Modélisation mathématique de la réponse immunitaire primaire des
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Modélisation mathématique de la réponse immunitaire primaire des lymphocytes T CD8: Analyse de la stabilité du système non linéaire structuré en âge Siagh Salima Table des Matières 1 Modélisation 1.1 Modèles de Antia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 2 Modèle mathématique de la réponse immunitaire primaire des lymphocytes T CD8 7 2.1 Notations et propriétés des paramètres . . . . . . . . . . . . . 7 2.2 Réduction à un système di¤érentiel à retard . . . . . . . . . . 9 3 Existence et unicité des solutions bornées 15 4 Analyse de stabilité asymptotique locale des points d’équilibre 26 5 Simulations numériques 37 6 Conclusion 43 Bibliographie 43 1 Chapitre 1 Modélisation La réponse immunitaire à une infection par un agent pathogène (virus, bactéries, ...) est produite par di¤érentes populations des cellules (macrophages, lymphocytes B, lymphocytes T CD4, lymphocytes T CD8). Dans ce travail, Emmanuelle Terry, Jacqueline Marvel, Christophe Arpin, Olivier Gandrillon, Fabien Crauste [13] étudient particulièrement la réponse des lymphocytes T CD8. Les lymphocytes T CD8 impliqués dans cette réponse sont produits par di¤érenciation des cellules souches hématopoïétiques dans le thymus (le thymus est un organe situé dans le médiastin-antéro) et sont maintenus dans un état naïf dans les organes lymphoïdes secondaires (sont les lieux de passage, d’accumulation, et de rencontre des antigènes et des cellules de l’immunité: les ganglions lymphatiques, la pulpe blanche de la rate). La réponse immunitaire T CD8 commence lorsque les cellules naïves T CD8 rencontrent un antigène activé qui présente des épitopes (déterminant antigénique est une molécule qui peut être reconnue par un paratope (partie variable d’un anticorps ou d’un récepteur membranaire des lymphocytes T : TCR)), qui signalent la présence de l’agent pathogène. Ce processus conduit à une réponse immunitaire caractérisée par trois phases dans la réponse des lymphocytes T CD8: expansion cellulaire, contraction cellulaire, génération des cellules mémoires [3], [6]. En e¤et, la rencontre avec l’antigène produit la di¤érenciation des cellules naïves T CD8 dans autre état, appelé cellules e¤ectrices. Dans cet état, les lymphocytes T CD8 ont des capacités cytotoxiques acquises permettant de tuer les cellules infectées [3], [5]. Les cellules e¤ectrices prolifèrent avec une augmentation importante et rapide de nombre des cellules T. Une fois l’antigène éliminé, la plupart des lymphocytes T, devenus inutiles, meurent par apoptose (ou la mort cellulaire programmée). C’est la phase de contraction. Par exemple: pour une infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire (notée VCML appelée également 2 3 méningite lymphocytaire aiguë, maladie se caractérisant par la présence d’un liquide claire (liquide obtenu après ponction lombaire et prélèvement de liquide céphalo-rachidien), qui a¤ecte les animaux vertébrés qui est transmise à l’homme. S’accompagne de …èvre, de douleurs, de gon‡ement des ganglions et de migraine) le nombre des cellules e¤ectrices est 100 cellules, lorsque les cellules rencontrent l’épitope dans la rate d’une souris augmentent jusqu’à 10 puissance 7 [2], [6]. Une partie de 5 % des lymphocytes reste. Ils correspondent aux lymphocytes T mémoire. Le pourcentage de lymphocytes mémoire représente cependant une population supérieure en nombre à la population initiale des lymphocytes T naïfs. Les lymphocytes T mémoire sont capables de réagir plus rapidement, plus e¢ cacement, et plus vigoureusement que les lymphocytes T naïfs lors d’une rencontre ultérieure avec le même pathogène. C’est la réponse secondaire 2. Voir …gure 1. Figure 1-Représentation schématique des mécanismes de la réponse immunitaire des cellules T CD8. Nous présentons dans la suite modèle de Antia et al [1], [2]. 4 1.1 Modèles de Antia Antia R, Bergstron C, Pilyugin S, Kaech S, Ahmed R [2003, 2005] s’intéressent au phénomène de ‹‹ réponse programmée indépendante de l’antigène ››. Même après une brève stimulation par l’antigène, une réponse complète des lymphocytes T CD8 peut être déclenchée, c’est-à-dire di¤érenciation en cellules e¤ectrices puis en cellules mémoires, phases d’expansion et de contraction. La question posée par les auteurs porte sur la façon dont est lancé ce ‹‹programme ›› de réponse. Est-il dé…ni, modi…é par la première interaction du lymphocyte avec l’antigène, ou bien par la quantité d’antigène ? Les modèles développés dans ces travaux cherchent à donner des éléments de réponse. Ils sont confrontés à des données expérimentales, a…n de trouver la meilleure façon de modéliser ce ‹‹programme ›› générant une réponse CD8. Les auteurs s’accordent sur le fait que des modèles du type prédateur-proie doivent être modi…és si l’on veut qu’ils rendent compte correctement de la réponse CD8. En e¤et, dans les modèles [8], [11], le nombre de cellules T CD8 (le prédateur) est évalué continûment en fonction de la quantité d’antigène (la proie), ce qui ne permet pas de modéliser une réponse ‹‹programmée ››. Dans Antia et al. [2003, 2005], les modèles linéaires décrivent les différents stades de di¤érenciation des lymphocytes, naïf, e¤ecteur et mémoire. Ils cherchent à décrire les deux phases d’expansion et de contraction, caractéristique de la réponse immunitaire. Les auteurs commencent par un programme ‹‹strict ››, la réponse se fait indépendamment de l’exposition à l’antigène. La stimulation dépend d’un taux d’interaction avec l’antigène, et ainsi le recrutement des lymphocytes T CD8 est le seul phénomène dépendant de l’antigène. Le premier modèle développé est un système d‘équations di¤érentielles ordinaires et d’une équation aux dérivées partielles structurée en âge. Cette structuration en âge permet de décrire les mécanismes de réponse liées à la di¤érenciation progressive des lymphocytes naïfs en lymphocytes e¤ecteurs, âge correspondant à celui des cellules e¤ectrices, depuis qu’elles se sont différenciées. Le modèle s‘écrit comme suit : 5 8 dN > > (t) = bN (t)P (t) > > dt > > > > > < @y(t; ) @y(t; ) + = [ ( ) d( )]y(t; ) @t @ > > > > > > > P (t) dP > > (t) = rP (t) 1 hP (t)E(t) : dt c avec (1.1) y(t; 0) = bN (t)P (t) où N (t) correspond au nombre de cellules naïves à l’instant t, P (t) est la quantité de pathogène, et y(t; ) est le nombre de cellules proliférantes (qui sont e¤ectrices ou mémoires) d’âge . Les densités globales des cellules e¤ectrices E(t) et des cellules mémoires M (t) à l’instant t sont respectivement données par Z 1 Z y(t; )d : avec 2 [0; 1] y(t; )d et M (t) = E(t) = 0 où l’âge limite. Le paramètre b décrit la di¤érenciation des cellules naïves en e¤ectrices, suivant une loi d’action de masse. ( ) est le taux de division des cellules e¤ectrices d’âge et d( ) leur taux d’apoptose. La quantité de pathogène augmente avec un taux r, limité par une capacité d’accueil c. L‘élimination du pathogène est proportionnelle à sa propre quantité et au nombre de cellules e¤ectrices, selon un coe¢ cient h. Il n’y a pas d’apport de cellules naïves. Les cellules mémoires sont produites à partir des cellules e¤ectrices les plus ‹‹âgées ››, n’ayant pas subi d’apoptose avant d’atteindre l’âge limite = . Aucune dépendance non linéaire n’apparaît, pour les di¤érents taux considérés dans l‘équation structurée en âge. Seul l’âge des cellules agit sur la prolifération et la di¤érenciation des cellules e¤ectrices et mémoires. Dans le chapitre 2, le modèle d‘équations aux dérivées partielles structurées en âge de Antia et al. [2003, 2005], sera modi…é, en considérant que les cellules e¤ectrices peuvent se di¤érencier en cellules mémoires pendant la phase e¤ectrice, dans le même temps que les cellules e¤ectrices éliminent le pathogène, et pas uniquement après un âge limite donné. 6 Le modèle est réduit à un système d‘équations di¤érentielles à retard. Ceci permet d’obtenir des équations décrivant les dynamiques de la densité globale de chaque sous population de lymphocytes (naïve, e¤ectrice, mémoire). Le chapitre 3 est consacré à l’étude mathématiques: existence et unicité des solutions, majoration des solutions et détermination des points d‘équilibre. La stabilité locale des points d’équilibre est analysée en chapitre 4. Nous introduisons à la …n quelques simulations numériques. Chapitre 2 Modèle mathématique de la réponse immunitaire primaire des lymphocytes T CD8 Cette section est consacrée la présentation d’un modèle mathématique de la réponse immunitaire à une infection primaire. On considère trois types des cellules impliquées dans la réponse immunitaire: : Les lymphocytes naïfs sont des lymphocytes retirés la moelle osseuse (est un tissu situé au centre des os) ou le thymus, ayant circulé dans les vaisseaux lymphatiques, mais n’ont pas encore rencontré leur antigène spéci…que. . Les lymphocytes e¤ecteurs sont des lymphocytes activés par leur antigène spéci…que et qui sont encore dans le processus d’élimination du pathogène. . Les lymphocytes mémoires sont des lymphocytes activés au cours d’une infection antérieure, et peuvent être réactivés si nécessaire. 2.1 Notations et propriétés des paramètres On note N (t) la densité des cellules naïves. Ces cellules sont produites régulièrement par la di¤érenciation des cellules souches hématopoïétiques, avec un taux H constant et positif. Les cellules naïves meurent avec un taux constant positif N , se di¤érencient en cellules e¤ectrices avec un taux (P (t)); qui dépend de la quantité des agents pathogènes notés P (t) [3]. On note e(t; ) le nombre des cellules e¤ectrices d’âge ; au temps t telle que 2 [0; ) où représente l’âge maximal d’une cellule e¤ectrice. 7 8 Le taux de mortalité des cellules e¤ectrices est noté par Soit E(t) = Z E e(t; )d 0 la densité globale des cellules e¤ectrices, elles prolifèrent avec un taux qui dépend de la quantité de pathogène P (t) [3], [9], [10], en…n les cellules e¤ectrices se di¤érencient en cellules mémoires avec un taux k( ) qui dépend l’âge . le pathogène peut se reproduire dans l’organisme avec un taux variable I(t). Il disparaît avec un taux de mortalité P , dépendant de E(t). On note M (t) le nombre des cellules mémoires à l’instant t, qui disparaissent avec un taux positif et constant M . Les densités des cellules N (t); e(t; ); M (t) et la quantité de pathogène P (t) véri…ent le système suivant, pour t > 0 et 2 [0; ) dN (t) =H dt N N (t) @e(t; ) @e(t; ) + = [ (P (t)) @t @ dP (t) = I(t) dt dM (t) = dt Z E (E(t)) k( )e(t; )d M M (t) 0 avec les conditions initiales positives suivantes 8 N (0) = N0 ; > > > > > > > > < e(0; ) = e0 ( ); pour 2 [0; ); et les conditions aux limites suivantes k( )] e(t; ) (2b) (2c) P (E(t))P (t) > > > P (0) = P0 ; > > > > > : M (0) = M0 ; (2a) (P (t))N (t) (2d) 9 e(t; 0) = (P (t))N (t); t > 0; (3a) e(t; ) = 0; (3b) t > 0: k( )e(t; ) c’est le nombre des cellules e¤ectrices d’âge qui se di¤érencient en cellules mémoires à l’instant t. La condition aux limites (3a) présente la di¤érenciation des cellules naïves en cellules e¤ectrices en raison de la présence du pathogène, et (3b) décrit que les cellules ont disparu ou bien di¤érenciées en cellules mémoires d’âge , donc il n’y a pas des cellules e¤ectrices à l’âge . Maintenant, nous introduisons quelques hypothèses sur les paramètres du modèle 1- Les fonctions ; ; E et P sont strictement positives et croissantes. 2- La di¤érenciation des cellules naïves ne se produit pas en l’absence du pathogène, donc on suppose que (0) = 0: 3- La fonction k : véri…e 2 [0; ) ! k( ) est positive et croissante sur [0; Z ), et k( )d = +1: 0 2.2 Réduction à un système di¤érentiel à retard En intégrant l’équation (2b) entre 0 et , on obtient Z 0 Z 0 @e(t; ) d + @t @e(t; ) d + @t Z 0 Z 0 @e(t; ) d = @ Z [ (P (t)) @e(t; ) d = [ (P (t)) @ dE(t) + [e(t; )]0 = [ (P (t)) dt E (E(t)) k( )] e(t; )d 0 E (E(t))] E(t) E (E(t))] Z e(t; )d 0 Z 0 k( )e(t; )d Z 0 k( )e(t; )d 10 dE(t) + e(t; ) e(t; 0) = [ (P (t)) dt selon les conditions (3a), (3b) dE(t) = [ (P (t)) dt E (E(t))] E(t) Z E (E(t))] E(t) k( )e(t; )d 0 + (P (t))N (t) Z k( )e(t; )d :(4) 0 Pour déterminer la solution de l’équation (2b), notée par e(t; ), en utilisant la méthode des caractéristiques (Webb 1985). Les lignes caractéristiques sont de la forme suivante: 8 d < dt = 1; =) (t) = t + 0 : : (0) = 0 ; 0 2 R En posant v(t) = e(t; ) = e(t; t + 0 ); pour t t0 = max(0; et en remplaçant v(t) dans l’équation (2b) nous obtenons dv(t) = [ (P (t)) dt E (E(t)) k(t + 0) 0 )] v(t) v 0 (t) = [ (P (t)) k(t + 0 )] E (E(t)) v(t) Z t Z t 0 v (s) ds = [ (P (s)) k(s + 0 )] ds E (E(s)) t0 t0 v(s) Z t v(t) ln = [ (P (s)) k(s + 0 )] ds E (E(s)) v(t0 ) t0 Z t v(t) = v(t0 ) exp [ (P (s)) k(s + 0 )] ds E (E(s)) t0 e(t; t + 0) = e(t0 ; t0 + 0 ) exp Z t [ (P (s)) E (E(s)) k(s + t0 Si 0 = t > 0 on prend t0 = 0 donc e(t; ) = e(0; 0 ) exp Z 0 t [ (P (s)) E (E(s)) k(s + 0 )] ds 0 )] ds : 11 avec e(0; Si 0 = = e(0; t) := e0 ( 0 on prend t0 = t e(t; ) = e( 0) Z 0 ; 0) exp 0 t): donc t [ (P (s)) E (E(s)) k(s + 0 )] ds t avec e( 0 ; 0) = e(t ; 0) = (P (t On fait un changement de variable s e(t; ) = 8 > > < e0 ( t) exp > > : (P (t Rt 0 [ (P (s)) ))N (t Il reste à calculer Z R E (E(s))] ds [ (P (s)) t ): t nous obtenons s+ Rt ) exp ))N (t t k(s)ds ; pour t < ; R E (E(s))] ds : 0 k(s)ds ; pour t k( )e(t; )d : 0 Si t R on a k( )e(t; )d = 0 Rt exp = = = R R Z t 0 0 [ (P (s)) k( ) (P (t (P (t (P (t 0 k( ) (P (t ))N (t R E (E(s))] ds ))N (t ))N (t ))N (t ) exp ) exp on a : t Rt ) k(s)ds d [ (P (s)) [ (P (s)) t Z 0 Rt ) exp t 0 Si t R E (E(s))] ds E (E(s))] ds R 0 k( ) exp k(s)ds d R t [ (P (s)) E (E(s))] ds f ( )d : (5) 0 k(s)ds : 12 R 0 k( )e(t; )d = Rt exp + = R t k( )e0 ( t Rt 0 + exp = Rt 0 + exp = [ (P (s)) Rt 0 + exp 0 ))N (t [ (P (s)) (P (t Rt 0 ))N (t [ (P (s)) (P (t Rt 0 0 k( ) (P (t ))N (t [ (P (s)) ))N (t R E (E(s))] ds t) exp (P (t Rt Rt Rt 0 [ (P (s)) ) exp Rt t E (E(s))] ds ) exp Rt t E (E(s))] ds ) exp Rt t E (E(s))] ds 0 ) k(s)ds d E (E(s))]ds [ (P (s)) R t e0 ( [ (P (s)) R t e0 ( [ (P (s)) R t e0 ( R t k(s)ds d E (E(s))] ds t)k( ) exp k( ) exp R E (E(s))] ds t)k( ) exp t E (E(s))] ds k(s)ds t f ( )d t)k(t; )d avec f ( ) = k( ) exp Z k(s)ds ; pour > 0; 0 et k(t; ) = 8 R > < f ( ) exp 0 > : En remplaçant R f ( ); 0 t k(s)ds ; pour t < ; : pour t : k( )e(t; )d dans l’équation (4) on trouve : 0 k(s)ds d 0 k(s)ds d k(s)ds d k( ) exp R0 R R R 0 k(s)ds d 13 dE(t) = [ (P (t)) E (E(t))] E(t) + (P (t))N (t) dt 8 R Rt t > (P (t ))N (t ) exp [ (P (s)) > 0 t > > > > > > > Rt R > > > e0 ( < + exp 0 [ (P (s)) E (E(s))] ds t > > R > > > (P (t > 0 > > > > > > : f ( )d ; ))N (t Rt ) exp [ (P (s)) t E (E(s))] ds f ( )d t)k(t; )d ; pour 0 E (E(s))] ds pour t Alors on a le système suivant: Si 0 t dN (t) = H dt N N (t) dE(t) = [ (P (t)) dt Z t (P (t ))N (t exp Si t ) exp Z t t [ (P (s)) 0 dP (t) = I(t) dt + (P (t))N (t) [ (P (s)) E (E(s))] ds f ( )d t 0 Z (7a) (P (t))N (t) E (E(t))] E(t) P (E(t))P (t) E (E(s))] ds Z e0 ( t t)k(t; )d (7b) t (7c) : ; (6): 14 dN (t) =H dt N N (t) dE(t) = [ (P (t)) dt Z (P (t ))N (t (8a) (P (t))N (t) E (E(t))] E(t) ) exp Z + (P (t))N (t) t [ (P (s)) E (E(s))] ds f ( )d t 0 dP (t) = I(t) dt (8b) (8c) P (E(t))P (t) avec les conditions initiales suivantes N (0) = N0 ; E(0) = E0 := Z 0 e0 ( )d ; P (0) = P0: (9) Chapitre 3 Existence et unicité des solutions bornées Dans ce chapitre on étudie l’existence et l’unicité des solutions du système (7)-(8). Théorème 1 (théorème d’existence des solutions [12]) Considérons le système suivant 8 0 )) > 0; x 2 Rn ; t < x (t) = f (t; x(t); x(t : x(t) = (t) t 2 [t0 t0 ; t0 ] supposons que - f (t; x(t); x(t )) est continue sur R Rn Rn - fx(t) (t; x(t); x(t )) est continue sur R Rn Rn - (t) est continue sur [t0 ; t0 ] alors il existe > t0 et une solution x continue sur [t0 ; ] Lemme 3.0.1 (lemme de Gronwall) Supposons qu’une fonction x de classe C 1 (I; R),où I est un intervalle de 0 R véri…e x (t) a(t)x(t) + b(t):où a et b sont des fonctions continues de I dans R et x(t0 ) = x0 pour un t0 2 I alors on a l’inegalité Z t Z t Z t x(t) x(t0 ) exp a(s)ds + exp a( )d b(s)ds: t0 t0 15 s 16 Proposition 3.0.2 Soient E; ; P; des fonctions lipschitziennes bornées respectivement par E ; ; P ; :On suppose que I 0 et borné par I. Alors, pour toute (N0 ; E0 ; P0 ) conditions initiales du système (7)-(8) il existe une unique solution bornée sur [0; +1), notée par (N (t); E(t); P (t)): Démonstration : On considère la solution (N (t); E(t); P (t)) du système (7)-(8), dé…nie sur [0; T ). Soit t > En posant 0 1 N (t) X(t) = @ E(t) A : P (t) et 0 f (t; X(t); X(t B B B B [ (P (t)) B )) = B B B N (t B B @ H N N (t) E (E(t))] E(t) ) exp 0 f1 (t; X(t); X(t B B = B B f2 (t; X(t); X(t @ f3 (t; X(t); X(t Rt t I(t) 1 )) C C )) C C: A )) )) = @fi (t; X(t); X(t @X(t) 0 E (E(s))] ds (P (t f ( )d P (E(t))P (t) E ; ; P ; sont des fonctions lipschitziennes par hypothèse, donc sont des fonctions continues Ainsi fi (t; X(t); X(t )) est continue sur R R3 R3 ; i 2 f1; 2; 3g rfi (t; X(t); X(t R + (P (t))N (t) [ (P (s)) 1 (P (t))N (t) )) @fi (t; X(t); X(t ; @X(t ) E; ; )) P; : C C C )) C C C: C C C C A 17 @f1 (t; X(t); X(t @X(t) )) @f1 (t; X(t); X(t @X(t ) )) = 0 (P (t)); 0; N (P (t))N (t) : = 0: Pour calculer @f2 (t; X(t); X(t @X(t) )) @f2 (t; X(t); X(t ; @X(t ) )) on écrit la dérivée de E(t) comme suite dE(t) = [ (P (t)) dt N (t E (E(t))]E(t) Z + (P (t))N (t) (P (t )) 0 Z ) exp t [ (P (s)) E (E(s))] ds f ( )d : t = [ (P (t)) E (E(t))]E(t) + (P (t))N (t) Z (P (t )) 0 N (t car on a t s @f2 (t; X(t); X(t @X(t) Z ) exp 0 t donc )) [ (P (s s t t)) E (E(s t))] ds f ( )d 0. Par conséquent = 0 0 (P (t)); E(t) (P (t)) + (P (t))N (t); (P (t)) @f2 (N (t); E(t); P (t)) = @N (t ) Z @f2 (N (t); E(t); P (t)) = @P (t ) Z (P (t )) exp 0 exp 0 0 (P (t Z Z 0 (E(t)) (E(t))E(t) 0 [ (P (s t)) E (E(s 0 [ (P (s ))N (t t)) )f ( )d : E (E(s t))]ds t))] ds f ( )d : 18 @f2 (N (t); E(t); P (t)) = @E(s t) Z ))N (t ) 0 exp @f2 (N (t); E(t); P (t)) = @P (s t) (P (t Z Z [ (P (s t)) ))N (t 0 exp @f3 (t; X(t); X(t @X(t) )) @f3 (t; X(t); X(t @X(t ) )) 0 0 E (E(s t))ds 0 (P (t Z Z E (E(s ) Z 0 t))] ds f ( )d : 0 (P (s t))ds 0 [ (P (s = (0; t)) 0 E (E(s P (E(t))P (t); t))] ds f ( )d : P (E(t))): = 0 @fi (t; X(t); X(t )) @fi (t; X(t); X(t ; @X(t) @X(t ) avec i 2 f1; 2; 3g )) sont continues sur R R3 Alors d’après théorème d’existence des solution il existe une solution continue sur [0; T ): Existence globale de solution: D’après Hale and Verduyn Lunel (1993) [4] , pour démontrer que cette solution existe globalement il su¢ t que (N (t); E(t); P (t)) soit bornée. R3 ; 19 Nous avons les majorations suivantes, pour tout t 2 [0; T ), dN (t) =H dt N N (t) dN (t) dt N N (t) H dN (t) + dt N N (t) dN (t) e dt + (N (t)e Z Nt Nt 0 Nt He Nt Nt He t (N (s)e H N N (t)e ) Ns (P (t))N (t) Z 0 ) ds 0 t Ns He ds 0 [N (s)e Ns ]t0 1 H [ Ns ]t0 [e Nt 1] [e Nt 1] e N N (t)e Nt H N (0) N N (t)e Nt H N (0) + N N (t) N (0)e Nt jN (t)j N (0)e jN (t)j N (0)e jN (t)j jN (0)j + jN (t)j jN (0)j + donc N (t) est borné. + Nt H H N N + Nt H H N N + H + N H N 2H N + H N = CN Nt e Nt e H e Nt N car e Nt 1 20 Ensuite on montre que E(t) est borné dE(t) = [ (P (t)) dt N (t E (E(t))]E(t) Z + (P (t))N (t) (P (t )) 0 Z ) exp t [ (P (s)) E (E(s))] ds f ( )d t dE(t) dt [ (P (t)) E (E(t))]E(t) + (P (t))CN CN Z (P (t )) 0 Z exp t [ (P (s)) E (E(s))] ds f ( )d t dE(t) dt a(t)E(t) + b(t): avec a(t) = b(t) = (P (t)) E (E(t)): (P (t))CN CN Z (P (t )) exp Z t [ (P (s)) E (E(s))] ds f ( )d : t 0 Comme E ; ; P ; sont des fonctions lipschitziennes donc E ; ; P ; sont continues. a(t) et b(t) sont continues donc on peut appliquer le lemme de Gronwall. Pour < T Z t Z t Z t exp a( )d b(s)ds a(s)ds + E(t) E( ) exp s E(t) E( ) exp 0 Z @ (P (s))CN Comme E; ; P; t [ (P (s)) CN Z 0 E (E(s))]ds + (P (s )) exp Z Z t exp Z t [ (P ( )) E (E( ))]d s t [ (P (s)) E (E(s))] ds t sont des fonctions bornées respectivement par E; ; P; 1 f ( )d A ds: 21 alors E(t) E( ) exp + CN E(t) Z Z t exp E )ds + CN 2 Z 4 t ( + E )d s ) + CN exp E )(t Z t ( + E )d Z exp t ( + E )ds t Z t exp ( + exp ( + E )(t exp ( + E )(t CN h ) + E 2 Z exp ( + s) ds 4 f ( )d 5 ds E )(t + E h exp ( + CN + E CN h ) + E )(t 1 1 E )(t exp ( + CN h + E )(t + CN exp ( + E )(t ) E 2 it Z 4 s) ) it f ( )d 5 E) exp ( + 1 f ( )d 5 E) exp ( + E )(t E 2 i Z ) 4 0 exp ( + i 3 0 E( ) exp ( + h E )(t s) 3 0 E( ) exp ( + f ( )d 5 ds 3 E) exp ( + 3 s) ds 0 E )(t ds s 2 Z 4 s) t exp ( + t 0 E )(t t CN E(t) ( + E( ) exp ( + Z E(t) Z Z t E( ) exp ( + + CN E(t) Z E) ) i 3 f ( )d 5 22 E(t) E( ) exp ( + CN + E(t) CN + jE(t)j E CN + E( ) exp ( + + E(t) + E )(t exp ( + CN + 2 Z ) 4 E E )(t exp ( + E E )(t exp ( + CN ) + + 2 Z 4 ) E )(t E exp ( + exp ( + E )(t E exp ( + E) 0 E 2 CN 4 1+ + E E )(t E) 0 E )(t ( E( ) + ) exp ( + = + + (E( ) + ) exp ( + avec CN ) Z ) E )(t ) exp ( + E) 0 donc E(t) est borné. Finalement on montre que P (t) est borné dP (t) = I(t) dt P (t)P (t) dP (t) dt I(t) P (t)P (t) dP (t) dt I+ dP (t) dt P P P (t) P (t) I 3 f ( )d 5 ) 3 f ( )d 5 ) 3 f ( )d 5 23 dP (t) e dt P (t)e Z P t P t Pe t P Ie t P Z 0 P s t P ds t Ie s P ds 0 0 " Ie 0 t P (s)e P (t) 0 P (s)e P s 2 #t 0 P (t)e P t e I4 P I P (0) s P 3t 5 0 P t 1+e P P (t) P (0)e P I t t P e I + P comme I, P;e jP (t)j P (0)e jP (t)j P (0)e P t P P I t t I + P P t P I + e P t I + P sont positives et t 2 jP (t)j P e jP (0)j e P T + h I P P i ; t donc e P T + I : P Les solutions (N (t); E(t); P (t)) du système (7)-(8) sont bornées en [0; T ) avec lim (N (t); E(t); P (t)) < +1: t!T D’après Hale and Verduyn Lunel (1993) la solution maximal du système (7)-(8) est bornée en [0; T ) et lim (N (t); E(t); P (t)) < +1 on conclut que t!T cette solution est globale. 24 Comme f1 (t; X(t); X(t )), f2 (t; X(t); X(t )) et f3 (t; X(t); X(t )) sont des fonctions lipschitziennes alors il existe une unique solution sur [0; T ): Proposition 3.0.3 Si (0) d’équilibre unique E (0) alors le système (8) admet un point (N ; E; P ) = ( H ; 0; 0) N et si (0) E (0) le système (8) admet deux points d’équilibre (N ; E; P ) = ( H ; 0; 0) et (N ; E; P ) = ( H ; E ; 0) N 1 avec E = E N ( (0)) > 0: Démonstration : on cherche les points d’équilibre du système (8) dans le cas I = 0 c’est–à– dire sans prolifération de pathogène.Une solution (N ; E; P ) du système (8) est un point d’équilibre si seulement si dN dt = dE dP = = 0: dt dt D’après (8), les points d’équilibre du système véri…ent donc 8 > > > N N + (P )N = H, > > > > > > > R > > [ ( P ) ( E)] E = ( P ) N + (P )N > E 0 < > Rt > > exp [ (P ) > t > > > > > > > > > : P (E)P = 0: E (E)]ds P (E) (10b) (10c) D’après l’équation (10c) que f ( )d ; (10a) P (E) = 0 ou bien P = 0: On a déjà supposé > 0 et (0) = 0 donc P = 0 et l’équation (10b) devient [ (0) E (E)]E = 0 () E = 0 ou bien E (E) = (0): 25 On remplace P = 0 dans l’équation (10a) pour avoir N = H N Si E = 0 on a un seul point d’équilibre (N ; E; P ) = ( H ; 0; 0). N Dans le cas E (E) = (0) c’est-à-dire E > 0. E > 0 =) > E (0) puisque E est croissante. Donc il existe un unique E > 0 telle que (0) > E (0) E (E E (E en conclusion si (0) > E (E) ) = (0) =) E = E (0) 1 E ) = (0) si seulement si ( (0)) > 0 on a deux points d’équilibre (N ; E; P ) = ( H ; 0; 0) et (N ; E; P ) = ( H ; E ; 0): N N On remplace (5) dans l’équation (2d) pour obtenir dM (t) = dt Z M M (t)+ (P (t ))N (t ) exp Z t [ (P (s)) t 0 pour P = 0 et (0) = 0; dM = 0 () dt MM = 0 () M = 0 E (E(s))] ds f ( )d Chapitre 4 Analyse de stabilité asymptotique locale des points d’équilibre Soit (N ; E; P ) point d’équilibre du système (8) dé…ni dans proposition (3.0.3). On suppose que toute les fonctions dans système (8) sont continues et di¤érentiables. Théorème 2 Si (0) < d’équilibre E (0) alors le système (8) admet un seul point (N ; E; P ) = ( H ; 0; 0) N qui est localement asymptotiquement stable. Si (0) > E (0) alors le système (8) admet deux points d’équilibre: (N ; E; P ) = ( H ; 0; 0) qui est instable. N (N ; E; P ) = ( H N ; E ; 0) qui est localement asymptotiquement stable. Démonstration : On pose N1 (t) = N (t) N; P1 (t) = P (t) P; E(t) = E(t) E: 26 27 dN (t) = f1 (N (t); P (t); E(t)) dt = H N N (t) = f1 (N ; P ; E) + + (P (t))N (t) @f1 (N ; P ; E) (N (t) @N (t) @f1 (N ; P ; E) (E(t) @E(t) N) + @f1 (N ; P ; E) (P (t) @P (t) (c1) E) avec @f1 (N ; E; P ) = @N (t) (P ): N @f1 (N ; E; P ) = 0: @E(t) @(N ; E; P ) = @P (t) f1 (N ; E; P ) = 0 (P )N (t): 8 H < f1 ( N ; 0; 0) = 0: : f1 ( H ; E ; 0) = 0: N On remplace dans l’équation (c1) on trouve dN1 (t) =( dt N P) (P ))N1 (t) 0 (P )N P1 (t): 28 dP (t) = f3 (N (t); E(t); P (t)) dt = P (t)P (t) = f3 (N ; E ; P ) + + @f3 (N ; E ; P ) (N (t) @N (t) @f3 (N ; E ; P ) (E(t) @E(t) N) + @f3 (N ; E ; P ) (P (t) @P (t) (c2) E) avec @f3 (N ; E; P ) = 0: @N (t) @f3 (N ; E; P ) = @E(t) 0 P (E)P : @f3 (N ; E; P ) = @P (t) f3 (N ; E; P ) = P (E): 8 H < f3 ( N ; 0; 0) = 0 : f3 ( H ; E ; 0) = 0 N on remplace dans l’équation (c2) on trouve dP1 (t) = dt P) P (E)P1 (t) 0 P (E)P E1 (t): 29 dE(t) = f2 (N (t); E(t); P (t)) dt = [ (P (t)) E (E(t))]E(t) + (P (t))N (t) Z (P (t )) 0 N (t ) exp Z t [ (P (s)) E (E(s))] ds f ( )d : t = [ (P (t)) E (E(t))]E(t) + (P (t))N (t) Z (P (t )) 0 N (t ) exp = f2 (N ; E ; P ) + Z 0 [ (P (s t)) E (E(s @f2 (N ; E ; P ) (N (t) @N (t) + @f2 (N ; E ; P ) (E(t) @E(t) E) + + @f2 (N ; E ; P ) (P (t @P (t ) ) + @f2 (N ; E ; P ) (P (s @P (s t) t) N) + t))] ds f ( )d @f2 (N ; E ; P ) (P (t) @P (t) @f2 (N ; E ; P ) (N (t @N (t ) P) + @f2 (N ; E ; P ) (E(s @E(s t) P) avec @f2 (N ; E; P ) = @N (t) (P ): @f2 (N ; E; P ) 0 0 = E (P ) + (P )N : @P (t) ) P) N) t) E) (c3) 30 @f2 (N ; E; P ) = @E(t) (P ) @f2 (N ; E; P ) = @N (t ) Z @f2 (N ; E; P ) = @P (t ) Z @f2 (N ; E; P ) = @E(s t) Z @f2 (N ; E; P ) = @P (s t) Z f2 (N ; E; P ) = 0 (E) Z (P ) exp 0 0 (E)E: (P )N exp 0 (P )N Z (P )N Z 0 0 0 (P ) Z [ (P ) 0 E (E)ds 0 ds f ( )d : 0 0 0 E (E) E (E)]dsf ( exp (P )ds exp Z Z )d : 0 (P ) E (E) ds f ( )d : 0 (P ) E (E) ds f ( )d : 8 H < f2 ( N ; 0; 0) = 0: : f2 ( H ; E ; 0) = 0: N On remplace dans l’équation (c3) on trouve dE1 (t) = dt (P ) Z E (E) E 0 E (E) f ( ) exp ( (P ) E (E)) (P )N1 (t + (P )N 0 0 ( (P )P1 (s le système linéarisé est t) 0 E (E)E1 (s 0 ) + (P )N P1 (t 0 Z 0 0 E1 (t) + (P )N1 (t) + E (P ) + (P )N P1 (t) t))ds d : ) 31 dN1 (t) = ( dt dP1 (t) = dt dE1 (t) = dt (P ) (P )N P1 (t); 0 P (E)P1 (t) Z 0 (P ))N1 (t) N P (E)P E1 (t); E (E) E 0 f ( ) exp ( (P ) 0 0 E (E) E1 (t) + (P )N1 (t) + E (P ) + (P )N P1 (t) E (E)) (P )N1 (t 0 ) + (P )N P1 (t ) 0 + (P )N Z 0 0 ( (P )P1 (s 0 t) E (E)E1 (s (11) t))ds d : On ’écrit le système linearisé sous forme matricielle 0 B B B B B @ dN1 (t) dt dP1 (t) dt dE1 (t) dt 1 0 B B C B C B C C = B B C B A @ 0 (P ) N 0 Z (P )N P (E)P 0 0 (P ) E (P ) + (P )N f ( ) exp ( (P ) E (E)) 0 On pose 0 P (E) (P ) 0 1 N1 (t) X1 (t) = @ P1 (t) A E1 (t) 1 0 0 B (P ) B B B 0 B @ 0 E (E) 0 E 0 E (E) 0 1 C N1 (t) CB C CB C CB C B P1 (t) C C C@ A C A E1 (t) 10 0 N1 (t (P )N CB CB C 0 CB P1 (t 0 CB @ A 0 E1 (t 0 ) 1 C C ) C C A ) 32 donc on a Z dX1 (t) = AX1 (t) dt avec 0 B B B B A = B B B @ 0 B (P ) B B B = B 0 B @ 0 0 (P ) N 0 g( )BX1 (t (P )N 0 0 0 E (P ) + (P )N 1 0 0 P (E)P P (E) (P ) )d 0 (P ) E (E) E 0 E (E) C C C C C: C C A 1 (P )N 0 C C C 0 C: 0 C A 0 0 g( ) = f ( ) exp ( (P ) E (E)) : Maintenant on cherche l’équation caractéristique associée au système (11). On pose 8 N1 (t) = C1 exp( t); > > > > < P1 (t) = C2 exp( t); > > > > : E1 (t) = C3 exp( t): On remplace (N1 (t),P1 (t),E1 (t)) dans le système (11) 33 8 > > C1 exp( t) = ( > > > > > > > > > > C2 exp( t) = > > > > > > > > > > C3 exp( t) = (P ) > > > > < > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > : () 8 > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > < P (E)C2 E (E) E 0 E (E) R + E (P ) + (P )N C2 exp( t) R0 0 N ( + C3 = (P ) exp( t); C3 exp( t) + (P )C1 exp( t) f ( ) exp ( (P ) 0 )) + (P )N C2 exp( (t ( (P )C2 exp( (s ( + P (E)P C3 0 (P )C1 exp( (t + (P )N (P )N C2 exp( t); 0 exp( t) 0 0 0 (P ))C1 exp( t) N 0 t)) E (E)C3 exp( (s E (E)) )) t)))ds d : 0 + (P ))C1 + (P )N C2 = 0; P (E))C2 E (E) + 0 P (E)P C3 E 0 E (E) = 0; C3 + (P )C1 R 0 0 > > + E ( P ) + ( P ) N C f ( ) exp ( (P ) > 2 E (E)) 0 > > > > > > > > > 0 > > ( P )C exp( )) + (P )N C2 exp( )) + (P )N > 1 > > > > > > > > > R0 0 0 > > ( (P )C2 exp( (s t)) t))) exp( t)ds d : : + E (E)C3 exp( (s 34 On suppose (0) = 0, P = 0 donc (P ) = 0, et on trouve l’équation caractéristique associée au système (11) suivant 8 0 > > ( + N )C1 + (0)N C2 = 0: > > > > > > > > > > ( + P (E))C2 = 0: > > < R 0 0 0 > > E (0) + (0) N f ( ) exp ( (0) (0)N exp( )) C2 > E (E)) 0 > > > > > > > > > 0 > > +( (0) E E (E) )C3 = 0 : E (E) Sous forme matricielle on a M C=0 avec 0 B B B B B B B B B M = B B B B B B B B B @ 0 + 0 N 0 (P ) C1 1 B C B C C: C et C = B 2 B C @ A C3 + 2 0 P (E) 0 E (0) + (0)N + 6 6 R 6 E (E)) 6 0 f ( ) exp ( (0) 4 0 (0)N exp( )) C C C C C C C C 0 C C: C C 2 3 C C C (0) ( E) E 4 5 C C 0 C E E (E) A 0 (0)N 3 7 7 7 7 5 1 35 Si det(M ) 6= 0 c’est- á- dire M est inversible donc 0 1 0 1 0 C1 B C B C B C B C B C2 C = M 1 B 0 C : B C B C @ A @ A 0 C3 0 1 0 B C B C C = B B 0 C: @ A 0 Pour ça on prend det(M ) = 0: + 0 N 0 + 2 0 (0)N P (E) 0 0 E (0) + (0)N + 6 6 R 6 6 0 f ( ) exp ( (0) 4 0 (0)N exp( (P ) 0 () ( + N )( + E (E)) )) P (E))( ( (0) 3 = 0: 2 7 7 7 7 5 4 (0) E E (E) E 0 E (E) 0 E (E) E (E)) = 0: Donc on a trois valeurs propres 1 = N; 2 = P (E); 3 = (0) E (E) E 0 E (E): 3 5 36 On a supposé que le signe de 3 . N > 0 et P (E) > 0 alors D’après proposition (3.0.3) si (0) < E (0) 1 < 0 et = (0) E (0) < 0 , il reste alors (N ; E; P ) = ( H ; 0; 0) N est un seul point d’équilibre, on remplace E = 0 dans 3 2 3 on trouve <0 donc ( H ; 0; 0) est localement asymptotiquement stable. N Si (0) > E (0) on a 1 3 < 0; 2 = (0) < 0 et E (0) >0 donc ( H ; 0; 0) est instable, et pour (N ; E; P ) = ( H ; E ; 0) on a N N 1 < 0; 2 < 0 et 3 = E 0 E (E )<0 car (0) = E (E ) et E est croissante c’est á dire ( H ; E ; 0) est localement asymptotiquement stable. N 0 E (E )) > 0 donc Chapitre 5 Simulations numériques Dans ce chapitre nous présentons les résultats des simulations numériques pour le modèle (8) présenté en chapitre 2. Nous utilisons les paramètres présentés par [6]. Murali-Krishna prennent comme exemple le virus de la chorioméningite lymphocytaire. L’objectif de ce travail est d’étudier la cinétique des lymphocytes T CD8: la phase d’expansion, la phase de contraction, et l’élimination du pathogène. Les paramètres utilisés pour les simulations sont décrits ainsi (P ) = (P ) = E (E) = P (E) = P 1 P 0 0 E 0 P 2 + + + 2 + 3 P 1 P 2 2 + E E1 P1 E P 3 E2 E2 + P P2 P2 + en prenant en considération le tableau suivant 37 E3 P3 38 Paramètres Descriptions H nombre des cellules naïves qui sont produites par la di¤érentiation des cellules souches hématopoïétiques taux de mortalité des cellules naïves N taux de mortalité des cellules mémoires M 1 2 2 0:9 2 103 taux de prolifèration des cellules e¤ectrices (jour 1 ) 2:1 2 102 taux de mortalité des cellules e¤ectrices (jour 1 ) 0:9 1 107 0:1 0:7 2:5 104 3:5 3 E1 E2 E3 0 P 0:1 10 5 taux de di¤érentiation des cellules naïves en cellules e¤ectrices (jour 1 ) 3 1 Valeurs 10 taux de mortalité du pathogène (jour 1 ) P1 P2 P3 retard 1- Stabilité de point d’équilibre (N ; E; P ) = ( H ; 0; 0) avec (0) = 0:1 et N E (0) = 0:2 39 100 cellules naïve N 99.5 99 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 temps 2 P pathogène 1.5 1 0.5 0 0 5 10 15 20 temps 25 30 35 40 45 40 4 x 10 10 E 9 8 cellules effectrices 7 6 5 4 3 2 1 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 temps t 2- Stabilité de point d’équilibre (N ; E; P ) = ( H ; E ; 0) avec (0) = 0:3 et N E (0) = 0:2 41 100 cellules naïve N 99.5 99 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 temps 2 P pathogène 1.5 1 0.5 0 0 5 10 15 20 temps 25 30 35 40 45 42 5 x 10 16 E 14 cellules effectrices 12 10 8 6 4 2 50 100 150 200 250 300 temps t 350 400 450 500 Chapitre 6 Conclusion Dans cet article on a étudié l’existence, unicité et l’analyse de la stabilité locale pour un modèle de la réponse immunitaire primaire des lymphocytes T CD8 à une infection par un agent pathogène introduit par Emmanuelle Terry, Jacqueline Marvel, Christophe Arpin, Olivier Gandrillon, Fabien Crauste. Nous avons obtenu des conditions sur la stabilité asymptotique locale pour les points d’équilibre sans prolifération du pathogène, nous avons trouvé trois points d’équilibre: si le taux de prolifération des cellules e¤ectrices à l’instant zéro est inférieur à leurs taux de mortalité à l’instant zéro, nous obtenons un seul point d’équilibre (N ; E; P ; M ) = ( H ; 0; 0; 0) qui est localement asympN totiquement stable, sinon nous aurons deux points d’équilibre: (N ; E; P ; M ) = ( H ; 0; 0; 0) qui est instable. N (N ; E; P ; M ) = ( ble. H N ; E ; 0; 0) qui est localement asymptotiquement sta- Nous avons utilisé les paramètres du modèle d’infection à virus de la chorioméningite lymphocytaire introduit par Murali-Krishna et al [6] , pour e¤ectuer des simulations numériques qui présentent la cinétique des cellules T CD8 (naïves, e¤ectrices, mémoires) et l’élimination du pathogène dans l’organisme. 43 Bibliographie [1] Antia R, Bergstrom C, Pilyugin S, Kaech S, Ahmed R (2003) Models of CD8+ Responses: 1. What is the antigen-independent proliferation program. J Theor Biol 221:585–598 [2] Antia R, Ganusov V, Ahmed R (2005) The role of models in understanding CD8+ T-cell memory. Nat Rev 5:101–111 [3] Appay V, Rowland-Jones S (2004) Lessons from the study of T-cell di¤erentiation in persistent human virus infection. Seminars Immunol 16:205–212 [4] Hale J, Verduyn Lunel S (1993) Introduction to functional di¤erential equations, Applied Mathematical Sciences, vol 99. 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