Mélanome du sujet âgé Du dépistage au suivi Nouveautés thérapeutiques et questions éthiques Thierry Lesimple Centre Eugène Marquis Groupe Ouest Mélanome (GROUM) RCP RENNES 1144 avis en 2015 = 915 patients 356 patients ≥ 75 ans # 39% 1200 753 nouveaux 1000 800 Dossiers Patients Nouveaux 600 400 patients dont 501 mélanomes Environ 195 mélanomes ≥ 75 ans 200 0 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 PREVENTION & DEPISTAGE Pour la prévention, c’est trop tard ! (et inadapté ?) Facteurs environnementaux > facteurs génétiques Dépistage, non mais diagnostic précoce, oui : incidence et mortalité > 60 ans Homme > Femme Mélanomes plus épais (+ graves) Mais aussi in situ (Dubreuilh) DIAGNOSTIC PRECOCE 80% des mélanomes guérissent par exérèse chirurgicale, souvent sous anesthésie locale Localisation cou et cuir chevelu + grave Niveau d’éducation Fig 3. Fifteen-year survival curves for the stage groupings of patients with localized melanoma et intérêt pour la santé Information sur les cancers cutanés et prise de conscience Balch, C. M. et al. J Clin Oncol; 19:3635-3648 2001 Copyright © American Society of Clinical Oncology Implication du médecin (mais aussi soignants/famille) PRIMITIF Exérèse chirurgicale (marges = 1 à 2 cm) Mais MD du visage Risque ++ de séquelles fonctionnelles et esthétiques Alternatives : Chirurgie micrographique : « Slow-Mohs » Cryothérapie : cryochirurgie Radiothérapie : peu d’indications Imiquimod (Aldara®) : hors AMM, efficacité inconstante (risque de récidive à long terme) Pas d’analyse du ganglion sentinelle > 70 ans PRIMITIF NE PAS ATTENDRE +++ AVIS DERMATOLOGIQUE BIOPSIE OU AVIS CHIRURGICAL EXERESE « RAISONNABLEMENT » POSSIBLE ? RCP CHIRURGIE LARGE IMIQUIMOD CHIRURGIE SIMPLE CRYOCHIRURGIE CHIRURGIE MICROGRAPHIQUE RADIOTHERAPIE RCP Age Etat général OMS/Karnofsky Comorbidités Score G8/Avis oncogériatrique Symptomatologie Histologie (si biopsie) Photographies/Schéma +++ Rennes Brest Lorient Quimper (Nantes) ATTEINTE N+ Situation difficile car : Potentiellement curable par chirurgie seule Morbidité significative du curage ganglionnaire RCP puis Avis chirurgical ATTEINTE METASTATIQUE Situation difficile car : Maladie incurable Importance de la qualité de vie RCP +/- Consultation oncodermatologique TRAITEMENT 1975 CHIMIOTHERAPIE Dacarbazine Très peu de répondeurs Bénéfice variable Tolérance excellente # 3 000 €/année gagnée BIOLOGIE CELLULAIRE EN 1975 Noyau ? Cytoplasme CELLULE CHIMIOTHERAPIE < 10% 1975-2010 : VERS LE MOLECULAIRE BIOLOGIE MOLECULAIRE EN 2010 Medi-522 CNTO 95 EMD 121974 E7820 Growth Factors Bevacizumab VEGF-TRAP PI88 ZK 304709 Sunitinib AZD2171 TK1258 PTK787 E7080 ZD6474 AG013736 SCF RTK Enzastaurin Affinitak UCN-01 C-KIT Integrins Tipifarnib Lonafarnib Multitargeted TKIs PI3K ECM RAS ISIS-2503 Imatinib Hsp90 Sorafenib RAF-265 UCN-01 PDK1 RAF ISIS 5132 Dabrafenib PKC Perifosine RX-0201 AKT MEK1/2 IKK Temsirolimus Everolimus AP23573 17-AAG 17-DMAG VEMURAFENIB FAK PDO325901 ARRY-142886 Trametinib Pimasertib CDK Inhibitors M mTOR ERK1/2 NFκB G2 IκB Proteasome Bortezomib G1 Cell Cycle Arrest NFκB Bryostatin UCN-01 Flavopiridol S Flavopiridol PD-0332991 AG-024322 SNS-032 ZK 304709 2010-2015 IMMUNOTTT MHC Cellule dendritique TCR Cellule T CD28 MHC Cellule T PD-L1 B7 CTLA4 Ipilimumab TCR PD-1 Anti-PD-1 Cellule de mélanome TRAITEMENTS 2013-2014 CHIMIOTHERAPIE Dacarbazine Très peu de répondeurs Bénéfice variable Tolérance excellente # 3 000 €/année gagnée IMMUNOTHERAPIE Ipilimumab Peu de répondeurs Bénéfice important Tolérance bonne # 200 000 €/année THERAPIE CIBLEE Vemurafenib/Dabrafenib Beaucoup de répondeurs Bénéfice modeste Tolérance moyenne # 80-100 000 €/année THERAPIE CIBLEE IMMUNOTHERAPIE CHIMIOTHERAPIE # 25% # 20% < 10% TRAITEMENTS 2015-2016 IMMUNOTHERAPIES THERAPIES CIBLEES Inhibiteurs BRAF + MEK : Réponse supérieure Bénéfice plus important Tolérance meilleure Anti-PD-1/L1 +/- Anti-CTLA4 : Réponses + importantes + rapides Bénéfice prolongé (?) Tolérance +/- acceptable INHIBITEURS BRAF + MEK TTT SEQUENTIELS ANTICORPS ANTI-PD-1(L1) +/- ANTI-CTLA4 Ipilimumab Dacarbazine Vemurafenib/Dabrafenib ALORS ? Fonction : Du patient Du mélanome Du traitement TTT SPECIFIQUE ? Chimiothérapie Thérapie Ciblée Immunothérapie TTT SYMPTOMATIQUE ? Chirurgie de confort Radiothérapie antalgique Soins de support PARAMETRES « PATIENT » Age Etat général Comorbidités Symptomatologie Age OMS 0 1 2 Vemurafenib 56 (21-86) 68% 32% 0 Dabrafenib 53 (22-93) 66% 33% 0 DAB + TRA/VEM 55 (18-91) 71% 29% 0 DAB + TRA/DAB 56 (22-89) 72% 28% 0 55 (23-88) 72% 29% <1% 65 (18-87) 64% 34% 4% Ipilimumab + DTIC 57,5 (np) 71% 29% 0 Ipilimumab (2ème L) 56 (np) 55% 43% 1% Pembrolizumab (2ème L) 60 (25-94) 72% 27% 0 VEM + COB/VEM Nivolumab Critères de noninclusion +++ PARAMETRES « MELANOME » Génotypage Age médian Intervalle libre ∆-métastases Stade (M1c) et sites (nombre, SNC) Taux de LDH Prognostic and predictive values of oncogenic BRAF, NRAS, c-KIT and MITF in cutaneous and mucous melanoma. Pracht M, Mogha A, Lespagnol A, Fautrel A, Mouchet N, Le Gall F, Paumier V, Lefeuvre C, Rioux N, Mosser J, Oger E, Adamski H, Galibert MD, Lesimple T J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Jan 26 BRAF - BRAF + 67 ans 56 ans PARAMETRES « TRAITEMENT » Administration : PO ou IV Taux de réponse : de 5 à 68 % Survie sans progression : Tolérance : de 12 à 65 % d’effets secondaires graves Prix : de 3 000 à > 200 000 €/année de vie gagnée SG-2 ans # 80 % (IPI + NIVO) +++ Voie Taux RO SSP Grades 3/4 Prix/An Dacarbazine IV 5-14% 1,6-2,7 ms 19-27,5 % ≅ 3 000 € Vemurafenib ou Dabrafenib PO 45-50% 5,1-8,8 ms 12-62 % ≅ 80 000 € Vemurafenib + Cobimetinib Ou Dabrafenib + Trametinib PO 64-68 % 9,3-11 ms 35-65 % ? (++) Ipilimumab IV 7-15% 3 ms 19-56 % ≅ 200 000 € Nivolumab ou Pembrolizumab IV 38-40 % 5,1-7+ ms 12-13 % ? (++) Ipilimumab + Nivolumab IV 43 % 6 ms 62 % ? (+++) MELANOME PRIMITIF INOPERABLE F, 77 ans, OMS = 1, G8 = 12/17, comorbidité cardiovasculaire Essai d’immunothérapie par anti-PD-1 (Pembrolizumab) Réponse partielle > 18 mois, aucun effet secondaire significatif METASTASES EN TRANSIT F, 76 ans, OMS = 1, G8 = 14/17, pas de comorbidité 6 récidives en transit opérées en 4 ans puis multiples isolées, BRAF+ Inhibiteur MEK (essai) puis BRAF : réponse majeure > 3 ans Puis progression hépatique et décès METASTASES CEREBRALES Paramètres décisionnels : Taille et nombre des métastases OMS, comorbidités et symptômes Chirurgie si : ≤ 3 métastases > 3,5 cm Bon EG et maladie extracérébrale limitée Cyberknife si : Jusqu’à 8 métastases… < 3,5 cm Alternatives : TTT médical Radiothérapie encéphalique METASTASES CEREBRALES F, 79 ans, OMS = 1, G8 = 13/17, autonome, peu de comorbidités Céphalées + vertiges corticothérapie Récidive cérébrale unique isolée de 14 mm d’un mélanome, pas de biopsie, génotypage BRAF sauvage sur le primitif Cyberknife = 1 fraction de 22 Gy en 45 mn M3 M0 M9 Récidive extracérébrale à M15 (TMZ) et décès à M21 CONCLUSION Privilégier la qualité de vie veut dire : Ne pas sous-traiter les patients au départ Ne pas surtraiter les patients à l’arrivée Ne pas sous-traiter = ne pas attendre Ne pas surtraiter = tenir compte de la maladie, du patient et du traitement