Emax/2

Quantification des effets du
Médicament:
La Pharmacodynamie
La pharmacodynamie
• La pharmacodynamie correspond à la mesure
de l’effet d’un médicament sur un organisme
vivant en fonction de la dose.
• Les objectifs de la pharmacodynamie sont:
– Préciser la relation concentration-effet
– Déterminer un intervalle thérapeutique
La relation dose-effet
• La plupart des médicaments agissent sur des
cibles définies dont la stimulation ou le blocage
détermine une série d ’évènements à l’origine
d’un effet.
• On peut établir une relation concentration-effet à
différents niveaux:
–
–
–
–
–
Au niveau de la cible
Au niveau d’une cellule ou d’un tissu
Au niveau d’un organe
Au niveau d’un organisme
Au niveau d’une population
La relation dose-effet
1. La loi d’action de masse
M + C
k1
Molécule/médicament: M
Cible spécifique : C
MC
K-1
A l’équilibre…
Enzymes
Constante de Michaelis (KM)
Récepteurs
Constante de dissociation (KD)
KM = [E] x [S] / [ES]
KM = K-1 / K1
KD = [L] x [R] / [LR]
KD = K-1 / K1
Concentration de substrat permettant
50% de la vitesse max de réaction
Concentration en ligand permettant
d’occuper 50% des récepteurs
La relation dose-effet
L’effet pharmacodynamique est proportionnel au % de
la cible occupé
Effet
100
Emax
pente
Emax/2
0
CE50
Log [C]
Emax/2: concentration produisant 50% de l’effet maximum du médicament
CE50: puissance du médicament (concentration pour atteindre Emax/2)
La relation dose-effet
Tous les médicaments n’ont pas le même Emax pour
une même cible
Pour les classer on utilise l’activité intrinsèque: Emax de la molécule la plus
active (AI: 1)
Emax
Effet
1
0
Log [C]
– Classification fonctionnelle des médicaments:
• Agonistes entiers
• Antagonistes compétitifs et non
compétitifs
• Agonistes partiels
• Agonistes-antagonistes
• Agonistes inverses
La relation dose-effet
Tous les médicaments n’ont pas le même Emax pour
une même cible
Médicaments agonistes « entiers »: AI = 1
A
NA
Emax
A: adrénaline
NA: noradrénaline
ISO: isoprénaline
Notion de puissance: plus la concentration produisant Emax/2 est faible, plus le médicament
est dit « puissant »
A quoi ça sert? A gérer le choix des doses équipotentes en cas de changement de molécule
La relation dose-effet
Tous les médicaments n’ont pas le même Emax pour
une même cible
Médicaments agonistes « partiels »: 0 < AI < 1
Emax
Effet
1
0
Log [C]
Agoniste partiels sont des
antagonistes partiels
Exemple:
Morphine AI = 1
Buprénorphine: AI = 0.3
La relation dose-effet
Tous les médicaments n’ont pas le même Emax pour
une même cible
Médicaments antagonistes « neutres »: AI = 0
Emax
Effet
FC stimulée par isoprénaline
1
100
80
0
60
Log [C]
40
20
0
NONE -10 -9 -8 -7 -6 -5
pD2: -7.8
Log [M]
AI = 0
pD2: log (-) de la concentration
d’antagoniste diminuant de 50%
l’effet maximal de l’agoniste
La relation dose-effet
Tous les médicaments n’ont pas le même Emax pour
une même cible
Médicaments antagonistes « neutres »: AI = 0
Antagonisme peut être
«surmonté»
par l’augmentation des doses de
l’agoniste
Orthostérique
Antagonisme insurmontable
Allostérique
La relation dose-effet
Tous les médicaments n’ont pas le même Emax pour
une même cible
Médicaments agonistes « inverses »: AI < 0
Emax
Effet
1
AI: < 0 !!!!!!
Effets inverses de l’agoniste
Exemple:
benzodiazépines: sédation
flumazénil : éveil
0
-1
Log [C]
La relation dose-effet
Tous les médicaments n’ont pas le même Emax pour
une même cible
Médicaments agonistes « inverses »: AI < 0
Absence de ligand
« activité constitutive »
G
E1


G
Découplage
prot G
E1
Suppression
Activité constitutive
La pharmacodynamie
• La pharmacodynamie correspond à la mesure
de l’effet d’un médicament sur un organisme
vivant en fonction de la dose.
• Les objectifs de la pharmacodynamie sont:
– Préciser la relation concentration-effet
– Déterminer un intervalle thérapeutique
L’intervalle ou index thérapeutique
• L’administration d’un médicament a pour but
d’atteindre un effet thérapeutique avec le
moins d’effets indésirables possibles. On parle
de rapport bénéfice-risque optimal.
• Pour établir le rapport
optimal, il faut préciser:
bénéfice-risque
– La relation concentration-effet recherché
– La relation concentration effet toxique
L’intervalle ou index thérapeutique
Idéalement
Effet
100
Effet bénéfique
Effet indésirable
Emax/2
0
CE50
efficacité
CE50
toxicité
Log [C]
L’intervalle ou index thérapeutique
Le cas le plus fréquent
Effet
100
Effet bénéfique
Effet indésirable
Emax/2
0
CE50
efficacité
CE50
toxicité
Log [C]
L’intervalle ou index thérapeutique
La notion d’intervalle thérapeutique est trompeuse!!!!
• Il existe plusieurs types d’effets indésirables
médicamenteux (EIM):
– EIM attendus:
• Ils découlent des propriétés pharmacologiques de base
• Ils sont dose-dépendants
• Ils sont prévisibles et fréquents
• Ils sont connus avant la mise sur le marché
Risque CV
– Exagération de l’effet sur une cible:
» Ex: les anti-HTA diminuent le risque cardiovasculaire mais à
fortes doses augmentent ce risque
– Interaction avec une autre cible
» Ex: les « statines » diminuent le LDL cholestérol mais
déterminent des rhabdomyolyses (destruction du tissu
musculaire)
Tension artérielle
L’intervalle ou index thérapeutique
La notion d’intervalle thérapeutique est trompeuse!!!!
• Il existe plusieurs types d’effets indésirables médicamenteux
(EIM):
– EIM Inattendus (bizarres):
• Ne s’expliquent pas par les propriétés pharmacologiques de base:
– Ex: Allergies à la pénicilline (1/1000)
– Ex: hépatites et valproate de sodium
• Ils ne sont pas dose-dépendants
– Ex: noramidopyrine (métamizole) et agranulocytoses
» 1 prise qui sensibilise l’organisme
» 1 prise qui déclenche la réaction immunitaire
• Ils sont imprévisibles ou difficilement prévisibles (intérêt de la
pharmacogénétique)
• Ils nécessitent une surveillance clinique ou biologique
– Enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) et valproate de sodium
– NFS et plaquettes lors d’un traitement par héparine…
• Ils sont rares et souvent graves
• Ils ne sont pas connus avant la mise sur le marché