Corrélations entre les concentrations sériques de - BVS

Outils et méthodes
Corrélations entre les concentrations
sériques de polybromodiphényléthers
et les effets sur la fertilité et sur
la fonction thyroïdienne
Période : août 2010 à octobre 2010
Radhouane CHAKROUN
Institut de santé et de sécurité au travail (Tunisie) – Laboratoires de biologie et de toxicologie professionnelle,
Unité de recherche « Santé et environnement du travail » – Tunis (Tunisie)
Mots clés : Grossesse, Hormones thyroïdiennes, Polybromodiphényléthers sériques, Retard à la conception,
Retardateurs de flamme, Thyréostimuline Les retardateurs de flamme tels que les polybromodiphényléthers (PBDE (1)) sont des produits chimiques utilisés pour améliorer le
comportement au feu des matériaux combustibles. Ils réduisent le risque de départ de feu en cas de contact avec une source de chaleur
(cigarette, bougie, arc électrique…). Les PBDE constituent une famille de substances chimiques qui ont une structure de base commune,
mais qui se distinguent les unes des autres par le nombre d’atomes de brome qu’elles contiennent (1 à 10), par la position de ces derniers
sur les deux noyaux benzéniques de la molécule et par rapport au plan des cycles, ainsi que par la position des cycles l’un par rapport à
l’autre (coplanaires ou non). Les différentes configurations possibles permettent d’obtenir 209 congénères différents, qui se divisent
en 10 groupes de PBDE correspondant au nombre d’atomes de brome : monoBDE, diBDE, triBDE, tétraBDE, jusqu’à décaBDE (Berryman
et al., 2009). En pratique, seuls les PBDE porteurs d’au moins 4 atomes de brome ont été commercialisés. Les produits commerciaux
contiennent essentiellement des PBDE à 5, 7, 8 et 10 atomes de brome (Darnerud et al., 2001). Ces composés sont très bio-persistants du
fait de leur caractère lipophile (De Wit, 2002). De nombreuses études ont montré qu’ils étaient des polluants universels et que toutes
les populations humaines étaient contaminées par les PBDE. De même, d’assez nombreuses publications de travaux expérimentaux
et (plus rarement) épidémiologiques indiquent des effets sur la santé de l’exposition aux PBDE, en particulier des effets perturbateurs
endocriniens. Bien que la législation soit de plus en plus restrictive dans plusieurs pays dont ceux de l’Union Européenne, l’exposition
aux PBDE est ubiquitaire du fait de l’omniprésence de matériaux anciennement fabriqués et de la persistance de ces composés. Les
publications sélectionnées étudient les relations entre les concentrations sériques de PBDE et le retard à la conception, ainsi que les
taux d’hormones thyroïdiennes chez les femmes enceintes.
Relation entre les concentrations sériques
des polybromodiphényléthers chez la femme
et la fécondabilité
Harley KG, Marks AR, Chevrier J, Bradman A, Sjödin A, Eskenazi B.
PBDE Concentrations in Women’s Serum and Fecundability. Environ
Health Perspect. 2010 ; 118 : 699-704.
Analyse
Les effets hormonaux et reprotoxiques de polybromo­
diphényléthers (PBDE (1)) ont été mis en évidence chez les
animaux. Les effets sur la fertilité chez l’Homme ont été très
peu étudiés jusqu’alors. Une étude américaine (Harley et al.,
2010) a cherché à vérifier si de tels effets peuvent être observés
chez l’Homme. Ainsi, les auteurs ont étudié la relation entre
les concentrations sériques de PBDE mesurées en 1999-2000,
chez 223 femmes enceintes, à la fin du deuxième trimestre de
grossesse et le délai nécessaire à concevoir (DNC (2)), ainsi que la
régularité de leurs cycles menstruels pendant l’année précédant
la grossesse, pour les femmes n’ayant pas pris de contraceptifs
hormonaux (n = 191). L’étude a concerné les 10 congénères de
PBDE les plus souvent détectés dans la population générale (les
BDE (3) : 17, 28, 47, 66, 85, 99, 100, 153, 154, et 183). Le dosage a été
effectué par dilution isotopique associée à la chromatographie
en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse à haute
résolution. Les concentrations de PBDE ont été ajustées au taux
de lipides sériques (cholestérol total et triglycérides). Les limites
de détection (LD (4)) ont varié de 0,2 à 0,7 ng/g lipides, à l’exception
du congénère 47 pour lequel les LD étaient comprises entre 0,8
et 2,6 ng/g lipides.
L’analyse statistique a été restreinte aux congénères retrouvés
chez plus de 75 % de la population étudiée : BDE-47 (99,6 %),
BDE-99 (99,6 %), BDE-100 (97,3 %) et BDE-153 (97,8 %). Les
moyennes géométriques (intervalles de concentrations) de ces
PBDE chez les femmes de l’étude étaient respectivement de 14,9
(1,2 - 761,0), 4,4 (<LD - 298,0), 2,8 (<LD - 138,0) et 2,5 (<LD - 96,9) ng/g
lipides. L’odds ratio de fécondabilité (fOR) a été estimé en utilisant
la régression de Cox. Un fOR <1 indique un DNC augmenté,
donc une diminution de la fécondabilité. Après ajustement sur
les facteurs de confusion possibles, l’augmentation de 10 fois
des taux sériques du BDE-100, du BDE-153, et de la somme des
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Corrélations entre les concentrations sériques de polybromodiphényléthers et les effets
sur la fertilité et sur la fonction thyroïdienne – Radhouane CHAKROUN
4 congénères était associée à des diminutions de respectivement
40 % (p<0,01), 50 % (p<0,01) et 30 % (p=0,04) du fOR. Pour les deux
autres congénères étudiés (BDE-47 et du BDE-99), malgré leurs
concentrations plus élevées, la diminution de la fécondabilité
associée était moindre et elle n’était pas statistiquement
significative (respectivement 20 %, p=0,07 et 30 %, p=0,11). En
revanche, les concentrations sériques des PBDE étudiés n’étaient
pas associées à des irrégularités des cycles menstruels. Comme
dans l’étude de Chao et al (2007), chez les femmes dont les cycles
étaient réguliers, l’augmentation des concentrations sériques de
PBDE était associée à des cycles plus courts, mais les différences
observées n’étaient pas statistiquement significatives.
Commentaire
Cette étude est la première à montrer, dans l’espèce humaine, une
association entre la dose interne de PBDE et une diminution de la
fertilité. Elle met en évidence une relation entre les concentrations
sériques de 4 congénères du PBDE (les BDE : 47, 99, 100, et 153)
et le retard à la conception. Bien que les concentrations sériques
de BDE-100 et du BDE-153 soient relativement faibles (moyennes
géométriques respectives : 2,8 et 2,5 ng/g de lipides), elles ont
été trouvées significativement associées au risque de retard à
la conception.
Du fait de la biopersistance des PBDE, leurs concentrations
sériques pendant la grossesse sont également représentatives
des niveaux d’exposition avant la conception. Cependant,
cette étude a été réalisée chez des femmes appartenant à la
communauté immigrée des ouvriers agricoles mexicains, et
bien que les auteurs aient vérifié qu’il n’y avait pas de relation
entre l’exposition aux pesticides et les concentrations de PBDE,
ni entre la durée de la période de préconception et les pesticides
organochlorés persistants tels que le DDT (5) ou les PCB (6), ces
données mériteraient d’être confirmées dans d’autres types
de populations. L’étude clinique et l’évaluation des niveaux de
concentrations sériques de PBDE chez les maris permettraient
également d’écarter un possible facteur de confusion résultant
de l’infertilité masculine.
Relation entre les concentrations sériques
des polybromodiphényléthers et les hormones
thyroïdiennes durant la grossesse
Chevrier J, Harley KG, Bradman A, Gharbi M, Sjödin A, Eskenazi B.
Polybrominated diphenyl ether (PBDE) flame retardants and thyroid
hormone during pregnancy. Environ Health Perspect. 2010 ; 118 : 14441449.
Analyse
L’objectif de cette étude (Chevrier et al., 2010), réalisée par la
même équipe que la publication précédente était cette fois
d’étudier les corrélations pouvant exister entre les concentrations
sériques de polybromodiphényléthers (PBDE (1)) et les hormones
thyroïdiennes chez la femme enceinte.
Pour cela, les concentrations des 10 mêmes congénères du PBDE
ainsi que celles des hormones Thyroxine libre (T4 (7)), Thyroxine
Outils et méthodes
totale et Thyréostimuline (TSH (8)) ont été déterminées chez
270 femmes enceintes autours de la 27e semaine de grossesse.
L’analyse des congénères de PBDE a été effectuée comme
indiqué ci-dessus et le dosage des hormones T4 libre et totale
a été effectué respectivement par radio-immunodosage après
dialyse à l’équilibre et par immuno-chimiluminescence sur phase
solide (solid-phase immunochemilunometric assay). Le dosage de
la TSH a été réalisé par utilisation d’un test immunoenzymatiquechimiluminescent de troisième génération.
Dans l’analyse finale, seules les concentrations des PBDE
détectables dans au moins 50 % de la population étudiée et
leur somme ont été utilisées. Les moyennes géométriques
des concentrations sériques des BDE 28, 47, 99, 100, 153 et de
la somme des concentrations de l’ensemble des PBDE mesurés
étaient respectivement de 0,6, 15,3, 4,5, 2,8, 2,4 et 26,5 ng/g
lipides. La moyenne géométrique des concentrations de TSH
était de 1,2 ± 1,7 mUI/L. Une corrélation inverse a été trouvée
entre les concentrations des BDE : 28, 47, 99, 100, et 153, ainsi
que leur somme (ΣBDE (9)) avec les taux de TSH. Ainsi, pour
une augmentation de 10 fois de la concentration de l’un des
congénères, la baisse du taux de TSH variait entre 10,9 et 18,7 %. De
la même manière, l’augmentation de 10 fois de la concentration
de ΣBDE correspondait à une diminution de 16,8 % du taux de
TSH. Le risque d’hyperthyroïdie subclinique (faible taux de TSH
avec taux normal de T4) a été trouvée significativement élevé
chez les sujets ayant des concentrations de ΣBDE, de BDE-100
ou de BDE 153 comprises dans le plus haut quartile, comparés
à ceux dont les concentrations se situaient dans le premier
quartile. Il n’a pas été observé d’association significative entre
les concentrations sériques de PBDE et de T4 libre ou totale, dont
les concentrations moyennes respectives étaient 0,83 ± 0,24 ng/
dL et 10,7 ± 1,6 µg/dL.
Commentaire
Cette étude montre un risque augmenté d’hyperthyroïdie
subclinique associé à l’exposition aux PBDE pendant la
grossesse. Les études expérimentales disponibles conduites
pendant la gestation ou en dehors ont généralement montré
une diminution des concentrations sériques de T4 libre et/ou
totale, sans effet sur la concentration sérique de TSH. À l’inverse,
les études humaines disponibles ont pour la plupart montré
une augmentation des concentrations sériques de T4 libre ou
totale et une diminution de la concentration de TSH associée à
l’augmentation des concentrations sériques de PBDE. Une étude
antérieure, conduite chez des femmes enceintes (Mazdai et al.,
2003) n’a pas montré d’associations entre les concentrations
sériques des PBDE et des hormones thyroïdiennes, mais elle ne
portait que sur 9 personnes. Dans une autre étude (Herbstman
et al., 2008), une association entre des concentrations élevées de
BDE-100 (mais pas de BDE-47 ni de BDE-153) et une concentration
faible de T4 a été observée dans le sang du cordon de nouveauxnés ; dans la même étude, des concentrations élevées de BDE-47
et BDE-100 (mais pas de BDE-153) étaient également associées à
un risque significativement diminué d’observer une TSH élevée
(>80e percentile de la distribution). La présente étude présente
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Outils et méthodes
Corrélations entre les concentrations sériques de polybromodiphényléthers et les effets
sur la fertilité et sur la fonction thyroïdienne – Radhouane CHAKROUN
l’avantage, d’une part, d’inclure un nombre relativement
important de sujets, d’autre part d’utiliser des techniques
modernes, plus performantes que celles employées dans la
plupart des études antérieures, pour le dosage des hormones
thyroïdiennes, telles que la dialyse à l’équilibre pour la T4 libre,
ou le très sensible test de troisième génération pour la TSH qui
ont permis d’atteindre des limites de détection relativement
faibles (0,1 ng/dL pour la T4 et 0,01 mUI/L pour la TSH). Les
auteurs ont également pris la précaution d’éliminer plusieurs
facteurs de confusion possibles, notamment l’exposition à
d’autres perturbateurs endocriniens tels que le plomb, les PCB
ou les pesticides organochlorés. Cependant, d’autres composés
tels que les perchlorates, les thiocyanates ou les nitrates peuvent
également interférer avec la fonction thyroïdienne (Cao et al.,
2010). Les études animales et in vitro suggèrent également,
que le BPA (10) perturbe le profil de sécrétion des hormones
thyroïdiennes (Cheng, 2005 ; Zoeller et al., 2005). Le BPA peut se
fixer sur le récepteur des hormones thyroïde et inhiber l’action
stimulatrice du récepteur par l’hormone T3 (11) (Moriyama et al.,
2002).
Conclusion générale
Ces deux études explorent les deux types d’effets
potentiels connus des polybromodiphényléthers : les
effets sur le développement fœtal et sur la fonction
thyroïdienne. Ainsi, une corrélation a été trouvée
entre les concentrations sériques des congénères 47,
99, 100, et 153 des PBDE mesurées chez les femmes
enceintes, et le retard à la conception. De la même
manière, l’augmentation des concentrations sériques
des congénères 28, 47, 99, 100, et 153 était associée à la
diminution du taux circulant de TSH. Dans les deux cas,
cette corrélation est plus marquée pour les congénères
BDE-100 et 153 des PBDE.
À l’exception du congénère 153, les concentrations
sériques de PBDE sont généralement bien corrélées avec
les niveaux d’exposition environnementale (Johnson et
al., 2010). Les dosages de ces BDE dans le sérum d’un
échantillon plus large et représentatif de la population
générale et chez les couples homme/femme pourrait
de ce fait, permettre une meilleure interprétation de
la relation entre l’exposition aux PBDE et le risque de
retard à la conception. Par ailleurs, la disponibilité de
techniques de dosage de la TSH de troisième génération
avec des limites de détection permettant aisément de
distinguer les taux normaux (0,3 - 3 mUI/L), des taux
observés dans les cas des hyperthyroïdies sévères (<0,01
mUI/L) et des hyperthyroïdies subcliniques (0,01 et 0,1
mUI/L), fournit l’opportunité de mieux explorer cette
voie thyroïdienne par l’étude des corrélations entre
les concentrations sériques des PBDE et les niveaux de
TSH, en tenant compte, toutefois, de la contribution de
l’hormone T3 (11).
Lexique
(1)PBDE : Polybromodiphényléthers.
(2)DNC : Délai Nécessaire à Concevoir. C’est le temps qui s’écoule
entre l’arrêt de toute contraception et l’obtention d’une
grossesse.
(3) BDE : groupe de congénères polybromodiphényléthers.
(4) LD : Limite de Détection.
(5) DDT : Dichlorodiphényltrichloroéthane.
(6) PCB : Polychlorobiphényles.
(7) T4 : Thyroxine.
(8)TSH : Thyréostimuline connue sous le nom anglo-saxon de
Thyroid-Stimulating Hormone.
(9)ΣBDE : somme des concentrations des congénères des
polybromodiphényléthers (BDE-28, -47, -99, -100, et -153).
(10)BPA : Bisphénol A
(11) T3 : Triiodothyronine.
Publications de référence
Berryman D, Beaudoin J, Cloutier S et al. Les polybromo­
diphényléthers (PBDE) dans quelques cours d’eau du Québec
méridional et dans l’eau de consommation produite à deux
stations de traitement d’eau potable. Québec, ministère du
Développement durable, de l’Environnement et des Parcs,
Québec, Direction du suivi de l’état de l’environnement. 2009.
Cao Y, Blount BC, Valentin-Blasini L et al. Goitrogenic Anions,
Thyroid-Stimulating Hormone, and Thyroid Hormone in Infants.
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Chao HR, Wang SL, Lee WJ et al. Levels of polybrominated
diphenyl ethers (PBDEs) in breast milk from central Taiwan and
their relation to infant birth outcome and maternal menstruation
effects. Environ Int. 2007 ; 33 : 239-245.
Cheng SY. Thyroid hormone receptor mutations and disease:
beyond thyroid hormone resistance. Trends Endocrinol Metab.
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Darnerud PO, Eriksen GS, Jóhannesson T et al. Polybrominated
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De Wit CA. An overview of brominated flame retardants in the
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serum. Environ Sci Technol. 2010 ; 44 : 5627–5632.
Moriyama K, Tagami T, Akamizu T et al. Thyroid hormone action
is disrupted by bisphenol A as an antagonist. J Clin Endocrinol
Metab. 2002 ; 87 : 5185-5190.
Mazdai A, Dodder NG, Abernathy MP et al. Polybrominated
diphenyl ethers in maternal and fetal blood samples. Environ
Health Perspect. 2003 ; 111 : 1249-1252.
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Corrélations entre les concentrations sériques de polybromodiphényléthers et les effets
sur la fertilité et sur la fonction thyroïdienne – Radhouane CHAKROUN
Outils et méthodes
Zoeller RT, Bansal R, Parris C. Bisphenol-A, an environmental
contaminant that acts as a thyroid hormone receptor antagonist
in vitro, increases serum thyroxine, and alters RC3/neurogranin
expression in the developing rat brain. Endocrinology. 2005 ; 146 :
607-612.
Revues de la littérature
Vandenberg LN, Chahoud I, Heindel JJ et al. Urinary, Circulating,
and Tissue Biomonitoring Studies Indicate Widespread Exposure
to Bisphenol A. Environ Health Perspect. 2010 ; 118 : 1055-1070.
Svechnikov K, Izzo G, Landreh L et al. Endocrine Disruptors
and Leydig Cell Function. J Biomed Biotechnol. 2010.
doi:10.1155/2010/684504
Autres publications identifiées
Boas M, Frederiksen H, Feldt-Rasmussen U et al. Childhood
exposure to phthalates: associations with thyroid function,
insulin-like growth factor I, and growth. Environ Health Perspect.
2010 ; 118 : 1458-1464.
Cette étude a mis en évidence une corrélation négative entre les
métabolites urinaires des phtalates et les hormones thyroïdiennes
et l’IGF I chez des enfants âgés de 4 à 9 ans. Néanmoins, le dosage
des métabolites des phtalates n’a pas été réalisé sur des urines de
24 h et n’a pas été corrigé par rapport à la créatinine urinaire car
l’excrétion urinaire de la créatinine chez les enfants est fortement
corrélée avec l’âge, la taille, le poids et la surface corporelle.
Meeker JD, Yang T, Xyaoyun T et al. Urinary concentrations of
parabens and serum hormone levels, semen quality parameters,
and sperm DNA damage. Environ Health Perspect. 2011 ; 119 :
252-257.
D’après les connaissances actuelles, les parabens ont une toxicité
relativement faible. D’autre part, cette étude, faite sur un
échantillon de faible taille (n = 78) n’a permis de mettre en évidence
aucune preuve de relation entre les concentrations urinaires de
parabens et les taux hormonaux ou la qualité du sperme.
Mendiola J, Jørgensen N, Andersson AM et al. Are environmental
levels of bisphenol A associated with reproductive function in
fertile men? Environ Health Perspect. 2010 ; 118 : 1286-1291.
Les résultats de cette étude suggèrent que l’exposition aux faibles
concentrations de bisphénol A peut être associée à une modeste
réduction des marqueurs de testostérone libre, mais les effets sur
la reproduction sont vraisemblablement faibles et n’ont pas de
signification clinique certaine. Par ailleurs l’étude s’est limitée aux
sujets fertiles.
Mots clés utilisés pour la recherche
bibliographique
Biomarker, Disruptor, Endocrine, Exposure, Human
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