partie de ses effets.
-
Exemple de classes thérapeutique concernées
o Analgésiques opioïdes (type morphinique)
 Désensibilisation des Rc mu : down régulation.
 Découplage entre le Rc de son système effecteur.
 Up régulation de l’Adénylate cyclasse  Augmentation AMPc  Augmentation
libération de neurotransmetteurs  Douleur (diminution de l’activité
analgésique).
o Benzodiazépines
 Désensibilisation des Rc GABA-A.
o β- agonistes
 Désensibilisation des Rc : soit down régulation soit découplage entre le Rc et son
système effecteur.
Variabilité pharmacodynamique : dépendance
Usage répété, compulsif d’un médicament ou d’un produit non médicamenteux pour le plaisir
chimique qu’il procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression (= syndrome de
sevrage).
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N° 17
Dépendance physique : apparition de troubles physiques (syndrome) lors du sevrage du
médicament ou lors de l’administration d’un antagoniste du médicament.
Dépendance psychique : apparition d’un état compulsif poussant à prendre le médicament pour
avoir des sensations de plaisir.
COMMENTAIRES ET RAPPELS SUR LE SUJET D’EXAMEN : RATTRAPAGES 2013
32 pts pour la partie de Mme.Louchahi
26 pts pour la partie de M.Boulouard
Dans un premier temps on a une question sur l’aspirine sous différentes formes galéniques. On
sait que l’aspirine est fortement liée aux protéines plasmatiques et est éliminée par voie urinaire.
La question porte sur l’absorption en partant du fait que c’est un acide faible et sachant qu’on va
l’administrer sous forme de poudre ou de comprimé gastro résistant.
Il fallait comparer l’absorption selon qu’on était sous forme gastro résistante ou non. Forme gastro
résistante = PA n’est pas délivré dans l’estomac mais uniquement au niveau de l’intestin. Dans l’autre
cas il est délivré au niveau de l’estomac !
Ensuite on avait une question sur la voie intraveineuse : il fallait dire de manière générale les
avantages et les inconvénients de cette voie d’administration.
Quelles précautions ?
-
Vitesse d’administration
Asepsie
Solution et non pas suspension
+ Ressortir les éléments du cours
Lors d’une intoxication ou un surdosage thérapeutique avec l’aspirine quels moyen proposeriez
vous pour diminuer rapidement la concentration de ce médicament dans l’organisme ?
C’est un acide faible donc on doit alcaliniser les urines pour éviter la réabsorption + élimination plus
rapide.
Que signifie le terme sélectivité ? A partir de quels paramètres pharmacodynamiques peut-il être
déduit ?
Sélectivité déduite soit à partir du Kd, soit à partir de la DE50 ou de la CE50.
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N° 17
Définissez ces paramètres. Expliquez comment vous pourriez théoriquement, à partir de ce ou ces
paramètres, calculer cette sélectivité beta 2 versus beta 1.
Il faut étudier la sélectivité de ces molécules pour les récepteurs bêta-1, calculer la CE50 bêta-1 puis
pour faire la même chose pour bêta-2 et faire le rapport entre les deux = il faut un rapport supérieur à
100.
Bêta-2 agit sur alpha S – quel est le messager dont la concentration est augmentée ?
Nom de l’enzyme activée ? Quelle autre enzyme est capable de dégrader ce messager cellulaire ?
Protéine GS – Activation de l’adénylate cyclase – Augmentation de l’AMPc – AMPc dégradée par la
phosphodiestérase.
A l’aide d’un modèle expérimental adéquat, mesurez l’effet pharmacologique en fonction du
logarithme de la concentration en terbutaline.
En considérant que dans ce modèle ce ligand se comporte comme un agoniste total représentez la
courbe E=f(logC).
Indiquez les deux paramètres principaux déductibles de cette représentation, définissez-les et
indiquer leur intérêt pratique.
La courbe sigmoïde, la CE50 et l’Emax
Et enfin sur la prednisolone, il fallait dire que ça agissait sur des récepteurs nucléaires et présenter les
différentes étapes de l’activation de ce type de récepteurs de manière synthétique (fixation sur un
récepteur - modification de la transcription - ARNm - et finalement modification de la synthèse de
protéines).
C’EST FINI !
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