RDP

Les mécanismes exacts de la réactivation de l’axe gonado-
trope, mis en place pendant la période fœtale, restent inconnus.
Le système glutaminergique ainsi que la production de facteurs
de croissance type TGF! par les cellules gliales agissent comme
stimulateurs des cellules productrices de GnRH au niveau hypo-
thalamique. L’âge de l’initiation de la puberté est en partie
influencé par des facteurs génétiques. Récemment, les peptides
Kiss-1 et leur récepteur GPR54 ont été impliqués dans l’activation
de l’axe gonadotrope grâce à la caractérisation de mutations
perte de fonction de GPR54 responsables de déficit gonadotrope
isolé. L’augmentation de l’expression du gène Kiss-1 durant l’en-
fance suggère fortement que le niveau d’activation de ce nouveau
système neuroendocrinien détermine l’initiation de la puberté.
Plusieurs mois avant les premières manifestations cliniques de
la puberté apparaît une sécrétion pulsatile de LH pendant le som-
meil, secondaire à une décharge pulsatile de facteur de libéra-
tion de LH (LH-RH). Ainsi, l’activation de l’axe hypothalamo-hypo-
physo-gonadique est liée à la sécrétion intermittente de GnRH,
d’abord pendant le sommeil, puis au cours de tout le nycthémère
(augmentation de fréquence et d’amplitude) qui entraîne, en se
liant au récepteur hypophysaire, une sécrétion pulsatile de la LH.
L’augmentation de l’activité biologique des gonadotrophines aug-
mente au cours de la puberté (la sécrétion de la LH est plus impor-
tante que celle de la FSH).
Chez la fille, la sensibilité des gonadotrophines ou rétrocontrôle
négatif par les hormones sexuelles diminue pendant la puberté.
Il existe un double rétrocontrôle positif et négatif au cours du
cycle ovarien. En effet, l’élévation de la sécrétion estrogénique
durant la première partie du cycle (phase folliculaire) provoque
un pic de FSH et surtout de LH (rétrocontrôle positif) qui induit
la rupture du follicule et l’ovulation. La sécrétion de la proges-
térone par le corps jaune entraîne une baisse de FSH et de LH
L
a puberté correspond à un ensemble de
phénomènes maturatifs neuroendocriniens
complexes qui amènent un individu à un
stade de développement permettant la repro-
duction. Elle correspond à une période de transi-
tion durant laquelle, pendant environ 4 ans, les différentes structures
de l’organisme se modifient entre l’enfance et l’âge adulte. Elle
débute en moyenne à 10,5 ans chez la fille et à 12,5 ans chez le gar-
çon. Cependant, l’âge de début de la puberté est très variable, allant
de 9 à 13 ans chez la fille, et de 10 à 14 ans chez le garçon. Les étu-
des chez les jumeaux et mères-filles ont clairement démontré l’im-
portance des facteurs génétiques dans le déterminisme de l’âge
de début de la puberté. La tendance séculaire vers une baisse de
l’âge de début de la puberté et les travaux chez les enfants adoptés
ont aussi permis de montrer l’implication des facteurs environne-
mentaux. De nombreux facteurs affectent l’âge de début de la
puberté : génétiques, ethniques, nutritionnels et psychiques.
En pathologie, le retard pubertaire est défini chez le garçon
par l’absence de développement testiculaire au-delà de 14 ans
(< 4 mL), et chez les filles par l’absence de développement mam-
maire au-delà de 13 ans. La puberté précoce se définit comme
l’apparition des caractères sexuels secondaires chez le garçon
avant l’âge de 9 ans, chez la fille avant l’âge de 8 ans.
PHYSIOLOGIE DE LA PUBERTÉ
Mécanismes neuroendocriniens
La GnRH (gonadolibérine) est un décapeptide synthétisé dans
l’hypothalamus qui stimule la sécrétion des hormones gonado-
trophines hypophysaires (FSH et LH) qui vont entraîner la sécré-
tion des hormones sexuelles par les gonades. Cet axe gonado-
trope se met en place pendant la période fœtale. Après les premières
semaines de la vie postnatale, et pendant toute la période pré-
pubertaire, les neurones sécréteurs de GnRH sont soumis à des
systèmes inhibiteurs (système GABA-ergique, dérivés opioïdes),
empêchant toute stimulation de la production de GnRH.
I-00-Q000
Puberté normale et pathologique
PrJuliane Léger
Service d’endocrinologie pédiatrique, Centre de référence maladies endocrininiennes
rares de la croissance, université Paris-VII, hôpital Robert-Debré, 75019 Paris
[e-mail]
LA REVUE DU PRATICIEN, VOL. 56, 15 NOVEMBRE 2006
I-3-Q38
1957
• Expliquer les étapes du développement pubertaire normal,
physique et psychologique.
• Diagnostiquer une avance ou un retard pubertaire.
Objectifs

LA REVUE DU PRATICIEN, VOL. 56, 15 NOVEMBRE 2006
1958
(rétrocontrôle négatif) dans la seconde moitié du cycle (phase
lutéale). La baisse de la sécrétion estrogénique au moment des
règles induit alors l’élévation des gonadotrophines, et le cycle
reprend (rétrocontrôle positif des estrogènes).
Chez le garçon, il existe un rétrocontrôle négatif entre les
hormones sexuelles et l’hypothalamo-hypophyse. La LH contrôle
la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig. La FSH
contrôle le développement des tubes séminifères et la spermato-
genèse.
La pilosité pubienne est sous le contrôle des androgènes sur-
rénaliens, du moins au début de la puberté.
Développement des caractères sexuels
secondaires et des gonades
Les différentes séquences de développement ont été classées
en 5 stades par Tanner (le stade I correspond à la phase prépu-
bertaire) [figure].
1. Chez le garçon
Il se caractérise par :
— l’augmentation du volume testiculaire qui, lorsqu’il atteint
30 x 15 mm, témoigne du début clinique de la puberté (12,5 ans
en moyenne). L’augmentation du volume des testicules cor-
respond au développement des tubes séminifères ;
— le développement de la verge et du scrotum qui se pigmente ;
— le développement de la pilosité pubienne, puis axillaire ;
— une gynécomastie pubertaire, fréquente et spontanément
régressive le plus souvent ;
— la mue de la voix, l’augmentation des masses musculaires, les
premières éjaculations, l’augmentation du volume de la prostate ;
— la pilosité de la face, du tronc, des membres au stade le plus tardif.
2. Chez la fille
Il se caractérise par :
— le développement des seins qui peut être unilatéral au début
(début moyen à l’âge de 10,5 ans) ;
— le développement de la pilosité pubienne puis axillaire ;
— les règles qui apparaissent, en moyenne, deux ans après le
début du développement mammaire (les premiers cycles sont
souvent anovulatoires) ;
— la modification de la vulve ;
— le développement de l’utérus et des ovaires avec augmenta-
tion du nombre des follicules.
Croissance et composition corporelle
Le pic de croissance pubertaire se produit en moyenne, chez
la fille, vers l’âge de 12 ans, soit pendant la première partie de la
puberté ; et chez le garçon vers l’âge de 14 ans, soit pendant la
seconde moitié de la puberté. Dans les deux sexes, la vitesse de
croissance staturale s’accélère : le gain statural annuel passe de
5 cm avant la puberté à 7-10 cm durant le pic de croissance puber-
taire. Il est plus élevé chez le garçon. Le gain total de croissance
pubertaire est plus faible chez la fille que chez le garçon (en
moyenne 25 cm pour la fille et 30 cm pour le garçon). Chez la
fille, il se poursuit, mais de manière plus faible, après l’apparition
des premières règles (de 5 à 10 cm).
Les modifications de la composition corporelle sont différentes
en fonction du sexe pour la répartition du tissu musculaire et du
tissu adipeux. L’augmentation de la masse maigre (taille et force
musculaires) est plus importante chez le garçon que chez la fille.
Pendant la puberté, il existe également un pic d’acquisition de
masse osseuse dont l’augmentation se poursuit encore, mais de
manière moindre, quelques années après la fin de la puberté.
Le cœur, les poumons, la thyroïde augmentent de taille en
valeur absolue et relative dans les deux sexes.
Transformations psychologiques
Quoique avec de grandes variations individuelles, quelques
traits sont habituellement observés : exigence d’autonomie,
maturation rapide de l’intelligence, du raisonnement et du manie-
ment des abstractions ; c’est l’âge des discussions idéologiques
et de la recherche d’identification hors du milieu familial. Ces
réactions sont normales et habituelle-
ment indispensables pour que l’ado-
lescent puisse affirmer son autonomie
et assurer sa personnalité.
Évaluation
1. Clinique
Elle consiste en l’étude longitudinale
de la croissance, de la maturation
osseuse et du stade clinique de la
puberté.
2. Paraclinique
!Chez la fille, l’évaluation comprend :
— le dosage d’estradiol ainsi que le
dosage de DHAS (sulfate de déhydro-
épiandrostérone) ;
I-3-Q38 Puberté normale et pathologique
QU’EST-CE QUI PEUT TOMBER À L’EXAMEN ?
Cas clinique
Nathalie, 13 ans, en bonne santé appa-
rente, est conduite par ses parents chez
son médecin pour une petite taille. Elle
mesure 1,32 m(- 4 DS). Elle a toujours
été la plus petite de sa classe. Elle ne
présente aucun signe de développement
pubertaire.
!Quel diagnostic évoquez-vous en
premier lieu ?
"Quels signes cliniques devez-vous
rechercher à l’appui de ce diagnostic ?
#Quel examen complémentaire pourra
confirmer ce diagnostic ?
$Quels autres examens complémentaires
associés pouvez-vous proposer ?
%Décrire les traitements à proposer à
cet âge ?
Voici une série de questions qui, à partir d’un exemple de cas clinique,
pourrait concerner l’item « Puberté normale et pathologique ».
Éléments de réponse dans un prochain numéro "

cartilages de conjugaison responsable, dans certains cas, d'un
déficit statural définitif. L'expression clinique des pubertés pré-
coces est polymorphe. À côté des formes cliniques, dont l'évo-
lutivité est évidente avec, en l'absence de traitement, un déficit
statural définitif, il existe des formes très lentement progressives
qui ne compromettent pas le pronostic statural final. La recon-
naissance des différentes formes est importante, car elle permet
de moduler les indications thérapeutiques.
Quand explorer ?
Toute puberté précoce doit être explorée. Les pubertés avancées
ne nécessitent pas d’exploration particulière.
Chez le garçon, l’étude biologique montre toujours une élé-
vation de la testostérone plasmatique. Chez la fille, l’élévation de
l’estradiol est variable en raison de sa sécrétion fluctuante et par-
fois intermittente. L’imprégnation estrogénique est mieux appré-
ciée sur les données de l’échographie pelvienne montrant l’aspect
estrogénisé de l’utérus et des ovaires qui sont augmentés de
volume, avec pour l’utérus un corps plus épais que le col et la
présence d’une ligne de vacuité, et pour les ovaires l’existence
de follicules. Dans les deux sexes, l’origine centrale de la puberté
précoce doit être démontrée par l’élévation des gonadotrophines
hypophysaires au cours du test par le LH-RH (pic de LH
!5 UI/L
et ultérieurement supérieur au pic de FSH).
Les formes étiologiques des pubertés précoces sont rapportées
sur le tableau 1. Elles peuvent être d’origine centrale (les plus fré-
quentes mais dont la survenue est estimée à 1/5 000 enfants)
ou périphériques (beaucoup plus rares). La possibilité de décou-
verte d’une cause neurogène doit conduire à faire pratiquer un
scanner ou une IRM cérébrale devant toute puberté précoce cen-
trale (forme complète avec test au LH-RH de type pubère) ainsi
qu’à analyser toute tache cutanée café au lait pouvant traduire
l’existence d’une maladie de Recklinghausen.
RQ 38
LA REVUE DU PRATICIEN, VOL. 56, 15 NOVEMBRE 2006 1959
La puberté survient normalement entre 9 et 13 ans
chez la fille et entre 10 et 14 ans chez le garçon.
L’apparition d’un développement mammaire avant 8 ans
chez la fille et d’un développement testiculaire avant 9 ans
chez le garçon doit faire rechercher une puberté précoce,
et faire réaliser un test au LH-RH.
Le retard pubertaire est plus fréquent chez le garçon
où il s’agit le plus souvent d’un retard pubertaire simple.
Chez la fille, la cause la plus fréquente de retard pubertaire
est le syndrome de Turner.
Une imagerie cérébrale (IRM) doit être réalisée devant
toute puberté précoce centrale ou retard pubertaire sévère
inexpliqué, à la recherche d’une lésion tumorale.
POINTS FORTS
à retenir
( v. MINI TEST DE LECTURE, p. 1962)
— l’échographie pelvienne : identification, volume et degré de
maturation de l’utérus et des ovaires. Un utérus supérieur à 35 mm
dans sa longueur, un rapport corps/col supérieur à 1 avec aspect
de renflement du fond utérin et l’apparition d’une ligne de vacuité
sont considérés comme des signes d’imprégnation hormonale.
Les ovaires ont souvent un aspect microfolliculaire (< 5 mm) qui
est physiologique. Un axe ovarien supérieur à 30 mm et/ou un
volume supérieur à 3 cm3avec présence de follicules signe le
démarrage pubertaire ;
— l’index de maturation vaginale (frottis vaginal), qui est le reflet
de l’imprégnation estrogénique.
!Chez le garçon, l’évaluation comporte :
— le dosage de testostérone ainsi que le dosage de DHAS ;
— le test aux gonadotrophines chorioniques (hCG), pour appré-
cier la valeur fonctionnelle de la fonction endocrine testiculaire.
!Dans les deux sexes, elle comprend :
— le dosage des gonadotrophines (FSH-LH) de base qui est le plus
souvent utilisé (leur élévation traduit une insuffisance gonadique).
Le test par le LH-RH permet l’étude de la sécrétion des gonado-
trophines sous stimulation. Avant et au début de la puberté, le
pic de FSH est supérieur au pic de LH. Durant et après la puberté,
le pic de LH est prédominant.
En cas de pathologie pubertaire, le test de LH-RH permet
d’affirmer l’étiologie centrale d’une puberté précoce ou de
suspecter une insuffisance en gonadotrophines devant un retard
pubertaire (chez le garçon, si la maturation osseuse est supé-
rieure à 13 ans).
PUBERTÉ PRÉCOCE, PUBERTÉ AVANCÉE
Définitions
!La puberté avancéese définit comme la survenue d’une puberté
chez la fille entre 8 et 10 ans, chez le garçon entre 9 et 11 ans. La
notion de puberté avancée familiale est souvent retrouvée. À
l’inverse des pubertés précoces, la survenue d’une puberté avan-
cée n’est pas pathologique et n’entrave pas le pronostic statural
définitif. Le traitement freinateur n’est pas nécessaire.
!La puberté précoce se définit comme l'apparition des signes
cliniques de la puberté avant l'âge de 8 ans chez la fille et de
9 ans chez le garçon. La puberté précoce d'origine centrale
est due à une activation prématurée de l'axe hypothalamo-
hypophyso-gonadique dont il faut pour chaque cas éliminer une
pathologie tumorale centrale. Elle se distingue des pubertés pré-
coces d'origine périphérique qui sont indépendantes d'une sti-
mulation hypothalamo-hypophysaire (origine surrénalienne ou
gonadique) et des développements prématurés et isolés d'un
seul caractère sexuel secondaire (thélarche prématurée, pubar-
che ou plus rarement métrorragies isolées de la petite fille).
L'histoire naturelle de la puberté précoce, outre celle de la
cause, est le développement progressif des caractères sexuels
secondaires, l'accélération de la vitesse de croissance et de l'avance
de la maturation osseuse qui entraîne une fusion précoce des

LA REVUE DU PRATICIEN, VOL. 56, 15 NOVEMBRE 2006
1960
I-3-Q38 Puberté normale et pathologique
Stades de Tanner.
Figure
PUBERTÉ PRÉCOCE CENTRALE
PUBERTÉ PRÉCOCE PÉRIPHÉRIQUE : PLUS RARE
Étiologie des pubertés précoces
Tableau 1
Idiopathique (le plus souvent sporadique, parfois familiale)
# cas particulier : enfant adopté
Tumeurs du système nerveux central
# hamartome hypothalamique # gliome du chiasma # astrocytome
hypothalamique # épendymome, craniopharyngiome (plus rares)
Atteinte du système nerveux central (non tumorale)
# kyste arachnoïdien # hydrocéphalie # post-radiothérapie
Hyperplasie congénitale des surrénales (traitée tardivement)
Syndrome de McCune-Albright (mutation activatrice du gène
de la protéine Gs!)
Chez la fille
# sécrétion d’estrogènes
$ tumeur ovaire, surrénale, kyste ovarien
Chez le garçon
# sécrétion tumorale de hCG
# sécrétion d’androgènes : testicule ou surrénale
$ hyperplasie congénitale des surrénales, tumeur surrénale,
tumeur des cellules de Leydig, testotoxicose (mutation activatrice
gène du récepteur de LH)
Quand traiter ?
!Le but du traitement des pubertés précoces centrales est la
freination permanente de l'axe hypophyso-gonadique de façon
à éviter toute action des stéroïdes sexuels sur le cartilage de
croissance, action responsable d'une progression excessive de
la maturation osseuse avec risque de petite taille définitive. Les
analogues au LH-RH utilisées sont des formes à libération pro-
longée. Elles s’administrent par voie intramusculaire ou sous-
cutanée. Les formulations à libération prolongée sont de durée
de 4 semaines ou de 3 mois. La tolérance au produit est bonne
et les effets secondaires sont mineurs : douleur au point d'injec-
tion, céphalées, bouffées de chaleur. Des métrorragies peuvent
survenir dans les 15 jours qui suivent la première injection et
peuvent être prévenues par l'administration d'acétate de cypro-
térone lors du premier mois de traitement.
!Les résultats du traitement par le LH-RH sont marqués, dès la fin
du premier trimestre de traitement, par un arrêt de la progression
des caractères sexuels secondaires, voire une régression avec une
diminution du volume ovarien ou testiculaire. La vitesse de crois-
sance se ralentit dès la première année, de même que la pro-
gression de la maturation osseuse. Lors de la deuxième année de
traitement, et compte tenu de l'arrêt de la progression de la matu-
ration osseuse, le pronostic statural final est nettement amélioré.
Le traitement dure au moins 2 ans et est poursuivi d'autant plus
longtemps qu'il a été commencé plus jeune. L’arrêt du traitement
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LA REVUE DU PRATICIEN, VOL. 56, 15 NOVEMBRE 2006 1961
se fait généralement lorsque l'enfant a atteint l'âge pubertaire (chez
la fille 11 ans, chez le garçon 13 ans) et correspond le plus souvent
chez la fille à un âge osseux de 12 ans et chez le garçon de 14 ans.
Il devra être arrêté plus tôt si la vitesse de croissance est inférieure
à 3 cm par an. À l’arrêt du traitement, la récupération de la fonc-
tion gonadotrope et gonadique s'observe en quelques semaines
et les signes cliniques pubertaires progressent. Chez la fille, les
règles apparaissent en moyenne 1 an après l'arrêt du traitement.
Les bénéfices du traitement sur l'amélioration de la taille finale
ont été clairement rapportés. Le gain de taille a été évalué en
moyenne à 5 cm et serait plus important chez les garçons. Il est
d'autant meilleur que le traitement a été commencé plus jeune
et qu’il n’y a pas eu de retard dans le diagnostic et la mise en
route du traitement freinateur. Néanmoins, la taille finale peut
être légèrement diminuée par rapport à la taille cible génétique.
À long terme, la composition corporelle est normale. Une sup-
plémentation systématique de calcium pendant le traitement
permet d’améliorer l’acquisition de la masse osseuse. La fonc-
tion de reproduction paraît normale.
!Au total, la connaissance des différentes formes cliniques des
pubertés précoces est déterminante pour poser l'indication thé-
rapeutique ou l'abstention du traitement freinateur. Les aspects
psychologiques liés à la précocité pubertaire doivent également
être évalués lors de la prise en charge de ces patients.
RETARD PUBERTAIRE
Le retard pubertaire se définit par l’absence de signe de puberté
à l’âge de 13 ans chez la fille et 14 ans chez le garçon. En l’ab-
sence du pic statural pubertaire, le retard statural constitue le
plus souvent le motif de consultation.
Dans un petit nombre de cas, le diagnostic est évident dès la
première consultation, car le retard statural survient dans une
pathologie connue : syndrome de Turner (dysmorphie), insuffi-
sance hypophysaire, après chimiothérapie ou irradiation abdo-
minale ou pelvienne, anorchidie, maladies chroniques sévères,
anorexie mentale, syndromes particuliers. Dans les autres cas,
le retard pubertaire est isolé et le diagnostic repose sur l’étude
clinique et paraclinique.
Diagnostic positif
!L’interrogatoirepermet de préciser la taille et l’âge pubertaire
des parents et collatéraux ainsi que l’histoire familiale de puberté
tardive, d’anosmie ou de stérilité. Il permet de rechercher une
céphalée, des troubles visuels, une polyuro-polydipsie, une anos-
mie ainsi que l’existence d’une pathologie chronique connue ou
des antécédents de radiothérapie, chimiothérapie ou d’inter-
vention chirurgicale sur les testicules.
!L’examen cliniquepermet de vérifier la taille (courbe de crois-
sance), le poids (évaluation d’une obésité ou au contraire d’une
maigreur), d’évaluer le stade pubertaire et de rechercher une
dysmorphie, un micropénis, une cryptorchidie ainsi qu’une
anomalie de la ligne médiane ou une amputation du champ
visuel.
!Les examens complémentaires comportent :
— l’évaluation de l’âge osseux (retard de maturation osseux variable) ;
— les dosages de FSH-LH : s’ils sont élevés, il s’agit d’une insuf-
fisance gonadique primitive ; s’ils sont normaux ou bas, il s’agit
d’une insuffisance hypophysaire ou d’un retard simple de puberté ;
— le dosage de la testostérone (< 0,50 g/L) et d’estradiol (< 10 pg/mL) ;
— le dosage d’inhibine B, qui permet de préciser le fonctionne-
ment gonadique ;
— le dosage de la DHAS (à interpréter en fonction de l’âge chrono-
logique et de l’âge osseux) ;
RETARD PUBERTAIRE SIMPLE
Étiologie des retards pubertaires
Tableau 2
Idiopathique et/ou familial
Fonctionnel
# pathologies endocriniennes non traitées
# affections chroniques
# anorexie mentale
# activité sportive intense
HYPOGONADISME HYPOGONADOTROPE
Congénital
# isolé
$ avec anosmie : syndrome de Kallmann ; gènes
KAL , FGFR1
$ sans anosmie : gènes récepteur GN-RH , GPR54 , LH, FSH ,
récepteur LH, FSH
# associé à d’autres anomalies endocriniennes
$ insuffisance antéhypophysaire multiple : gènes
PROP1 , LHX3 ,
LHX4 , HESX1 ...
$ hypoplasie congénitale des surrénales (gène
DAX1 )
$ obésité importante (gènes de la leptine, récepteur de la leptine)
# associé à une ichtyose
# associé à un syndrome (syndrome de Charge, de Willi-Prader)
Acquis
# tumeur hypothalamo-hypophysaire (craniopharyngiome, adénome…)
# infiltration de la région hypothalamo-hypophysaire (sarcoïdose,
histiocytose, hémochromatose)
# irradiation
HYPOGONADISME HYPERGONADOTROPE
Congénital
# associé à une anomalie de la différenciation sexuelle
# syndromes (Turner, Klinefelter…)
# anorchidie, cryptorchidie
Secondaire
# post-thérapeutique (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie)
# traumatique (torsion)
# infectieuse
# auto-immune
RQ 38