DEDICACES

DEDICACES
AU BON Dieu Tout Puissant,
Qiu m’a inspiré
Qui m’a guidé dans le bon chemin
Louanges et remerciements pour votre clémence et
miséricorde
A mes très chers parents,
Aucun mot ne saurait décrire mon immense
gratitude et ma profonde reconnaissance pour
tous les sacrifices que vous avez consentis à mon
égard, pour tous vos encouragements tout au long
de mes années d’étude, et pour la confiance que
vous avez en moi.
A mon cher frère Ali, et es chères sœurs Layla et
Yasmina,
Les mots seuls ne sauraient exprimer tout
l’amour et l’affection que je vous porte.
Puisse Dieu, Tout Puissant, vous procurer santé
et prospérité.
A mon cher mari Jama,
Ce travail ne serait pas accompli sans ton soutien
et tes encouragements qui m’ont permis de
surmonter toutes les difficultés.
A mon petit ange,
Aujourd’hui, plus présent que jamais. Que Dieu
te bénisse
A toute ma famille,
Si petite qu’elle soit, mais si grande dans mon
cœur. Merci.
A la mémoire de ma grand-mère Khadija,
Elle a tant donné, sans jamais rien demander.
DIEU ait son âme.
A toutes mes amies : Siham, Rahma, Zineb,
Kaltoum, Najoua ;
Merci pour tous les bons moments qu’on a passés.
A Sana Abourazzak,
Qui a participé chaleureusement à l’élaboration
de ce travail.
REMERCIEMENTS
A notre Maitre, président et rapporteur de thèse,
Monsieur HIDA Moustapha, Professeur de
Pédiatrie,
Vous me faite un grand honneur d’avoir accepté
de diriger ce travail.
Je vous remercie de m’avoir guidé dans ce travail
avec rigueur et bienveillance.
A notre Maitre et juge de thèse Monsieur
BOUHARROU Abdelhak, Professeur de
Pédiatrie,
En acceptant de juger notre travail, vous nous
accorder un grand honneur.
Veuillez trouver ici, cher Maitre, le témoignage
de notre vive gratitude.
A notre Maitre et juge de thèse Monsieur
HARANDOU Mustapha, Professeur
d’Anesthésie-Réanimation
Vous nous avez reçus avec grande amabilité ;
Nous en avons été très touchés.
Veuillez trouver ici, cher Maitre, l’expression de
notre reconnaissance.
A notre Maitre et juge de thèse Monsieur
BOUABDALLAH Youssef, Professeur de
Chirurgie pédiatrique
Nous vous remercions d’avoir voulu répondre à
notre souhait, et accepter de juger notre travail.
Veuillez accepter l’expression de nos
considérations les plus distinguées.
A notre Maitre et juge de thèse Monsieur
ATMANI Samir, Professeur de Pédiatrie
Toujours présent pour nous
Veuillez croire à l’assurance de mon profond
respect et ma grande reconnaissance.
SOMMAIRE
INTRODUCTION…………………………………………………………………………………. 1
OBJECTIFS………………………………………………………………………………………… 2
ETUDE DE NOTRE OBSERVATION……………………………………………………………. 4
DISCUSSION……………………………………………………………………………………… 19
I-
Aperçu historique………………………………………………………………….
20
II-
Rappel embriohistologique……………………………………………………… 21
III-
Epidémiologie………………………………………………………………………
23
IV-
Aspects cliniques………………………………………………………………….
24
1- Hypertension artérielle aigue……………………………………………………….
24
2- Les manifestations paroxystiques…………………………………………………. 24
3- Les manifestations atypiques……………………………………………………….
25
4- Sténose de l’artère rénale……………………………………………………………
25
Formes cliniques…………………………………………………………………..
29
V-
1- Formes hypertensives………………………………………………………………… 29
2- Formes sécrétoires…………………………………………………………………….
30
3- Formes asymptomatiques……………………………………………………………
31
4- Formes topographiques……………………………………………………………… 33
5- Formes malignes………………………………………………………………………. 33
6- Formes familiales………………………………………………………………………
34
6-1- Néoplasies endocriniennes multiples type 2……………………………
36
6-2- Maladie de Von Hippel Lindau……………………………………………..
37
6-3- Neurofibromatose type A……………………………………………………
38
7- Formes sévères………………………………………………………………………..
39
8- Formes kystiques……………………………………………………………………...
40
VI-
Examens paracliniques…………………………………………………………..
41
1- Dosages hormonaux…………………………………………………………………
41
1-1- Les dosages urinaires………………………………………………………
43
1-2- Les dosages plasmatiques…………………………………………………
43
1-3- Etude comparative entre les différentes études………………………
43
1-4- Comment procéder dans la demande des tests biologiques………
48
1-5- Conclusion…………………………………………………………………….
50
2- Diagnostic topographique…………………………………………………………..
51
2-1- Imagerie morphologique……………………………………………………
51
a- Echographie abdominale……………………………………………………….
51
b- TDM abdomino pelvienne……………………………………………………...
52
c- IRM thoraco abdomino pelvienne........................................................ 53
2-2- Imagerie fonctionnelle……………………………………………………….
54
a- Scintigraphie à la MIBG………………………………………………………….
55
b- Scintigraphie à l’In111 pentetréotide (octréoscan)……………………….
59
c- Tomographie par émission de positron……………………………………..
59
d- Conclusion…………………………………………………………………………
60
3- Diagnostic génétique…………………………………………………………………
61
3-1- Gène RET et néoplasies endocriniennes multiples type 2……………
65
3-2- Gène VHL et maladie de Von Hippel Lindau…………………………….
67
3-3- Gène NF1 et neurofibromatose de type 1 ou maladie de Von
Recklinghausen………………………………………………………………………………..
68
VII-
Prise en charge thérapeutique………………………………………………….
71
1- Préparation pré opératoire…………………………………………………………..
71
2- Anesthésie………………………………………………………………………………
73
3- Chirurgie du phéochromocytome………………………………………………….
74
4- Prise en charge post opératoire…………………………………………………….
80
5- Diagnostic anatomo pathologique…………………………………………………
81
VIII-
Evolution et pronostic…………………………………………………………….
82
CONCLUSION……………………………………………………………………………………
85
RESUME…………………………………………………………………………………………..87
ABREVIATIONS………………………………………………………………………………….90
BIBLIOGRAPHIE………………………………………………………………………………….92
INTRODUCTION
1
Le phéochromocytome est une tumeur rare développée au dépend des cellules
chromaffines, le plus souvent médullosurrénaliennes produisant un excès de
catécholamines.
Chez l’enfant, cette tumeur pose un problème de diagnostic, compte tenu de
sa
rareté
et
des
différents
signes
cliniques
associés.
Les
manifestations
paroxystiques du phéochromocytome sont représentées par les céphalées, les
palpitations et les crises sudorales. L’hypertension artérielle est un signe fréquent
mais son caractère paroxystique retarde le diagnostic, et la maladie peut être
révélée par l’une de ses complications neurologiques ou cardiaques.
La fréquence des formes multifocales chez l’enfant est considérable. Elles
surviennent le plus souvent dans un contexte familial, ou intégrées à l’une des
pathologies suivantes : les néoplasies endocriniennes multiples, la maladie de Von
Hippel Lindau et la maladie de Von Ricklinghausen.
La confirmation du diagnostic repose sur les dosages des catécholamines
urinaires ou plasmatiques, de leurs précurseurs ou de leurs métabolites. Le
diagnostic topographique a bénéficié du développement de l’imagerie, notamment
de l’IRM et de la scintigraphie à la méta-iodobenzylguanidine (MIBG).
La prise en charge thérapeutique est multi disciplinaire. Elle fait appel aux
pédiatres, aux anesthésistes-réanimateurs et aux chirurgiens pédiatres. L’étude
anatomopathologique de la pièce opératoire apporte la confirmation histologique du
diagnostic.
Nous rapportons le cas de la petite Soukaina, âgée de 10 ans, qui présente un
phéochromocytome bilatéral révélé par un accident vasculaire cérébral ischémique
(AVC).
2
A travers ce travail, nous mettons le point sur un mode rare de révélation du
phéochromocytome chez l’enfant en soulignant les différents aspects diagnostiques
et thérapeutiques de cette maladie, tout en se référant aux données de la littérature.
3
ETUDE DE NOTRE OBSERVATION
4
IDENTITE :
Soukayna I., fille de 10 ans, deuxième d’une fratrie de 3, de mère âgée de 35
ans, femme au foyer et d’un père âgé de 40 ans, chauffeur de profession, originaire
et habitant Fès, vaccinée selon le programme national d’immunisation, scolarisée en
5ème année de l’enseignement fondamental.
MOTIF D’HOSPITALISATION :
Admise le aux urgences pour trouble de conscience.
ANTECEDENTS :
- Droitière
- Bon développement psycho moteur
- Issue de parents non consanguins
- Frère et sœur bien portants
- Pas de notion d’HTA dans la famille, pas de tâches café au lait familiales
- pas de notion d’endocrinopathie familiale
HISTOIRE DE LA MALADIE :
Le début de la symptomatologie initiale remonte au jour même de son
admission par l’installation brutale de céphalées en casque, associées à des
vomissements en jet, des sueurs profuses, évoluant dans un contexte de fièvre non
chiffrée.
Le tableau s’est aggravé 5 heures plus tard par l’installation d’une lourdeur de
l’hémicorps droit avec aphasie et trouble de conscience, ce qui a motivé la
consultation aux urgences.
EXAMEN A L’ADMISSION :
L’examen trouve un enfant fébrile à 40°C, normotendue avec une tension
artérielle (TA) à 120/50mmHg (normale par rapport à son âge et sa taille),
5
eupnéique à 3O cycles par minute, une fréquence cardiaque à 100 battements par
minutes, un poids de 25kg et une taille de 130cm (à moins une déviation standard).
•
L’examen neurologique : enfant obnubilée, un score de Glassegow coté à
14 (réponse verbale = 5, réponse motrice = 5 et l’ouverture des yeux =
4), sans raideur de la nuque. Les Signes de Koernig et Brudzinski sont
négatifs. Elle présente une hémiplégie flasque avec une hémianesthésie
droite. Les réflexes ostéo-tendineux rotulien, achilléen, tricipital et
bicipital sont abolis du même côté, le reflexe cutané plantaire et cutané
abdominal sont indifférents.
•
L’examen cardiovasculaire : les pouls périphériques sont bien perçus, la
systole et la diastole sont libres. On ne note pas de signe d’insuffisance
cardiaque.
•
L’examen abdominal : l’abdomen est souple, sans masse palpable ni
contact lombaire.
•
L’examen du cou : n’objective pas de tuméfaction ni de goitre
•
L’examen cutanéo muqueux : ne trouve pas de tâches café au lait ni autre
signes cutanés.
•
Les aires ganglionnaires : sont libres
AU TOTAL :
C’est une fille de 10 ans, sans antécédents pathologiques particuliers, qui se
présente aux urgences dans un tableau de trouble de conscience évoluant dans un
contexte fébrile, et chez qui l’examen trouve un enfant fébrile à 40°C, une TA
correcte avec hémiplégie droite sans syndrome méningé. L’examen cardiovasculaire,
abdominal, cutanéo muqueux et l’examen du cou sont sans anomalies.
6
PRISE EN CHARGE :
Résultats des bilans :
- La TDM cérébrale initiale montre une plage hypodense mal systématisée au
niveau temporo pariétal gauche.
- Une ponction lombaire ramène du liquide clair avec 25 éléments
blancs/mm3, une glycorachie et une proteïnorachie normales. L’examen direct est
négatif. La recherche des antigènes solubles et la PCR à HSV sont non faites.
- L’hémogramme montre une hémoglobine (Hb) à13,5g/dl, un taux de
plaquettes à : 447000 éléments/mm3, et des globules blancs à : 12300/mm3
- La vitesse de sédimentation (VS) est de: 75mm à la première heure, 135mm
à la deuxième heure.
- La CRP est à 136 mg/l
- L’ionogramme sanguin montre une urée à 0,2g/l, une créatininémie à
2,9mg/l, Na à 138mEq/l, K à 4mEq/l et une glycémie à 0,88 g/dl
Initialement, le
suspecté, et l’enfant
diagnostic
d’une
méningo-encéphalite
herpétique
est
est mise sous traitement antiviral probabiliste à type
d’Aciclovir® à la dose de 20mg/kg/8h en intra veineuse lente.
Après 2 jours de traitement anti viral, l’évolution est marquée par la
détérioration de l’état neurologique, ce qui a nécessité une intubation ventilation
artificielle. A son 5ème jour de traitement, une TDM cérébrale refaite est revenue en
faveur d’un AVC ischémique systématisé du territoire de l’artère sylvienne
superficielle gauche (figure 1). Devant cette nouvelle donnée, on a arrêté le
traitement antiviral et on a mis l’enfant sous traitement anticoagulant (héparine de
bas poids moléculaire, Lovenox® à dose de 100UI/kg/jour en 2 prises par jour en
sous cutané) et anti inflammatoire (Aspirine à dose de 100mg/kg/jour) devant la
7
suspicion d’un AVC ischémique secondaire à une vascularite. Parallèlement, on a
poussé les investigations en vue d’un diagnostic étiologique.
Le complément du bilan :
•
Le bilan de l’AVC ischémique :
- Nous avons compléter l’examen clinique par l’examen ophtalmologique, et
qui s’est révélé sans anomalie.
- L’électrophorèse de l’Hb est normale
- L’électrophorèse des protéines (EPP) montre un profile normal
- L’ionogramme urinaire est correct
- La protéinurie de 24h est normale
- Le bilan hépatique est correct.
- Le bilan phospho calcique est correct.
- Le dosage de l’activité de l’antithrombine III par coloration en cinétique est
de 111% (la normale étant située entre 90 et 131%)
- Le dosage de la protéine C, par colorimétrie, est de 53% (la normale étant
située entre 45 et 95%)
- La protéine S, par dosage chronométrique, est de 48% (la normale étant
située entre 60 et 130%)
- Le dosage du facteur rhumatoïde est négatif
- Le dosage des anti corps anti nucléaires est négatif
- Le dosage des anti corps anti DNA natif est négatif
- Le dosage des anti corps anti nucléaires des polynucléaires neutrophiles est
négatif
- Le complément C3 est de 2,75 (la normale est située entre 0,90 et 1,80)
- L’échocardiographie met en évidence une hypertrophie ventriculaire gauche
et une dilatation en fuseau des artères coronaires (figure 2).
- L’ECG montre un remaniement électrique en septo apical.
8
- Une troponine Ic demandée en urgence est revenue négative.
L’évolution, sous traitement anticoagulant et anti inflammatoire, est marquée
par un début de récupération sur le plan neurologique. Par ailleurs, à son 20ème jour
après le début de la symptomatologie, elle a présenté des pics hypertensifs arrivant
jusqu’à 160/100mmHg pour une normale en fonction de son âge et de sa taille de
115/60mmHg. L’enfant est mise sous traitement médical anti hypertenseur à base
de Béta bloqueur (Propranolol Avlocardyl® à dose de 50mg/m²/jour, et inhibiteur de
l’enzyme de conversion (IEC) (Captopril Lopril® à dose de 1mg/kg/jour).
Le bilan de l’HTA, confirmée cliniquement est complété par :
•
- L’échographie abdominale qui met en évidence la présence d’une lésion
tissulaire surrénalienne droite hypo échogène hétérogène, bien limitée, à contours
réguliers, non vascularisée au Doppler couleur, mesurant 46 sur 33mm de grand
diamètre au niveau du pôle supérieur du rein droit, et une structure tissulaire
arrondie échogène vascularisée, de 17mm de grand axe en regard du pôle supérieur
du rein gauche. Par ailleurs, les reins sont normaux, et le Doppler des artères
rénales ne note pas d’anomalie morphologique ou hémodynamique.
- La TDM abdominale : (figure 3), réalisée en coupes axiales de 3mm
d’épaisseur, centrées sur les surrénales et les artères rénales en temps artériel, et
coupes de 10mm en sous et sus mésocolique objective :
•
Le rehaussement précoce, au temps artériel, de la veine cave
inférieure, du tronc porte et de ses branches.
•
La présence d’une lésion surrénalienne droite tissulaire, qui se
rehausse de façon intense et hétérogène après injection de produit de
contraste présentant une nécrose centrale, cette lésion est bien limitée,
ses contours sont réguliers, mesurant 32 sur 24mm de diamètre,
n’infiltrant pas les structures avoisinantes.
9
La
•
présence
également
d’un
autre
nodule
tissulaire
gauche,
hypodense avant injection de produit de contraste et qui se rehausse de
façon intense et homogène par le produit de contraste, arrondi, bien
limité, de contours réguliers, mesurant 20mm de grand axe, sans signes
d’extension aux organes de voisinage. Un phéochromocytome bilatéral
est fortement suspecté.
Le bilan du phéochromocytome :
•
- Le dosage des catécholamines urinaires fractionnées sur urines de 24h :
§
Dopamine : 2,97micro mol/24h (la normale est inférieure à 0,5micro
mol/24h)
§
Diurèse = 4500 ml
§
Créatinine: 2,66mmol/24H (la normale est située entre 5,25 et 11,5
mmol/24H)
- Le bilan hormonal thyroïdien est normal.
- Une étude génétique est lancée pour la patiente et ses parents à la recherche
d’un caractère familial de la maladie.
Le diagnostic du phéochromocytome est confirmé, la patiente est proposée
pour l’intervention chirurgicale, et ce, après contrôle rigoureux clinique de ses
chiffres tentionnels, de sa fréquence cardiaque, et électrique par des ECG
biquotidiens, qui ont objectivé une disparition des troubles électriques initiaux.
- Une IRM thoraco abdomino pelvienne et une scintigraphie à la MIBG pour
détecter une autre localisation n’ont pas pu être faites avant l’intervention
chirurgicale.
Compte rendu opératoire :
L’induction :
La patiente est mise en décubitus dorsal. On a pris une voie veineuse
périphérique, et une voie veineuse centrale jugulaire interne. On a mis en place une
10
sonde gastrique et une sonde urinaire. Le monitorage est assuré par un cardioscope,
un saturomètre, un dynamap et par la surveillance de la pression artérielle invasive
(par la prise d’une voie artérielle fémorale).
Elle
a
reçu
antibiothérapie :
un
remplissage
Amoxicilline
+
au
acide
sérum
isotonique
clavulanique
à
(20ml/kg),
visée
une
prophylaxique
(50mg/kg/jour), et Hydrocortisone (5mg/kg/6h).
Ses paramètres avant l’intervention : une TA à 140/110mmHg, une fréquence
cardiaque à 120 battements par minute, et une saturation artérielle en oxygène à
99%.
Après une pré oxygénation pendant 3 minutes, elle a reçu du Thiopental à
dose de 3mg/kg, du Fentanyl à dose de 5microg/kg, et du Norcuron à dose de
0,1mg/kg. Son intubation est facile par sonde d’intubation numéro 6, puis
ajustement des paramètres du respirateur : volume courant à 400ml/min, fréquence
respiratoire à 14 cycles par minute, I/E à 1/2, PEP à 0
L’entretien : est assuré par les halogénés (Halotane), et les injections de bolus
de Fentanyl.
L’acte chirurgical :
Il a consisté en une incision médiane à cheval sur l’ombilic, dissection sous
cutanée puis une laparotomie médiane et ouverture du péritoine pariétal postérieur.
L’exploration trouve une masse tumorale faisant 5cm sur 3cm au dépend de la
surrénale droite ; ligature et section du pédicule surrénalien supérieur, puis
surrénalectomie totale droite. Au dépend de la surrénale gauche, on trouve une
masse faisant 1cm de grand axe, avec tissu jaune chamois faisant rappeler le
parenchyme surrénalien. Une surrénalectomie partielle gauche est effectuée.
Le geste est achevé par la fermeture plan par plan après drainage de la cavité
résiduelle. Les pièces opératoires sont adressées en anatomopathologie pour étude
histologique (figure 4).
11
Durant l’intervention, l’enfant a présenté des poussées hypertensives avec des
troubles de rythme, ayant répondu à l’administration de la Nicardipine (Loxen®) et
de la Lidocaïne. Elle a gardé une glycémie normale tout au long de l’intervention.
En post opératoire :
La patiente est admise au service de Réanimation, intubée ventilée sous l’effet
des drogues, pour qu’elle soit extubée après 6 heures, après stabilisation
respiratoire et réveil complet.
Ses suites opératoires immédiates sont simples en dehors d’une hypotension
passagère qu’elle a présentée et qui a été jugulée par sa mise sous adrénaline.
L’hormonothérapie substitutive à base d’hydrocortisone par voie orale
(10mg/m²/jour) est maintenue chez Soukaina pendant 1 mois, jusqu’à la réalisation
d’un test au synachtène® (Tableau I), pour étudier la sécrétion glucocorticoïde et
minéralocorticoïde de la cortico surrénale et évaluer l’axe hypophyso surrénalien,
objectivant chez elle une réponse normale du parenchyme surrénalien restant,
justifiant la dégression progressive de l’hydrocortisone.
Après une surveillance régulière de la tension artérielle et de la fréquence
cardiaque de l’enfant qui se sont normalisées en post opératoire sans traitement, un
Holter tensionnel de 24h fait à son 45ème jour du post opératoire, affirme la
normalité des chiffres tensionnels.
Par ailleurs, des échocardiographies à répétition ont objectivé la régression
progressive du volume du ventricule gauche, et du diamètre des artères coronaires
au bout de 2 mois.
Evolution et recul:
Soukaina est sortie, après 2 mois du post opératoire, avec des chiffres
tensionnels normaux et une fonction surrénalienne bien évaluée sans traitement
substitutif.
12
Une surveillance rigoureuse de sa tension artérielle à domicile, par un
brassard électronique, est préconisée.
Durant les consultations bi hebdomadaires, soukaina est bien controlée,
commençant à récupérer son déficit moteur, devenant de plus en plus autonome.
Après un recul de 5 mois après l’intervention chirurgicale, elle a présenté 2
crises convulsives tonico cloniques généralisées, sans exagération de son déficit, et
sans ascension de ses chiffres tensionnels. On a mis l’enfant sous Phénobarbital
(Gardénal®) à dose de 3mg/kg/jour.
Un dosage des métanephrines urinaires fait, est revenu normal :
• Normétanéphrine : 0,25micromol/24h (la normale est située entre 0,40 et
2,10micromol/24h)
•
Métanéphrine : 0,10micromol/l (la normale est situé entre 0,07 et
0,38micromol/l)
•
Diurèse : 2300ml
•
Créatinine : 6,12mmol/24H (la normale est située entre 5,25 et 11,50
mmol/24H)
Une IRM thoraco abdomino pelvienne est prévue.
Une attribution de ces crises convulsives aux séquelles neurologiques de son
AVC ischémique antérieure est probable
13
A
B
Figure1 : image tomodensitométrique cérébrale objectivant un AVC
ischémique
systématisé du territoire de l’artère sylvienne superficielle gauche :
A- Sans injection de produit de contraste
B- Après injection du produit de contraste
(Iconographie du service de pédiatrie, Professeur HIDA, CHU Hassan II Fès)
14
A
B
Figure 2 : Images écho cardiographiques :
A- Hypertrophie sévère globale du ventricule gauche
B- Coronaires droite et gauche dilatées avec hyper refringence des parois et
aspect en fuseau par endroit
(Iconographie du service de pédiatrie, Professeur HIDA, CHU Hassan II Fès)
15
Figure 3 : TDM abdominale : masse surrénalienne droite faisant32/24mm, et gauche
faisant 20mm
(Iconographie du service de pédiatrie, Professeur HIDA, CHU Hassan II Fès)
16
A
B
C
Figure 4 : aspects macroscopique et microscopique des pièces opératoires :
A- Les 2 pièces sont homogènes, bien limitées. A droite, pièce faisant 5cm de
grand axe, à gauche, pièce faisant 2cm de grand axe.
B- grossissement x200: Prolifération tumorale en cordons faite de cellules
monomorphes avec un stroma vasculaire.
C- grossissement x400: Cellules tumorales dotées de noyaux hyperchromatiques
et aux cytoplasmes granuleux éosinophiles.
(Iconographie du service d’anatomopathologie Professeur AMARTI, CHU Hassan II
Fès)
khhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhkjjj
17
Déroulement
temps en
de l'épreuve
minutes
T -15
T0
T 30
T 60
T 120
Glucocorticoïdes
Androgènes et
précurseurs
Minéralo corticoïdes
ACTH de base
Ionogramme sanguin
Hématocrite
Dosages urinaires
Synachtène immédiat, à injecter en IVL ou en IM après les prélèvements de T0 à la dose
de:
0,25 mg si âge supérieur à 2 ans
0,125 mg si âge inférieur ou égal à 2 ans
Hémisuccinate d'hydrocortisone à injecter en IVL ou en IM en fin de test,
systématiquement
à la dose de 15mg/m2
Surveillance de la fréquence cardiaque toutes les 30 mn et plus en cas de malaise
Surveillance de la TA toutes les 30 mn et plus en cas de malaise
Glycémie capillaire à T 60 et à T 120
Prévoir glucose à 30% en cas d'hypoglycémie à la dose de 0,3g/kg à injecter en IVL
Poursuivre la surveillance clinique jusqu'à T 120
Faire manger l'enfant
Tableau I : protocole du test au synachtène immédiat.
Endocrinologie Diabétologie Pédiatrique Hopital Necker Enfants Malades. Validé le
21 mars 2006
18
DISCUSSION
19
La pathologie médullosurrénalienne se réduit chez l’enfant aux :
- sympathomes ou neuroblastome, qui sont des tumeurs développées à partir
des cellules sympathiques [1]
- phéochromocytome, qui est une tumeur développée aux dépens des cellules
chromaffines de la médullosurrénale (80 à 85 % des cas) [2], ou de résidus
embryonnaires chromaffines extra surrénaux [3].
Le terme de phéochromocytome est réservé aux tumeurs développées à partir
des cellules chromaffines, il secrète de façon excessive des catécholamines en
quantités et de types variables, de façon exclusive ou associée, de façon continue ou
discontinue [4, 5].
Quant aux tumeurs extra surrénales développées aux dépens du système
nerveux autonome, elles sont appelées paragangliomes et leur siège s’étend de la
base du crâne jusqu’au plancher pelvien [2].
Le phéochromocytome reste la pathologie de la médulo-surrénale la plus
fréquente chez l’enfant [1].
I- Aperçu historique :
Frankel fut le premier à décrire la tumeur surrénalienne en 1886, mai c’est
Poll, en 1905 qui lui donna le nom de phéochromocytome en découvrant l’aspect
sombre (phéo), couleur (chromo) de la surface de la tumeur en l’exposant aux sels
de chrome [3].
Le docteur Von Euler a gagné le prix Nobel 1946 en prouvant que la
Norépinéphrine est un neurotransmetteur [6]. Mais diagnostiquer, localiser ou
trouver un phéochromocytome dans le corps est resté extrêmement difficile
jusqu’aux progrès récents de l’imagerie [6].
Jusqu’à tout récemment, nous pensions que plus de 90% de ces tumeurs rares
se produisait en tant qu’entités sporadiques non héréditaires qui ne devaient pas
20
avoir besoin d’aucun criblage génétique, à moins qu’il ait eu des antécédents
familiaux d’une certaine forme de néoplasie endocrinienne multiple [6].
II- Rappel embryohistologique :
Les phéochromocytomes (surrénalien ou extra surrénalien) ont une ébauche
commune : les sympathogonies qui sont les cellules les plus primitives de la lignée
sympatho-médullo-surrénale, et qui peuvent se différencier en deux types
cellulaires :
- Le type phéochromoblastique, support des phéochromoblastomes et des
phéochromocytomes,
-
Le
type
sympathoblastique,
support
des
sympathogoniomes,
des
sympathoblastomes et des ganglioneuroblastomes, qui sont tous les trois regroupés
sous le seul vocable de neuroblastomes [1]. Tant grande et variable est la
complexité histologique de ces tumeurs (figure 5).
21
Tube neural
Neuroblastes
Symapthogoniome
Crête neurale
sympahtogonies
Sympathoblastses
Sympathoblastome*
Cellules ganglionnaires
sympathique
Ganglioneuroblastomes*
Ganglioneurones
Phéochromoblastes
Phéochromoblastome
Phéochromocytes
Phéochromocytome
*regroupés sous le vocable général de NEUROBLASTOMES
Figure 5: Rappel embryo-histologique du phéochromocytome d’après Kessie [1]
22
Cette parenté embryologique d'origine neuro ectodermique (crête neurale) de
ces tumeurs explique, non seulement la similitude de leurs produits de secrétions,
mais aussi l'association fréquente des phéochromocytomes notamment familiaux à
certaines pathologies plus ou moins complexes [1].
III- EPIDEMIOLOGIE :
L’incidence annuelle du phéochromocytome est de l’ordre de 1cas pour 2
millions [7].
Aux Etats-Unis, son incidence est d’environ 1/1OOOOO personnes dont 10 à
20% des cas sont représentés par des enfants et des adolescents [7].
Le phéochromocytome atteint surtout le garçon (2/3 des cas), alors que chez
l’adulte, c’est la femme qui est la plus touchée [8]. La forme bilatérale est plus
fréquente chez l’enfant que chez l’adulte (5 à 10%) [9]. L’âge moyen de la
découverte diagnostique est de 9ans et demi [3].
Le plus souvent, le phéochromocytome est sporadique, mais peut s’intégrer
dans le cadre d’une maladie familiale [7] ou d’une affection génétique [2, 4] surtout
quand il est bilatéral, notamment :
- les néoplasies endocriniennes multiples dont la prévalence est de 1/25000.
- la maladie de Von Hippel Lindau dont la prévalence est de 1/36000.
-la maladie de Von Ricklinghausen dont la prévalence est de 1/3000.
23
IV- ASPECTS CLINIQUES :
1- Hyper tension artérielle :
Les phéochromocytomes constituent une cause rare de l’hypertension
artérielle puisque leur prévalence chez les hypertendus est estimée entre 0,1 et 0,6%
[2, 4], ainsi tout hypertendu n’est pas forcément porteur de phéochromocytome.
Inversement, le signe cardinal du phéochromocytome est l’association d’une
élévation et des paroxysmes
de la tension artérielle, mais peu de patients
présentent une tension normale entre les paroxysmes [10].
Chez l’enfant, l’hypertension artérielle évolue volontiers sur un mode plus
sévère que chez l’adulte [11]. Elle peut toutefois être absente, notamment au cours
d’une récidive, ce qui pourrait correspondre à des formes sécrétant la dopamine [8].
Les complications majeures des phéochromocytomes sont liées d’une part aux
conséquences cardiaques et neurologiques des poussées hypertensives, d’autre part
à la récidive fréquente des formes bénignes (8% à 5 ans, 20% à 10 ans dans les
formes sporadiques) [10], enfin à la malignité [10] dont le pronostic reste péjoratif
[2].
Dans notre cas, l’HTA n’est pas au premier plan ; ceci pourrait être expliqué
par son caractère paroxystique avec des intervalles de tension artérielle normale
entre les paroxysmes, son mode de révélation aigu, d’autant plus que notre patiente
a des complications liées à son hypertension notamment l’accident vasculaire
cérébral,
et
l’aspect
de
l’hypertrophie
ventriculaire
gauche
détecté
à
l’échocardiographie.
2- Les manifestations paroxystiques :
La triade caractéristique, à côté de l’hypertension artérielle est représentée par
des céphalées intenses lancinantes, des palpitations associées ou non à une
24
tachycardie, et des crises sudorales abondantes et inappropriées [8, 10]. Il peut
s’agir également de troubles vasomoteurs de la face ou des extrémités [8].
D’autres
signes
peuvent
se
voir,
notamment des
crises
douloureuses
abdominales ou thoraciques, des troubles transitoires de la vue et des épisodes
d’agitations anxieuses.
Ces symptômes surviennent généralement de façon explosive, de plus en plus
intenses avec l’évolution de la pathologie. Ils peuvent survenir spontanément, ou
être déclenchés par les émotions ou lors de l’examen clinique [8].
3- les manifestations atypiques :
Peuvent égarer le clinicien et faire retarder le diagnostic. Elles sont
représentées essentiellement par un arrêt de la croissance, un amaigrissement en
dépit d’une polyphagie, une asthénie, une altération de l’état général, un état fébrile
ou
subfébrile,
un
syndrome
inflammatoire
isolé,
un
syndrome
polyuro-
polydypsique, une thermophobie ou des troubles de la glycorégulation [4]. En cas
d’infarcissement de la tumeur, la libération massive des catécholamines peut
générer un choc adrénergique.
Des lésions osseuses peuvent se produire au niveau des métaphyses par micro
infarctus, provoquées par un vasospasme, et favorisées par l’hyperviscosité
sanguine. Ces lésions peuvent simuler des localisations métastatiques [8].
4- Sténose de l’artère rénale :
C’est une manifestation très rare chez l’enfant [8], dont le mécanisme est
variable : soit par compression directe de l’artère rénale par la tumeur, soit
secondaire au vasospasme induit par les catécholamines, responsable du maintien
de l’hypertension artérielle par stimulation de l’activité rénine plasmatique.
Nous avons établi un tableau comparatif des différents signes cliniques aux
cours du phéochromocytome (Tableau II), et ce, en rapportant les études suivantes :
25
• Etude de Zerhouni et al., effectuée à l’hôpital d’enfants au CHU Ibn Sina
[3] et qui rapporte deux cas de phéochromocytome chez l’enfant.
• Etude de Arbay et al. [12] qui porte sur 16 enfants qui sont colligés au
département de chirurgie pédiatrique au CHU Ankara en Turquie et ce,
entre 1970 et 1999. Ces dossiers sont revus rétrospectivement, avec
collecte de renseignements sur l’âge, le sexe, les antécédents familiaux,
les manifestations cliniques, les méthodes de diagnostic, les modalités
thérapeutiques et l’évolution.
• Etude de Kessie et al. qui rapporte un seul cas [1].
26
Histoire
familiale
Sexe
Zerhouni [3]
Arbay [12]
Kessie [1]
N=2
N=16
N=1
0
2
Oui
2 garçons
12 garçons
1 Garçon
1 Fille
7 ans
10 ans
Notre cas
Non
4 filles
12 ans
Entre 7 et 14
12 ans
ans
Céphalées
2
13
Oui
Oui
Vomissements
2
16
Non
Oui
HTA
2
16
Oui
Oui
Dyspnée
1
9
Oui
Non
Sueurs
2
11
Oui
Oui
AVC
0
0
Non
Oui
Palpitations
1
9
Oui
Oui
Troubles visuels
1
8
Non
Oui
Age
N : nombre
Tableau II : Etude comparative des signes cliniques portant sur 4 études
27
Au terme de ce tableau comparatif des différents signes cliniques pouvant se
voir dans le cadre du phéochromocytome, on note une histoire familiale de
phéochromocytome dans deux études :
• dans l’étude rapportée par Kessie et al., l’enfant présenté a deux frères
ayant tous les deux un phéochromocytome [1].
•
dans l’étude de Arbay et al., deux enfants ont une histoire familiale de
phéochromocytome : la maman de l’un d’eux, et le père et la tante
paternelle de l’autre [12].
On note une nette prédominance des garçons, concordant avec la littérature
[3, 13], quant à notre cas, il s’agit d’une fille.
Toutes ces études, notamment la notre, délimitent l’âge de survenue de cette
tumeur entre 6 et 14 ans, concordant avec d’autres études [1, 3, 8, 12], mais un
début précoce, chez le nourrisson est possible même avant un an [8].
La symptomatologie est dominée chez ces enfants par les céphalées, les
vomissements et les troubles visuels [1, 3, 8, 12], quant à l’hypertension artérielle
systolo-diastolique, aussi constante chez tous ces enfants, tend à être plus sévère
que chez l’adulte [11], ce qui explique les autres manifestations chez notre patiente
compliquant son hypertension artérielle : l’hypertrophie ventriculaire gauche,
rapporté aussi par l’étude de Zerhouni [3], avec dilatation des artères coronaires.
Quant à l’AVC ischémique, mode de révélation du phéochromocytome chez notre
patiente, il n’a pas été rapporté pas ces trois études.
Dans l’étude de Arbay [12], deux cas rentrent dans une forme syndromique,
l’un dans le cadre de la maladie de VHL, et l’autre dans le cadre des néoplasies
endocriniennes multiples (NEM) type 2b.
28
V- FORMES CLINIQUES :
Les présentations cliniques du phéochromocytome sont très variables, à côté
des signes les plus fréquents (sus cités), des associations symptomatiques peuvent
révéler le diagnostic du phéochromocytome.
1- Formes hypertensives :
L’hypertension artérielle est présente dans 70 à 80% des cas. Quant à
l’hypertension paroxystique, elle n’est observée que dans 20 à 30% des cas, sinon,
elle est bien décelée sur l’enregistrement ambulatoire de la tension artérielle sur 24
heures [10].
La symptomatologie de cette forme associe : des céphalées, des palpitations,
une pâleur cutanéomuqueuse, des sueurs profuses, refroidissement et tremblement
des extrémités, anxiété, troubles visuels, et des douleurs abdominales ou
thoraciques [4, 14].
Ces signes sont généralement dus à l’hypertension artérielle sévère, et
peuvent provoquer des accidents graves : œdème aigu du poumon (OAP), infarctus
du myocarde, hémorragie méningée… ou encore un AVC ischémique. Plus souvent,
dans 50 à 60% des cas, l’hypertension artérielle est permanente [4, 14[.
Devant une hypertension artérielle aigue isolée, certains signes biologiques
associés peuvent dresser le diagnostic : l’intolérance au glucose, le diabète, une
polyglobulie. L’hypotension orthostatique est aussi un bon élément d’orientation,
elle est rencontrée dans 50% des cas [4].
29
2- Formes sécrétoires :
L’expression clinique varie en fonction du profil sécrétoire ; Les tumeurs
sécrétant de la noradrénaline entraînent principalement une vasoconstriction et une
hypertension
artérielle
diastolique.
Lorsque
la
sécrétion
d’adrénaline
est
prédominante, on observe une vasoconstriction, une tachycardie, une hypertension
artérielle systolique avec hypotension orthostatique et risque d’accès hypertensifs
majeurs, voir d’OAP non cardiogénique [4]. Il s’agit de lésions fonctionnelles dont la
réversibilité est prouvée par le caractère normal des artères en histologie, par la
disparition des sténoses après exérèse de la tumeur ou après traitement médical
anti adrénergique [15].
Différents tableaux cliniques de gravité variable sont rapportés allant d’un
syndrome de Raynaud à une gangrène des extrémités, passant par les claudications
intermittentes des membres inférieurs [15]. A côté de l’atteinte vasculaire des
membres inférieurs, le spasme artériel est décrit au niveau des différents territoires
vasculaires notamment rénal, cérébral, cardiaque et mésentérique, révélant souvent
un phéochromocytome [15].
En cas de sécrétion préférentielle ou exclusive de Dopamine, il n’y a
généralement pas d’hypertension artérielle, et le diagnostic est souvent évoqué
devant des manifestations atypiques (altération de l’état général, sueurs), ou la
découverte fortuite d’une masse surrénalienne qui varie en fonction de la
localisation tumorale [2, 4].
Dans les tumeurs médullosurrénaliennes, la sécrétion de la Noradrénaline est
généralement prédominante, mais s’accompagne d’une sécrétion d’Adrénaline qui
peut être quasi exclusive dans certains cas [2, 4].
Les phéochromocytomes peuvent cosécréter d’autres hormones responsables
d’effets cliniques propres : diarrhées profuses en cas de sécrétion du VIP ou de
calcitonine, tableau de maladie de Cushing en cas de sécrétion d’ACTH [2, 4].
30
3- Formes asymptomatiques :
Du fait des avancées de l’imagerie et de la généralisation du dépistage
génétique familial, la proportion de patients asymptomatiques est de plus en plus
élevée, atteignant 25% dans les séries récentes, concernant uniquement les adultes
[4, 14, 16, 17].
On rapporte l’expérience du service d’Anesthésie Réanimation Chirurgicale,
CHU Ibn Rochd [18], concernant trois patientes qui sont opérées respectivement
pour masse de la queue du pancréas, corticosurrénalome malin et tumeur de la rate.
Les trois femmes ont présenté des complications en per opératoires :
• la première patiente présente des pics hypertensifs (300/150mmHg), une
tachycardie supraventriculaire (200 battements par minute), suivie d’une
tachycardie
ventriculaire,
puis
arrêt
cardiorespiratoire
rebelle
aux
mesures de réanimation.
• La deuxième patiente présente, lors de la manipulation de la tumeur, des
extra systoles ventriculaires, puis collapsus et asystolie récupérés après 5
minutes
de
réanimation,
mais
la
patiente
garde
une
instabilité
hémodynamique, et décède 36 heures après.
• La troisième patiente, admise initialement pour tumeur de la rate avec
des végétations endokystiques objectivées à l’échographie. En per
opératoire, on découvre que la rate n’est siège d’aucune tumeur, et la
présence par ailleurs d’une tumeur surrénalienne dont la manipulation
est responsable de pics d’hypertension artérielle (260/140mmHg), une
tachycardie
supra
ventriculaire
à
140
battements
par
minute,
extrasystole ventriculaire et bigéminisme.
Cette patiente a bien répondu aux mesures de réanimation et son
évolution est favorable.
31
Les trois tumeurs réséquées sont adressées à l’étude anatomopathologique,
qui a confirmé le diagnostic du phéochromocytome.
L’analyse de ces trois observations, ainsi que la revue de la littérature [19, 20],
montrent que l’on ne peut rien attendre de l’interrogatoire et de l’examen clinique,
et qu’il faut, d’une part pousser les modalités diagnostiques pour le dépistage du
phéochromocytome devant toute tumeur retropéritonéale même en l’absence de
signes évocateurs, notamment l’HTA, d’autre part, la prudence dans la manipulation
de ces tumeurs tant que le diagnostic de phéochromocytome n’est pas écarté [18].
Un autre cas de phéochromocytome découvert en per opératoire est rapporté
par Lalaoui, Salmi et al., du service d’Anesthésiologie, de chirurgie viscérale II et
l’hôpital militaire d’instruction Mohamed V de Rabat [21] ; c’est l’observation d’un
patient chez qui le diagnostic d’un corticosurrénalome est posé après avoir éliminé
le diagnostic du phéochromocytome devant la normalité de ses marqueurs
biologiques. En per opératoire, le patient a présenté une tachycardie supra
ventriculaire avec des accès d’HTA à 220/120mmHg et des sueurs profuses. Après
stabilisation de son état hémodynamique, le geste est complété par une
surrénalectomie gauche élargie par une splénopancréatectomie caudale. Les suites
opératoires sont marquées par la survenue d’un choc hémorragique ayant nécessité
la reprise chirurgicale pour geste d’hémostase. Il s’en est suit une insuffisance
rénale aigue qui s’est améliorée trois semaines plus tard après des séances
d’hémodialyse. Le diagnostic de phéochromocytome est confirmé par l’histologie.
Plusieurs observations de phéochromocytome révélé lors d’une chirurgie
abdominale ou extra abdominale sont recensées dans la littérature [19, 22 – 26], et
le pronostic de ces formes de phéochromocytome est très sombre avec un taux de
mortalité variant entre 60 et 85% [24].
32
Un autre cas publié par D.Bessis et al. [27] concerne un phéochromocytome
révélé par des nécroses des extrémités chez un jeune garçon, secondaires à une
forte concentration des catécholamines dans la circulation sanguine.
4- Formes topographiques :
15 à 20% des phéochromocytomes sont extrasurrénaliens, 25% d’entre eux
sont familiaux et 33% sont malins.
Ils peuvent se situer entre la base du crâne et le plancher pelvien, mais la
majorité d’entre eux se situe au niveau des ganglions sympathiques para vertébraux
lombaires ou médiastinaux supérieurs de l’organe de Zuckerkandl [14, 28].
Dans les phéochromocytomes vésicaux, qui représentent 1%, les crises
hypertensives peuvent être déclarées par la miction, ou d’emblée par une
complication notamment un choc hémorragique suite à une hématurie foudroyante
[29].
Les formes multiples (10% des cas), et surtout bilatérales (10% des cas),
surviennent surtout chez les sujets jeunes [7].
Dans
l’étude
de
Arbay
[12],
6
enfants
des
16
présentant
un
phéochromocytome ont une forme bilatérale, avec une incidence de 37,5%.
Chez 50 à 80% des patients présentant une atteinte bilatérale, une affection
génétique sous jacente est diagnostiquée [3, 7, 9], avec une incidence rapportée
dans l’étude de Arbay [12] de 12,5%. Dans l’étude de Amar et al. [30], des 256
patients présentant un phéochromocytome, uniquement 41 ont une forme bilatérale
(16%), le plus souvent associée soit à la maladie de VHL, soit aux NEM2.
5- Formes malignes :
Représentent presque 10% des cas. Leur diagnostic est difficile car il n’existe
pas de critères histologiques de certitude, seules la
mise en évidence d’une
infiltration des ganglions ou des organes de voisinage, ou l’existence de métastases
33
en des sites habituellement exempts de tissu chromaffine, constituent des
arguments décisifs de malignité [10].
Les sites métastatiques les plus fréquents sont : le poumon, le foie, les os, et
le tissu lymphatique.
Les tumeurs de plus de 5cm et de localisation extra surrénalienne sont à plus
haut risque de malignité, et de pronostic sévère ; lorsque la tumeur est métastatique
initialement, la survie à 5 ans est estimée à 25% [2, 4, 16].
6- Formes familiales :
Plusieurs affections héréditaires de transmission autosomique dominante sont
associées à la présence d’un phéochromocytome ou d’un paragangliome [9, 31].
Les formes familiales sont d’installation plus précoce que les formes
sporadiques
qui
surviennent
souvent
vers
l’âge
de
50
ans,
et
les
phéochromocytomes chez l’enfant sont volontiers multifocaux, s’intégrant le plus
souvent dans le cadre d’une forme familiale [2].
Neumann et al. rapportent une étude qu’ils ont effectuée sur 271 patients de
tous les âges, qui sont colligés au centre de Freiburg en Allemagne, et de Warsaw en
Poland, et chez qui le diagnostic d’un phéochromocytome est confirmé. Ils ont
entamé chez eux une étude génétique pour préciser les différentes caractéristiques
épidémiologiques, cliniques, et biologiques de ces tumeurs [9].
Le graphique suivant montre la répartition des formes génétiques en fonction
des tranches d’âges. (Figure 6).
34
Figure 6: Pourcentage des formes génétiques de phéochromocytomes en fonction
de la tranche d'âge (d'après Neumann [9]).
35
Ce graphique montre que la majorité des cas de phéochromocytome
génétique sont concentrés dans la tranche d’âge avant 10 ans (70%), et qu’au fur et
à mesure qu’on avance dans les années d’âge, sa fréquence baisse jusqu’à 2% vers
l’âge de 60 ans.
Notre patiente a une forme bilatérale, ce qui correspond à la répartition de
Neumann [9], mais on n’a toujours pas de résultats des études génétiques pouvant
confirmer son origine.
Globalement, la proportion des phéochromocytomes génétiquement induits,
longtemps estimée aux alentours de 10%, semble actuellement de 25% [7, 9].
Avant l’avènement des méthodes de diagnostic génétique, leur diagnostic
reposait uniquement sur les antécédents familiaux et la présence de lésions
associées au phéochromocytome [7]. Actuellement, le diagnostic génétique est
disponible, il repose sur la recherche de mutations germinales du gène RET pour les
NEM, du gène du Von Hippel Lindau (VHL), du gène de la neurofibromatose type I
(NF1) et des gènes codant pour les sous unités B et D de la succinate
déshydrogénase (SDHB, SDHD) associé surtout aux paragangliomes [7].
D’autres associations sont possibles mais peu fréquentes, notamment à la
maladie de Struge-Weber, ou la sclérose tubéreuse de Bourneville [8].
6-1- Néoplasies endocriniennes multiples type 2 (NEM 2):
C’est une maladie héréditaire autosomique dominante dont l’expression varie
selon les familles et les individus atteints.
Les NEM regroupent des affections héréditaires caractérisées, chez un même
sujet, par l’apparition d’un processus prolifératif hyperplasique tumoral bénin ou
malin, généralement hyperfonctionnel d’au moins deux glandes endocrines [32].
La première description par Sipple de l’association caractéristique du NEM 2A
(carcinome malin thyroïdien (CMT) + phéochromocytome + hyperparathyroïdie) date
36
de 1961, suivie par celle de Gorlin du NEM 2B (CMT + phéochromocytome +
dysmorphie + neuromatose) puis celle de Farndon (CMT isolé familial) [32].
• NEM 2A : est la forme la plus fréquente des NEM2 (60% des cas). Elle
associe un CMT dans 100% des cas, un phéochromocytome dans plus de
50% des cas et une hyperparathyroïdie primitive dans 5 à 20% des cas. En
fonction des associations des différentes atteintes endocriniennes
possibles, on distingue trois sous types.
• NEM 2B : plus rares (ne représentent que 5% des NEM2), associe un CMT
dans 100% des cas, à un phéochromocytome dans 50% des cas, une
ganglioneuromatose et une dysmorphie de type Marfan [32]. Lorsque les
phéochromocytomes font partie de l’un de ces tableaux, ils sont
bilatéraux dans les deux tiers des cas d’emblée ou au décours de
l’évolution.
Le stade d’hyperplasie précède l’adénome médullosurrénalien. Seuls 4% des
phéochromocytomes deviennent malins [32].
En 1993, il est démontré que cette pathologie est liée à une anomalie
moléculaire du proto oncogène dont l’analyse est actuellement la meilleure
technique du dépistage familial [32].
6-2- Maladie de Von Hippel Lindau : (VHL)
C’est
une
affection
héréditaire
prédisposant
au
développement
d’hémangioblastomes du système nerveux central et de la rétine, de kystes et/ou de
tumeurs des reins et du pancréas, et du phéochromocytome [33, 34].
En 1926, Lindau en a fait la description, des années après la première
observation d’angiomes rétiniens effectuée par Von Hippel en 1895 [35].
En fonction du phénotype, quatre types de VHL sont décrits [7]:
§
Type 1 : - hémangioblastome rétinien
- hémangioblastome du système nerveux central
37
- carcinome rénal
- kyste et cancer pancréatiques
§
Type 2A : - phéochromocytome
- hémangioblastome rétinien
- hémangioblastome du système nerveux central
§
Type 2B : - phéochromocytome
- hémangioblastome rétinien
- hémangioblastome du système nerveux central
- carcinome rénal
- kyste et cancer pancréatiques
§
Type 2C : - phéochromocytome.
6-3- Neurofibromatose de type 1 (NF1) ou maladie de Von Ricklinghausen :
La NF1 est une des maladies génétiques les plus fréquentes (incidence
annuelle : 1/3500) [7], elle représente 16% des cas familiaux [36].
Le diagnostic clinique repose sur la présence d’au moins deux des sept
critères principaux :
- au moins six taches café au lait faisant plus de 0,5cm avant la puberté, et
plus de 1,5cm après la puberté.
- lentigines axillaires ou inguinales.
- au moins deux neurofibromes ou au moins un névrome plexiforme.
- gliome du nerf optique.
- au moins deux nodules de Lisch (hamartome irien).
-
une
lésion
osseuse
caractéristique :
dysplasie
du
sphénoïde
et
amincissement du cortex des os longs.
- un apparenté de premier degré.
38
7- Formes sévères :
Des manifestations graves mettant en jeu le pronostic vital peuvent être
révélatrices
de
phéochromocytome
notamment :
l’infarctus
du
myocarde,
l’insuffisance cardiaque congestive, un AVC, une ischémie des membres inférieurs.
Ces signes de sévérité sont rapportés par une étude de Kanjaa et al. [37]
effectuée au service de réanimation du CHU Ibn Sina, portant sur 5 cas répertoriés
en l’espace de deux ans. Durant cette même période, 15 cas de phéochromocytome
simple sont opérés à froid, ce qui tend à confirmer que ces manifestations sévères
ne sont pas rares.
Une autre observation rapportée par Ouchikhe et al. [5], chez un jeune patient,
présente le phéochromocytome comme cause inhabituelle du choc cardiogénique,
d’autres cas de phéochromocytome avec insuffisance cardiaque congestive décrits
dans la littérature sont sporadiques [37, 39].
Les cas necropsiques des malades décédés par phéochromocytome sont
fréquents et constituent 12 des observations autopsiques d’une ancienne série [40].
Quand le tableau évolue sans anomalies tensionnelles, il correspond à celui
d’une
cardiomyopathie,
en
apparence
primitive,
avec
aux
explorations
morphologiques et fonctionnelles une dilatation des cavités cardiaques gauches et
parfois droites, et une altération de la fonction systolique et hypokinésie globale
[37, 39], avec une particularité importante, c’est qu’elle peut régresser, voire guérir
définitivement
l’importance
quand
de
l’imprégnation
l’intervention
catécholaminergique
chirurgicale
dès
que
est
le
arrêtée,
diagnostic
d’où
du
phéochromocytome est établi [22]. En effet, il est rapporté dans la littérature des cas
de malades proposés à la transplantation cardiaque pour cardiomyopathie et chez
qui la découverte et l’exérèse du phéochromocytome sous jacent ont mené à une
guérison définitive [39].
39
En ce qui concerne notre patiente, son mode de révélation est un AVC
ischémique secondaire à une HTA à priori paroxystique, ou à des décharges
d’adrénaline. Sur le plan cardiaque, elle a présenté à l’échocardiographie une
dilatation des cavités gauches et des artères coronaires, en plus des troubles de
repolarisation sur son électrocardiogramme à type de sus décalage antéro septal,
mais sans ascension de la troponine Ic, et qui s’est corrigé sur 3 semaines sur des
ECG biquotidiens.
Sur des échocardiographies de contrôle, effectuées en post opératoire, on
note une nette amélioration de l’hypertrophie ventriculaire gauche avec amélioration
de sa pression d’éjection.
Dans la littérature, un seul cas de phéochromocytome révélé par un AVC chez
un enfant de 15 ans est rapporté par Lamoureux [41] ; l’enfant est admis dans un
tableau
de
défaillance
hémodynamique, il
cardiaque,
et
après
rétablissement
de
son
état
présente un déficit de l’hémicorps droit et des chiffres
tensionnels élevés, avec, sur sa TDM cérébrale, un ramollissement du territoire de la
carotide interne. Le complément de bilan biologique est revenu en faveur d’un
phéochromocytome.
8- Formes kystiques :
Les phéochromocytomes kystiques sont rares ; la première description de
cette forme est rapportée par Griselius en 1970 et cité par Tissot [42]. Elles
correspondent à une dégénérescence et à une nécrose de la tumeur [43]. Le plus
souvent, la nécrose ou l’hémorragie des phéochromocytomes s’accompagnent
d’accidents graves [43].
Ces tumeurs kystiques ne posent de réels problèmes que si les dosages
hormonaux sont négatifs ou non faits [43]. Leur diagnostic différentiel se fait avec
les lésions hémorragiques [44], les lymphangiomes kystiques [43], les adénomes,
40
les métastases, les tumeurs vasculaires de la surrénale, le kyste hydatique de la
surrénale, et autres masses kystiques du voisinage [43, 44].
Ces masses kystiques restent longtemps asymptomatiques, les principaux
signes cliniques sont représentés par la triade : lombalgies, troubles digestifs et
masses lombaire [45], les troubles endocriniens sont exceptionnels (HTA, syndrome
de Cushing, insuffisance surrénalienne….) [44, 45].
TAZI et al. [43] ont rapporté le cas d’une tumeur surrénalienne kystique
découverte
fortuitement
à
l’occasion
d’une
échographie
abdominale.
Sur
l’urographie intra veineuse (UIV), une sécrétion et une excrétion rénale bilatérale
normale avec abaissement du rein gauche sont constatés. Le diagnostic d’un kyste
hydatique surrénalien est donc porté sur ces arguments, appuyé par les arguments
épidémiologiques et scannographiques : masse kystique cloisonnée de la surrénale
gauche, bien limitée, de 12cm de diamètre.
La patiente est opérée par lombotomie : masse kystique développée au
dépend de la surrénale gauche, sa dissection a provoqué un seul pic hypertensif à
240mmHg. La surrénalectomie est réalisée par précaution, avec des suites
opératoires simples. L’étude histologique de la pièce opératoire est revenue en
faveur d’un phéochromocytome bénin dans sa forme kystique.
VI- EXAMENS PARACLINIQUES:
1- Dosages hormonaux :
Les examens biologiques sont orientés par les signes cliniques d’appel. Le
diagnostic positif repose sur la mise en évidence d’une hypersécrétion des
catécholamines par la tumeur lors des dosages statiques [2], en sachant que la
moindre agression physique ou psychique est capable de déclencher, dans des
conditions physiologiques, un pic sécrétoire des catécholamines [8].
41
Ces
tests
biologiques
peuvent
démontrer
la
synthèse
excessive
des
catécholamines (adrénaline, noradrénaline), de leur précurseur (dopamine), de leurs
métabolites (dérivés méthoxylés ; métanephrine et normétanephrine) [46, 47], dans
le plasma ou dans les urines [2, 8, 16, 46, 47], et / ou de leur produit terminal de
dégradation : l’acide vanylmandéllique (AVM) dans les urines [2, 12].
Les dosages des catécholamines sont très limitées, d’une part parce qu’elles
sont normalement produites par le système sympathique et par la médullosurrénale,
ainsi, un taux élevé des catécholamines n’est pas spécifique du phéochromocytome
[16], d’autre part, et dans certains cas, le phéochromocytome ne produit pas
suffisamment de catécholamines pour rendre leurs dosages positifs [16], finalement,
le
phéochromocytome
sécrète
souvent
les
catécholamines
par
décharges
intermittentes, et de ce fait, un dosage effectué entre deux poussées sera négatif
[16, 48].
Quant aux métanephrines, elles proviennent du métabolisme intra tumoral des
catécholamines
[49,
normétanephrines
50],
sont
de
ce
fait,
relativement
leurs
concentrations
indépendantes
de
et
celles
l’exocytose
des
des
catécholamines elles même avec une libération plus continue dans la circulation
[50].
L’acide vanylmandéllique est le produit terminal majeur du métabolisme de
l’adrénaline et de la noradrénaline, mais il n’est pas un bon marqueur du diagnostic
des phéochromocytomes [49].
Par ailleurs, Arbay [12] a pu établir une corrélation entre la taille de la tumeur
et le taux de l’AVM dans son étude portant sur seize enfants :
- 14 malades ont une tumeur de plus de 5cm de grand axe, et un taux d’AVM
de 56 ±13mg/24h
- 2 malades ont une tumeur de moins de 5cm de grand axe, et un taux d’AVM
de 36 ± 6mg/24h.
42
Cette même constatation est rapportée par Sawin [51].
1-1- Les dosages urinaires :
Doivent être réalisés sur deux ou trois diurèses de 24 heures, sur des jours
consécutifs. Les urines doivent être recueillies sur acide chlorhydrique et stockées
au froid compte tenu de l’instabilité des catécholamines à pH neutre, et l’exclusion
dans les huit jours précédents l’examen de tout médicament pouvant interférer avec
le métabolisme des catécholamines (antidépresseurs tricycliques, alpha bloquants,
phenoxybenzamine, bêta bloquants) [2, 60]. Il faut y associer le dosage de la
créatininurie. Les interférences alimentaires ou médicamenteuses, fréquentes avec
les méthodes spectrophotométriques ou spectrofluorométriques, ont pratiquement
disparu avec l’avènement de la chromatographie liquide à haute performance HPLC
[48, 52, 53].
1-2- Les dosages plasmatiques :
Le dosage des catécholamines plasmatiques s’effectue par technique radio
enzymatique ou par HPLC. Il ne doit pas être proposé en première intention en
raison de zones de chevauchement entre les sujets normaux et les sujets porteurs
de phéochromocytome [8, 53].
1-3- Etude comparative entre les différents dosages :
Les différentes méthodes de diagnostic biologique du phéochromocytome
sont nettement améliorées, mais on note que les faux négatifs gardent une place
importante, d’où la nécessité de trouver le test biologique le plus fiable [1].
Pour ce faire, plusieurs auteurs se sont intéressés à ce sujet, et ont lancé leurs
études dans un sens comparatif entre les différents examens biologiques pour
définir le plus sensible et le plus spécifique d’entre eux, pour éviter les leurres
diagnostiques [54, 55].
Des
études
récentes
ont
montré
qu’un
taux
plasmatique
élevé
en
métanephrines et en normétanephrines est plus sensible que les autres tests, que ça
43
soit dans les formes de phéochromocytome sporadique ou familial [56, 57], ceci
serait
dû
à
la
sécrétion
permanente
des
métanephrines,
alors
que
les
catécholamines ont une sécrétion intermittente conditionnée par les chiffres
tensionnels [49, 54]. Par ailleurs, la sensibilité des dosages urinaires des
catécholamines est supérieure à celle des dosages plasmatiques [38].
L’étude de Ulrich Guller et al. [54], qui a porté sur 152 patients pris en charge
pour phéochromocytome au CHU Dulce et au centre hospitalier Verterans à Durham,
a conclu que le dosage des normétanephrines dans les urines est le test le plus
sensible avec un faible taux de faux négatifs de 3,1%.
L’étude de Anna M. et al. [58], s’est intéressée, quant à elle, à comparer les
deux tests : le dosage plasmatique de la fraction de la métanephrine, et le dosage
des catécholamines associé au dosage des dérivés méthoxylés totaux (DM) dans les
urines de 24 heures, et a conclu au fait que les mesures plasmatiques de la fraction
de la métanephrine est plus sensible, mais moins spécifique quand on la compare
au dosage sur les urines de 24 heures des métanephrines et des catécholamines
combinés.
Les études de Pacak [16] et Brunaud [46] rejoignent celle de Anna [58] en ce
qui concerne la sensibilité supérieure des mesures plasmatiques de la fraction de la
métanephrine.
Nous avons établi un tableau comparatif de ces 4 études (Tableau III).
De ce fait, ils ont démontré que le dosage des métanephrines plasmatiques a
plus d’importance dans les formes familiales, et que le dosage des catécholamines
sur les urines de 24 heures a une grande sensibilité et moindre de faux positifs
dans les formes sporadiques, surtout avec une ancienne HTA [58].
44
Dosages
Brunaud et al.
Anna et al.
Pacak et al.
Ulrich Guller et al
N : NP [46]
N=354 [58]
N=151 [16]
N=152 [54]
sensibilité
spécificité
Sensibilité
spécificité
sensibilité
spécificité
sensibilité
spécificité
86
88
NP
NP
83
88
NP
NP
84
81
NP
NP
85
80
NP
NP
AVM urinaire
64
95
NP
NP
63
94
73
NP
DM
97
69
NP
NP
76
94
NP
NP
77
93
NP
NP
NP
NP
96,9
NP
99
89
97
85
99
89
81,8
NP
NP
NP
90
98
NP
NP
NP
NP
Catéch.
Urinaires
Catéch.
Plasmatiques
fractionnés
des urines
DM totaux
urinaires
DM totaux
plasmatiques
DM totaux +
Catéch.
Urinaires
N : nombre
DM : dérivés méthoxylés.
NP : non précisé.
Tableau III : Tableau comparatif de la sensibilité et la spécificité des dosages des
catécholamines et des dérivés métoxylés dans le sang et dans le plasma pour le
diagnostic du phéochromocytome
45
Il faut préciser qu’un dosage de métanephrines plasmatiques normal est en
mesure d’éliminer même les petits phéochromocytomes, alors qu’un dosage négatif
des catécholamines urinaires et plasmatiques ne l’élimine pas [56, 58, 59, 60].
A partir de là, on sera confronté à des faux positifs et des faux négatifs entre
lesquels on doit faire la part, c’est pourquoi plusieurs études se sont penchées sur
cette question.
Les faux positifs correspondent à des patients ayant une biologie positive,
mais n’ayant pas de phéochromocytome, leur taux est d’environ 10 à 15% [46]. Du
point de vue physiopathologique, ce taux est expliqué par l’origine mixte des
catécholamines dans l’organisme (nerfs sympathiques et médullosurrénale) [46].
Le problème serait alors de définir les vrais cas de phéochromocytome parmi
l’ensemble des résultats biologiques positifs. Ce problème est soulevé par
Eisenhofer
et
al.
[60]:
leur
étude
a
concerné
208
patients
atteints
de
phéochromocytome et 648 chez qui le diagnostic de phéochromocytome a été
exclu ; leur but est de préciser les conditions physiques des malades ou les prises
médicamenteuses pouvant être responsables de faux positifs, et les tests pouvant
aider la confirmation diagnostique. Cette étude rejoint celle de Brunaud [46]. On a
pu répondre à cette question via plusieurs éléments :
•
Le premier critère à évaluer est celui de l’intensité de la sécrétion
tumorale. Ainsi, est-il considéré qu’un dosage des dérivés méthoxylés
(urinaire ou plasmatique) supérieure à quatre fois la normale supérieure
permet d’affirmer le diagnostic positif du phéochromocytome.
Tous les patients remplissant cette condition ont un phéochromocytome
et aucun de ces dosages ne s’est révélé être un faux négatif parmi les
856 sujets de l’étude de Eisenhofer et al. [60]. Cette situation où le
dosage est supérieure à quatre fois la normale, permet de poser le
diagnostic d’environ 80% des phéochromocytomes [59 – 61].
46
•
Le problème des 20% des phéochromocytomes restants : lorsque le
résultat des dosages est situé entre la limite supérieure de la normale et
quatre fois la normale de cette limite supérieure, plusieurs points peuvent
être évalués [46]:
o Eliminer les fausses augmentations habituelles des dosages des
catécholamines ou de leurs dérivés dont les principales sont dues à
certains médicaments (antidépresseurs tricycliques, alpha bloquants,
phenoxybenzamine, bêta bloquants) [60], les conditions de stress, les
conditions de prélèvement et certains aliments [62, 63].
o Evaluer
le
profil
sécrétoire.
En
effet,
en
présence
d’un
phéochromocytome, il est considéré qu’il existe une élévation relative
des dérivés méthoxylés par rapport aux catécholamines. Cette notion
est due au fait que les dérivés méthoxylés sont préférentiellement
synthétisés par les cellules du phéochromocytome (ce qui n’est pas le
cas lors de fausses augmentations des dosages par activation sympatho
adrénergique).
Ainsi,
un
ratio
des
dosages
plasmatiques
des
normétanephrines/noradrénaline supérieur à 0,52 permet de faire le
diagnostic d’environ le 1/3 des 20% restants sans risque de faux
positifs (valeur de 4,2 pour le ratio métanephrines/adrénaline) [2, 60].
o Proposer
un
test
de
freination :
La
clonidine
est
un
agoniste
adrénorécepteur alpha 2 ayant une action suppressive sur le relargage
de la noradrénaline par les fibres sympathiques qui permet de
distinguer
entre
un
dosage
élevé
des
métanephrines
et
des
normétanephrines plasmatiques secondaires à leur production par le
système sympathique, et celui dû réellement à un phéochromocytome
[64, 65]. Une baisse du taux des métanephrines plasmatiques de plus
de 50% ou à moins de 2,96nmol/l, après administration de la clonidine
47
est en faveur d’une réponse normale, mais un taux qui reste élevé
même après administration de la clonidine est en faveur d’un
phéochromocytome [46, 60]. Ce test est quasiment abandonné en
raison de sa faible sensibilité et spécificité ainsi que ses risques [62]. Il
semble actuellement que le dosage des normétanephrines plasmatiques
a rendu plus utile l’utilisation de ce test pour le diagnostic positif. Quant
à la stimulation au glucagon, elle est utilisée dans les cas où le taux de
métanephrines ou de normétanephrines est élevé alors que le taux des
catécholamines plasmatiques est normal ou peu élevé. Un taux de
métanephrines ou de normétanephrines supérieur à trois fois le premier
dosage en deux minutes après l’administration du glucagon en intra
veineux est en faveur d’un phéochromocytome avec une grande
spécificité, mais ce test n’est pas sensible, et un résultat négatif ne
pourra pas éliminer le diagnostic [16, 66, 67].
1-4- Comment procéder dans la demande des tests biologiques ?
Pour choisir le premier test à demander, il faut prendre en considération sa
fiabilité, pour permettre d’avoir un diagnostic confirmé du phéochromocytome, dont
l’importance réside dans le fait qu’un phéochromocytome méconnu (faux négatif)
engage le pronostic vital, alors qu’un résultat faux positif pourrait être réfuté par un
autre examen.
Pacak et al. ont mené une étude pour préciser la fiabilité des différents
examens, et au terme de cette étude, ils ont pu établir un algorithme de la demande
des examens biochimiques (figure 7) [16].
48
Figure 7 : Algorithme de la demande des examens biochimiques [16]
49
1-5- CONCLUSION :
La demande du dosage des métanephrines plasmatiques en première
intention, vue leur grande sensibilité, est recommandée par plusieurs auteurs. Par
ailleurs, il est important de doser les catécholamines plasmatiques et de faire des
dosages répétitifs des métanephrines dont la production est permanente par la
tumeur [58, 59, 68].
Un taux normal des métanephrines ou des normétanephrines plasmatiques
sur un deuxième prélèvement élimine le diagnostic du phéochromocytome même si
le premier dosage est positif [16].
Le dosage des catécholamines urinaires, plus accessible dans notre contexte,
demande des dosages répétitifs sur des urines de 24h au moins 3 jours de suite, sur
un milieu acide. Mais la normalité de cet examen n’élimine pas le diagnostic du
phéochromocytome.
50
2- Diagnostic topographique :
2-1- Imagerie morphologique :
L’imagerie des glandes surrénales de l’enfant repose aujourd’hui sur
l’association de l’échographie, de la TDM et de l’IRM. L’UIV et l’artériographie n’ont
plus d’intérêt dans leur exploration alors qu’elles représentaient les techniques de
référence il y a une vingtaine d’années [69], elles peuvent tout au plus, si elles sont
demandées, montrer des signes indirects de la tumeur : abaissement du rein, ou
refoulement de l’uretère [8, 43].
Le cathétérisme veineux étagé et l’artériographie sont des méthodes invasives,
et leurs indications doivent se limiter aux rares cas où le diagnostic du
phéochromocytome n’a pas pu être affirmé par une autre méthode [18].
Toutes formes confondues, environ la moitié des phéochromocytomes de
l’enfant sont localisés à une surrénale, un quart aux deux surrénales et un quart
sont extra surrénaliens [8]. Ces derniers, dits aussi paragangliomes, sont
principalement sous diaphragmatiques (85%), les localisations sus diaphragmatiques
(15%) sont essentiellement médiastinales postérieures [8]. Le diagnostic de
localisation est donc important avant l’intervention chirurgicale [2, 46].
a- Echographie abdominale :
Elle représente aujourd’hui le premier examen de débrouillage. Elle visualise
surtout
les
tumeurs
surrénaliennes,
mais
aussi
certaines
tumeurs
extra
surrénaliennes (hile rénal, axe aortique) [8].
L’utilisation de la sonde à haute fréquence permet de visualiser les tumeurs de
l’ordre de 1cm de diamètre.
Ses performances sont toutefois volontiers limitées chez l’enfant par
l’interposition de gaz digestif, et sa sensibilité varie selon les séries et les
opérateurs, estimée à 84% [8, 18, 70].
51
b- TDM abdomino-pelvienne:
La TDM abdomino-pelvienne avec et sans injection de produit de contraste est
l’examen de choix pour la détection du phéochromocytome [2, 8].
Sa sensibilité est élevée, estimée entre 89 et 98% pour la localisation
surrénalienne. Mais cette sensibilité est moins bonne en cas de tumeurs extra
surrénaliennes, de métastases ou de récidive (77%) [2] ; elle permet de visualiser des
tumeurs de 1 ou 2cm, et présente l’avantage de son faible coût [2].
Ses limites sont les petites tumeurs ne déformant pas les contours des
surrénales, la pauvreté de la graisse rétro péritonéale chez l’enfant et l’absence de
spécificité des images [8], en plus de l’inconvénient de l’irradiation, des artéfacts
mimés par les clips chirurgicaux et l’impossibilité de renseigner sur le caractère
neuroendocrine de la tumeur [71].
En l’absence d’une masse surrénalienne, on recherche en priorité une
localisation péri aortique ou vésicale [2]. En cas de négativité de cet examen, on
réalise une TDM thoracique spiralée, complétée éventuellement par une imagerie de
la tête et du cou [2].
La mesure de la densité constitue une aide pour le diagnostic de nature.
Lorsque la densité est inférieure à 10UH sur les coupes sans injection, le diagnostic
du phéochromocytome est exclu. Pour des densités supérieures (de l’ordre de 40 –
60UH pour le phéochromocytome), il est nécessaire de s’aider des clichés après
injection de produit de contraste et du calcul du wash-out. Dans les grosses
tumeurs, l’aspect est souvent caractéristique, objectivant une masse hétérogène
constituée de plages de nécrose intra tumorales et pouvant contenir des
calcifications [2].
La comparaison de la sensibilité et de la spécificité de chaque examen
radiologique entre les différentes séries est délicate du fait des différences de
recrutement des patients et de la chronologie de la demande de ces examens [71].
52
Dans la littérature, les chiffres de sensibilité sont compris entre 75 et 100%
[71, 72, 73 – 76], le bas de la fourchette concerne les séries avec tumeurs
ectopiques ou récidivantes, avec un chiffre de spécificité variant entre 50 et 100%
[71].
L’étude de Pacak et al. [16] a pu montrer que la sensibilité de la TDM est de 93
à 100% dans la détection des phéochromocytomes, alors qu’elle baisse à 90% dans
les tumeurs extra surrénaliennes.
Dans une étude de Noblet-Dick et al. [71], la TDM est l’examen le plus
demandé (réalisé chez 84% des patients), avec une sensibilité de 100%, pouvant être
expliquée par la localisation surrénalienne ou para surrénalienne, et par la grande
taille de touts les phéochromocytomes, quant à la spécificité, elle est de 80%.
Dans notre observation, l’échographie est suffisante pour nous orienter vers le
diagnostic du phéochromocytome bilatéral, largement confirmé par la TDM
abdominale.
c- IRM thoraco abdomino pelvienne :
Elle est particulièrement performante pour le diagnostic des tumeurs
intracardiaques, péricardiques et péri vasculaires du fait de l’absence d’artéfacts
respiratoires et dans les localisations de la tête et du cou où sa sensibilité est
supérieure à celle de la TDM [2] ; elle est comprise entre 93 et 100% pour les
tumeurs surrénaliennes [2].
Ses avantages par rapport à la TDM sont l’absence d’irradiation et d’injection
de produit de contraste [8], une meilleure visualisation du retropéritoine chez
l’enfant, une meilleure analyse des tissus mous notamment le rehaussement du
signal en T2 caractéristique des tumeurs neuroendocrines [8]. Elle a également
l’avantage de permettre la détermination des rapports anatomiques de la tumeur
avec les vaisseaux voisins [2], comme elle permet la réalisation de coupes axiales et
frontales [71].
53
Ses inconvénients sont surtout son coût très élevé ; L’IRM est peu utilisée
(uniquement 17,5% des patients de l’étude de Noblet-Dick en ont bénéficié) [71]. Sa
réalisation est longue et dépendante de certaines conditions, notamment d’une
sédation, voire d’une anesthésie générale [8].
Enfin, elle est soumise à quelques contre-indications (pacemaker, matériel
ferromagnétique…), et elle est peu lisible lors de la recherche d’une récidive en
raison des artéfacts liés aux clips chirurgicaux.
Selon l’étude de Noblet-Dick et al. [71], les chiffres de la sensibilité et de la
spécificité de l’IRM sont tous les deux à 100%, probablement à cause du faible
effectif de patients concernés (80 cas).
Dans la littérature, la sensibilité est comprise entre 75 et 100% [8, 72, 73 –
76], elle est supérieure à celle de la TDM pour les tumeurs bilatérales ou extra
surrénaliennes [72, 76]. La spécificité est comprise entre 50 et 83% [73, 75].
L’image caractéristique du phéochromocytome est un signal intermédiaire en
T1 proche de celui du foie et un rapport d’intensité entre la tumeur et le foie
supérieur à 2 en T2 [71]. Un hypersignal en T2 se renforçant au deuxième écho est
considéré comme quasi spécifique [8].
L’injection de Gadolinium, qui renforce encore le signal, ne présente pas un
grand intérêt pour le diagnostic [8].
2-2- Imagerie fonctionnelle :
Elle est complémentaire de l’imagerie morphologique, elle permet de réaliser
une exploration scintigraphique du corps entier à la recherche de formes multiples
ou pour localiser une tumeur non visualisée par l’imagerie conventionnelle. Cet
examen s’impose dans les formes ectopiques, familiales ou malignes et en cas
d’imagerie négative [2].
L’examen de référence est la scintigraphie à la MIBG. L’imagerie par
tomographie d’émission de positron (TEP) est aussi prometteuse [2, 16, 60].
54
Dans une étude française multicentrique [72], on a pu prouver que la TDM,
l’IRM et la scintigraphie à la MIBG ont une sensibilité de 89%, 97% et 81%
respectivement. L’efficacité de ces trois examens pour le diagnostic de localisation
de la tumeur est modulée par son substratum anatomique.
a- Scintigraphie à la MIBG (méta-iodobenzylguanidine):
Elle est d’une aide avantageuse pour le diagnostic topographique.
La MIBG est un dérivé de la guanidine, structurellement proche de la
noradrénaline,
activement
recaptée
par
les
récepteurs
des
terminaisons
adrénergiques de type 1, s’accumule sélectivement dans les tumeurs sécrétant des
catécholamines
quelque
phéochromocytomes
soit
supra
leur
localisation
centimétriques
[2,
8,
apparaissent
47].
comme
Le
des
ou
les
foyers
d’hyperfixation sur scintigraphie corporelle totale visibles à la 24ème heure et
augmente à la 48ème heure [2], vraisemblablement par le fait que sa demi vie est plus
longue dans le tissu tumoral [8]. Les surrénales normales sont faiblement visualisées
[2, 8].
Certains médicaments (antidepresseurs tricycliques, réserpine, inhibiteurs de
la mono amino oxydase par exemple) inhibent la captation des catécholamines,
supprimant alors la fixation [8]. En revanche, les alphas bloquants et les bêtas
bloquants n’interfèrent pas avec ce mécanisme de fixation [8].
L’élimination de ce traceur est rénale avec la possibilité de faux positifs en cas
d’obstacle sur les voies urinaires. Si les images sont douteuses avec l’iode 131 (I131),
on peut utiliser l’iode 123 (I123) ; La scintigraphie à l’iode 123 est plus sensible,
moins irradiante, permet d’avoir des images de meilleure qualité [71, 79], mais elle
est plus coûteuse [2, 8], et visualise les surrénales dans 50% des cas, ce qui peut
rendre difficile l’identification d’une petite tumeur [8].
55
Pour limiter l’irradiation thyroïdienne, il est nécessaire de réaliser une
préparation par le Lugol fort 5%, à débuter 5 jours avant la scintigraphie et à
poursuivre 3 jours après [2].
La scintigraphie à la MIBG est associée à une sensibilité variant entre 80 et
100%, et à une forte spécificité de 90%. En conséquence, il n’est pas rare de voir des
praticiens l’utiliser comme test diagnostique (avant la réalisation des dosages
biologiques).
Pour Deal et al. [77], la sensibilité de cet examen est mois bonne que celle du
scanner dans les localisations surrénaliennes, mais meilleure dans les localisations
extra surrénaliennes.
Les faux négatifs sont difficiles à expliquer : certains seraient dus à des
nécroses intra tumorales ou à des turnovers rapides (il existerait parfois un déficit
de la captation des catécholamines et de la MIBG). Sa spécificité est estimée à 95%,
et les faux positifs concernent surtout les tumeurs neuro endocrines ; des anomalies
de fixation peuvent aussi faire suspecter, à tort, une forme à localisation multiple.
Noblet-Dick [71] a mené une étude qui porte sur 80 patients qui ont tous
bénéficié d’une scintigraphie à la MIBG à I123, et a conclu à une sensibilité de 83%, et
une spécificité de 89%, concordant avec les résultats qui sont rapportés dans la
littérature : une sensibilité qui varie entre 80 et 88% [18, 71, 72, 78], le haut de la
fourchette concernant des séries avec phéochromocytomes récidivants, multiples ou
métastatiques, et une spécificité qui varie entre 84 et 100% [71].
Une étude récente de Ulrich Guller et al. [54] portant sur 152 patients a conclu
à une sensibilité de la MIBG à l’I131 à 83,7%.
Nous avons établi un tableau comparatif de la sensibilité et la spécificité de la
scintigraphie à la MIBG entre différentes études. (Tableau IV)
56
Séries
Sensibilité
Spécificité
Deal [77]
NP
95%
Brunaud [46]
I131 = 80%
90%
N=NP
I123 = 90%
Ulrich Guller [54]
I131 = 83,7%
NP
I131=85,7%
I131=100%
N=10
N=152
Furuta [79]
I131,N=29
I123,N=16
I123=90%
Noblet-Dick [71]
83%
89%
81%
NP
I123=100%
N=80
Jalil N.D [72]
N=282
N : nombre.
NP : non précisé.
Tableau IV : Comparaison de la sensibilité et de la spécificité de la scintigraphie à la
MIBG entre différentes études.
57
Certaines études, notamment celle de Ulrich Guller et al. [54] se sont
intéressés à démontrer l’intérêt de l’association d’un dosage biologique et de la
scintigraphie à la MIBG qui augmente la sensibilité à 100% (Tableau V)
Nombre de patients
Sensibilité %
Intervalle de confiance
95%
AVM urinaire et MIBG
85
90,6
84,3 – 96,8
83
88
80,9 - 95
82
86,6
79,2 - 94
85
95,3
90,8 – 99,8
27
81,5
66,8 - 96,1
29
96,6
89,9 - 100
33
93,9
85.8, 100
34
97,1
91,4 - 100
Dopamine urinaire et
MIBG
Epinephrine urinaire et
MIBG
Norepinephrine urinaire
et MIBG
Métanephrine urinaires
et MIBG
Normétanephrines
urinaires et MIBG
Dopamine plasmatique
et MIBG
Norépinephrinee
plasmatique et MIBG
Tableau V : Sensibilités et intervalles de confiance des différents tests biologiques
associés à la scintigraphie à la MIBG (54).
58
b- Scintigraphie à l’In111 pentetréotide (octreoscan):
La pentetréotide est un analogue de la somatostatine dérivé de l’octréotide,
qui présente une excellente affinité pour les récepteurs du sous-type 2, présents sur
le tissu chromaffine [2].
Sa sensibilité est supérieure à celle de la scintigraphie à la MIBG
formes
malignes
(87%
versus
57%),
et
pour
les
pour les
paragangliomes
sus
diaphragmatiques, mais inférieure pour les localisations surrénales[2].
La scintigraphie octréoscan est souvent réalisée en deuxième intention en cas
de négativité de la scintigraphie à la MIBG [81].
c- Tomographie par émission de positrons (TEP) :
Cette technique d'imagerie utilisant des traceurs émetteurs de positrons, dont
l'accumulation est visualisée par caméra TEP, présente l'avantage de pouvoir
détecter des lésions de l'ordre de 5 à 10mm [2]. Il est possible de marquer une
grande variété de molécules sans modifier leurs propriétés biochimiques. Le seul
traceur couramment utilisé, à l'heure actuelle, est le déoxyglucose marqué au fluor
18 (18FDG, dont la demi-vie est de 120 min) [2]. La fixation du traceur reflète le
métabolisme intra tumoral du glucose, augmenté dans les tumeurs en raison
notamment d'une stimulation de l'expression des transporteurs du glucose (GLUT1
et 3) [2]. Ses performances sont dans l'ensemble décevantes dans les tumeurs
endocrines.
Dans
les
phéochromocytomes,
les
résultats
sont
globalement
comparables à ceux de la scintigraphie à la MIBG, en dehors des formes malignes où
sa sensibilité est supérieure [81], sans que cela puisse constituer un argument en
faveur du caractère bénin ou malin de la tumeur. Il faut par ailleurs connaître la
possibilité de fixation non spécifique du traceur en cas d'inflammation.
De nouveaux traceurs plus spécifiques des tumeurs endocrines sont
actuellement en développement et leurs résultats sont prometteurs [60]. Il s'agit
59
surtout de la
18F-dihydroxyphénylalanine
(18F-DOPA), décarboxylée en dopamine
dans les granules sécrétoires de la médullosurrénale. Les études préliminaires ont
montré une sensibilité proche de 100 %, supérieure à celle de la scintigraphie à la
MIBG, notamment en cas de localisations multiples. Les résultats des études
préliminaires concernant la
18F-fluorodopamine
sont également très prometteurs.
d- Conclusion :
Le diagnostic de localisation est important à établir avant la chirurgie pour
permettre une exérèse complète de la tumeur ; ceci est rendu facile grâce aux
moyens de l’imagerie : TDM, IRM et scintigraphie à la MIBG.
Selon certains auteurs, aucune imagerie ne doit être faite tant que le
diagnostic biologique du phéochromocytome n’est pas totalement affirmé [8, 47].
La chronologie à respecter dans la demande des examens d’imagerie diffère
selon les auteurs. Mais sur le plan pratique, après les examens biologiques, une
TDM abdominale puis une IRM abdominale sont indiquées. Si elles mettent en
évidence une masse surrénalienne, la scintigraphie à la MIBG permet de confirmer
son caractère neuroendocrine et de ce fait, d’éliminer un incidentalome d’autre
nature, en plus d’obtenir un bilan d’extension. Si la TDM et l’IRM sont négatives, la
scintigraphie aide à localiser une tumeur sus diaphragmatique.
60
3- Diagnostic génétique :
Avant l'ère de la génétique moléculaire les diagnostics de NEM2, VHL ou NF1
reposaient sur deux éléments : les antécédents familiaux, et la présence de lésions
associées, qui permettent un diagnostic phénotypique. Cependant les antécédents
sont parfois difficiles à reconstituer, et la recherche exhaustive des lésions associées
impose de nombreux examens complémentaires. L'identification des gènes RET,
VHL, ou NF1 a ouvert la voie au diagnostic génétique : celui-ci a d'abord été indirect
par analyse de liaison, puis direct par recherche de mutation germinale [82].
Le diagnostic génétique direct ne nécessite qu'un prélèvement de sang total
chez le patient (le résultat doit cependant être confirmé sur un deuxième
prélèvement indépendant) [82]. Cet outil diagnostique semble donc extrêmement
attractif pour le clinicien : si une mutation est retrouvée, il peut effectuer chez le
patient une recherche des lésions associées qui sera ciblée et efficace. Il pourra
également rechercher parmi les membres de la famille ceux qui sont porteurs du
gène morbide. Si aucune mutation n'est retrouvée, on imagine que le diagnostic de
phéochromocytome familial sera exclu, ce qui dispensera le patient et sa famille
d'examens complémentaires [82].
Cependant, il est nécessaire de connaître les performances de ce diagnostic
génétique en terme de sensibilité et spécificité, et il faut également évaluer sa
faisabilité, son coût, et sa disponibilité [82].
Il
existe
au
moins
trois
maladies
génétiques
qui
prédisposent
au
phéochromocytome : les néoplasies endocriniennes multiples de type 2 (NEM2A et
NEM2B), la maladie de Von Hippel-Lindau (VHL), et la neurofibromatose de type 1
(NF1), appelée aussi maladie de Von Recklinghausen [82]. Pour chacune, les gènes
sont identifiés : il s'agit respectivement de RET, VHL, et NF1. Ces maladies
61
génétiques ont toutes une transmission autosomique dominante : les patients sont
porteurs d'une mutation germinale sur un seul allèle du gène morbide, et ils ont un
risque de 50 % de transmettre à chacun de leurs enfants leur mutation et le
phénotype correspondant. Ainsi les phéochromocytomes associés à ces pathologies
sont généralement appelés « familiaux ». Cependant les antécédents familiaux
peuvent être impossibles à reconstituer, ou être réellement absents : soit par
pénétrance clinique incomplète de la maladie, soit parce que le patient porte une
néomutation. On pourrait donc aussi employer le terme de phéochromocytomes
«d'origine génétique» [9, 82].
Il existe par ailleurs des familles porteuses de phéochromocytome, chez
lesquelles aucun individu n'a révélé d'autres lésions de NEM2, VHL ou NF1. Il est
probable qu'il existe d'autres gènes de prédisposition au phéochromocytome. Il faut
cependant souligner que certaines mutations du gène VHL ne s'expriment que par
un phéochromocytome : une partie au moins de ces familles n'expriment qu'une
forme particulière de la maladie de VHL (type 2A) [83, 84].
Les
phéochromocytomes
familiaux
se
distinguent
généralement
des
phéochromocytomes sporadiques par trois caractères : leur bilatéralité (ou
multifocalité), leur survenue précoce, et la présence de lésions associées
caractéristiques de NEM2, VHL ou NF1. Cependant, au diagnostic initial, la
bilatéralité n'est présente que dans environ 50 % des cas (NEM2 et VHL), et elle est
rare dans la NF1 [82]. Par ailleurs, à l'échelon individuel, l'âge de survenue n'est pas
très discriminant car il existe de grands recoupements avec l'âge de survenue des
phéochromocytomes sporadiques. Un âge de survenue précoce, avant 12 ans reste
très suspect de maladie de VHL (exceptionnellement NF1) [82]. Enfin au moment de
l'apparition du phéochromocytome les lésions associées ne sont pas toujours
présentes, au moins cliniquement. Ainsi, doit on considérer a priori que tout patient
62
porteur d'un phéochromocytome, même unilatéral, présente un certain risque d'être
porteur d'une mutation germinale de RET, VHL, ou NF1. Pour le patient ceci implique
le risque de développer un phéochromocytome controlatéral, et les autres lésions
associées à une NEM2, maladie de VHL ou NF1. Pour la famille du patient les
implications sont également considérables. Il est donc nécessaire de savoir quand et
comment faire le diagnostic de phéochromocytome familial [82].
Le diagnostic génétique doit être généralisé puisque le taux de mutations
germinales peut être présent entre 12% [30] et 24% [9] des cas chez les patients
présentant à priori un phéochromocytome sporadique. Une étude génétique
systématique est donc recommandée devant tout phéochromocytome, même
d’allure sporadique et tout particulièrement en cas de forme précoce ou multiple
[2]. Elle doit toujours être réalisée après avoir expliqué son intérêt au patient et
obtenu un consentement éclairé [2]. La confirmation par le test génétique d'une
forme familiale permet d'instaurer une surveillance adéquate et de proposer le
dépistage chez les apparentés asymptomatiques de manière à pouvoir mettre en
place la surveillance ou le traitement adapté [2]. De plus, le fait de connaître une
mutation dans une famille donnée permet d'adapter la prise en charge [2].
LA fréquence relative des formes familiales:
Le chiffre de 10 % est souvent admis, mais plusieurs arguments suggèrent
qu'il est sous-estimé [82].
Dans une série de 82 patients se présentant pour phéochromocytome,
Neumann retrouve 23 % de formes familiales (19 % de maladie de VHL, 4 % de NEM2)
[85], et ce chiffre ne prend pas en compte les patients pour lesquels le diagnostic de
NEM2 ou VHL est déjà établi avant le diagnostic de phéochromocytome. Si l'on
rajoute ces derniers, la fréquence des formes familiales de phéochromocytomes va
atteindre 51 % dans ce centre allemand de référence, chiffre élevé qui peut souffrir
d'un biais de recrutement [82].
63
La prévalence des phéochromocytomes familiaux est calculée, de façon un peu
théorique, à partir de la prévalence admise des NEM2, VHL et NF1, et de la fréquence
du phéochromocytome dans chacune de ces pathologies dans l’étude de Bravo E.,
Gifford R. et al. [67], on est arrivé à une fourchette de 0,2 à 0,35 pour 10 000, soit
20 à 35 % de la prévalence de 1/10 000 admise pour le phéochromocytome dans la
population générale.
Neumann et al. [9], ont effectué une étude génétique systématique chez les
271 patients colligés à l’hôpital de Freiburg en Germanie, et de Warsaw en Polande,
qui
présentent
un
phéochromocytome
isolé,
sans
histoire
familiale
de
phéochromocytome, ni signes en faveur d’une forme syndromique. Ils ont pu
montrer que 66 patients (24%) ont une prédisposition à la maladie de VHL (dans
45% des cas), aux NEM2 (dans 20% des cas), aux paragangliomes (dans 35% des
cas), par la mise en évidence de mutations intéressant les gènes VHL, RET, SDHD ou
SDHB.
Une autre étude plus récente, menée par Amar, Bertherat et al. [30], portant
sur 314 patients porteurs de phéochromocytome, montre que 86 patients de ces
314 (27,4%) ont une forme héréditaire, dont 56 (soit 65,1%) ont une forme
syndromique ou une histoire familiale évocatrice, et 30 (soit 34,9%) ont une forme
sporadique.
90% des mutations sporadiques sont identifiées, et correspondent à des
mutations sur les gènes du SDHB (dans 18 cas, soit 60%), et du gène du VHL (dans 9
cas, soit 30%). Les formes sporadiques et bilatérales sont plus présentes chez les
jeunes patients [30].
64
3-1- Gène RET et néoplasies endocriniennes multiples de type 2 (NEM2A et
2B)
On sait maintenant que les trois entités cliniques des NEM correspondent à
différentes mutations germinales du proto-oncogène RET, qui code pour un
récepteur de facteur de croissance à activité tyrosine kinase [82]. Des mutations
germinales de RET sont retrouvées dans 99 % des NEM2B, 97 % des NEM2A et 95 %
des CMT familiaux isolés [86, 87]. Certaines équipes avancent même le chiffre de
100 % pour l'ensemble des 3 formes [88]. Il s'agit pour la quasi-totalité de
mutations faux-sens, qui touchent deux domaines fonctionnels de la protéine RET
[82]. Le premier est la région riche en cystéines de la portion extra-cellulaire,
codées par les exons 10 et 11: les mutations de ces cystéines permettent d'activer le
récepteur en entraînant sa dimérisation indépendamment de la présence de son
ligand (glial derived neurotrophic factor GDNF) [82]. Ces mutations de cystéine sont
responsables de 98 % des NEM2A. Le deuxième domaine porte l'activité tyrosine
kinase intra-cellulaire. Dans ce domaine une mutation du codon 918, qui modifie la
spécificité du substrat de l'activité tyrosine kinase, est à elle seule responsable de 98
% des NEM2B [82].
Il existe donc une assez bonne corrélation entre la présence d'une mutation
particulière de RET et le développement des lésions associées au CMT, en particulier
le phéochromocytome (corrélation génotype/phénotype) [82]. Les mutations du seul
codon 634 (exon 11) représentent la grande majorité des cas de NEM2A (84 % des
familles françaises) [89]. Cependant pour être absolument exhaustive, la recherche
de mutations de RET responsables de phéochromocytome doit se faire sur les exons
10,11,13,14,15,16 [82]. On peut calculer que si le risque de développer un
phéochromocytome atteint 58 % pour les mutations du codon 634, il tombe à 8 %
pour les mutations de l'exon 10 [90], et devient très faible pour les mutations des
codons 768 ou 844 [91].
65
L'analyse
de
la
littérature
montre
qu'il
est
incontestable
qu'un
phéochromocytome puisse être la première lésion révélée chez un individu porteur
d'une mutation germinale de RET [82]. Ainsi dans une étude européenne
rétrospective portant sur 300 patients porteurs de NEM2 [122], le diagnostic de
phéochromocytome a précédé celui de CMT dans 25 % des cas. Cependant, dans ce
travail, le CMT n'est pas recherché systématiquement par mesure de la calcitonine
au moment du diagnostic de phéochromocytome chez tous les patients [82]. Il est
en fait très probable que la plupart de ces patients sont déjà porteurs d'un CMT
cliniquement silencieux, mais accessible à un diagnostic biologique par mesure de la
calcitonine. A l'appui de cette hypothèse il existe plusieurs arguments :
Dans les familles françaises soumises à un dépistage régulier prospectif, un
travail récent de Nguyen et al. du Groupe d'Etudes des Tumeurs à Calcitonine (GETC)
[82] a montré que, chez des sujets porteurs d'une mutation de RET prédisposant au
phéochromocytome,
le
CMT
est
toujours
présent
lors
du
diagnostic
de
phéochromocytome. Ce travail porte sur 87 patients âgés de 1 an à 29 ans dont 14
ont révélé un phéochromocytome (le plus jeune à 12 ans) : 12 sont porteurs d'une
mutation de RET au codon 634 (exon 11) et 2 au codon 918 (exon 16).
Plusieurs études ont recherché la présence des mutations germinales (ADN
leucocytaire)
de
RET
chez
des
patients
porteurs
de
phéochromocytome
apparemment sporadique, non associé à un CMT [82]. Dans trois études, totalisant
67 patients, aucune mutation germinale des exons 10 et 11 de RET n'a été retrouvée
dans l'ADN leucocytaire [82]. Il faut noter que chez certains de ces patients, des
mutations de RET ont été retrouvées, mais uniquement dans les cellules tumorales.
La signification de ces mutations est très différente : il s'agit de mutations
somatiques, acquises par une cellule médullo-surrénalienne au début, ou au cours,
du développement tumoral, et qui ne prédisposent bien sûr pas à une NEM2 [82].
Une quatrième étude portant sur 120 cas de phéochromocytome sporadique
66
retrouve un seul cas de mutation germinale du gène RET, au codon 790 (exon 13).
Ce patient a un dosage de calcitonine normal à l'état basal. Ainsi, seule cette
exception montre qu'il est possible que certaines mutations rares de RET soient
associées à l'apparition d'un phéochromocytome sans pathologie des cellules C
détectable, ou du moins sans élévation de la concentration basale de la calcitonine
[82].
3-2- Gène VHL et maladie de Von-Hippel Lindau (VHL) :
Le phéochromocytome peut s'observer avec une fréquence particulièrement
élevée dans certaines familles, où il touche jusqu'à 90 % des malades [82]. Lorsque
le phéochromocytome est présent, il est souvent la première manifestation de la
maladie, qu'il révèle une fois sur deux [85]. Il a été décrit des phéochromocytomes
liés à la maladie de VHL dès l'âge de 5 ans (âges extrêmes : 5-62 ans), donc bien
avant les plus précoces des phéochromocytomes liés aux NEM2 (13 ans), et avant la
plupart des phéochromocytomes sporadiques : jusqu'à preuve du contraire, la
survenue d'un phéochromocytome chez un jeune enfant doit être considéré comme
liée à une maladie de VHL (il peut exceptionnellement s'agir d'une NF1) [92].
Le gène VHL, situé sur le bras court du chromosome 3 (3p25-26), est
composé de seulement trois exons totalisant 284 codons [93]. Il code pour une
protéine (pVHL) de 213 acides aminés, exprimée dans tous les tissus, et dont la
localisation est essentiellement cytoplasmique [82].
Les mutations de VHL sont soit des mutations ponctuelles, réparties dans les
trois exons du gène VHL, soit des délétions partielles ou totales. Les tumeurs des
patients atteints de maladie de VHL, en particulier les phéochromocytomes,
présentent des délétions acquises sur le bras court du chromosome 3 [94]. Ces
pertes d'hétérozygotie font disparaître l'allèle non muté de VHL, ce qui est en faveur
d'un rôle suppresseur de tumeur du gène VHL. Grâce à la combinaison des
67
techniques de séquençage, de FISH et de Southern blot semi-quantitatif, le taux de
détection des mutations de VHL est voisin de 100 % [82].
De solides corrélations génotype-phénotype ont été établies pour le
phéochromocytome : en effet, plus de 90 % des mutations identifiées dans la
maladie de VHL de type 2 (avec phéochromocytome) sont des mutations de type
faux-sens (qui aboutissent au remplacement d'un acide aminé par un autre) [82].
Comme pour les NEM2, il a été rapporté de nombreux cas de maladie de VHL
révélées par un phéochromocytome [85, 95]. Parmi ces patients, plusieurs
présentent
au
moment
du
diagnostic
d'autres
lésions,
notamment
hémangioblastome rétinien ou cérébral, ou cancer du rein, qui permettent de
rattacher leur phéochromocytome à une maladie de VHL [82]. Cependant, certains
patients n'expriment qu'un phéochromocytome, malgré une recherche soigneuse
des autres lésions du VHL [82].
L'avènement de la biologie moléculaire a permis de montrer que plusieurs
familles atteintes de phéochromocytome bilatéral isolé sont en fait porteuses de
mutations germinales du gène VHL : il s'agit pour celles-là de formes particulières
de VHL (type 2A) [83, 84]. Certaines néomutations germinales du gène VHL qui
s'expriment uniquement par un phéochromocytome, peuvent se voir chez des
patients sans aucun antécédent familial [96].
3-3- Gène NF1 et neurofibromatose de type 1 (NF1 ou maladie de Von
Recklinghausen)
Le gène NF1 localisé sur le chromosome 17 a été cloné en 1990 [97, 98]. Il
s'agit d'un gène de très grande taille : sa région codante s'étend sur 350kb et il
comprend 60 exons [82]. NF1 est transcrit en plusieurs ARN messagers, résultant
d'épissages alternatifs, et dont la majorité a une taille comprise entre 11 et 13kb
[99]. Les mutations de NF1 sont très nombreuses, réparties sur tout le gène, et le
taux de néomutations est très élevé, de l'ordre de 50 % (82). Le gène NF1 code pour
68
une protéine cytoplasmique de 2818 acides aminés appelée neurofibromine. La
neurofibromine contient un domaine de 360 acides aminés qui présente une forte
homologie avec le domaine catalytique des protéines GAP (GTPase activating
protein). Ce domaine permet aux protéines GAP de désactiver les protéines de la
famille des petites protéines G monomériques, comme le proto-oncogène p21ras. La
plupart des mutations du gène NF1 entraîne la synthèse d'une protéine anormale qui
a perdu son activité GTPase [100], ce qui a pour effet d'augmenter le taux de p21ras
activé et donc de stimuler la prolifération cellulaire. Cet effet sera plus prononcé si
la cellule a aussi perdu l'allèle normal de NF1 [82]. Ainsi l'effet des mutations
inactivatrices de NF1 est similaire à celui des mutations activatrices de p21ras. Mais à
la différence de p21ras qui est un oncogène, NF1 est un gène suppresseur de tumeur
comme VHL. Son effet oncogénique nécessite l'inactivation des deux allèles : un par
mutation germinale, l'autre par délétion somatique, selon la théorie du double hit de
Knudson, initialement formulée pour le rétinoblastome [82]. Le rôle de NF1 comme
gène suppresseur de tumeur est confirmé par l'étude des tumeurs retrouvées chez
les
patients
porteurs
de
NF1
[82].
Ces
tumeurs,
en
particulier
certains
phéochromocytomes, montrent en effet des pertes d'hétérozygotie dans la région du
gène NF1, qui sont liées à la perte de l'allèle normal dans la tumeur et associées à
une perte d'expression de la neurofibromine [82].
Le diagnostic génétique direct de NF1 se heurte à plusieurs difficultés : la
grande taille du gène, l'absence de hot spot [82], des mutations le plus souvent
individuelles et réparties sur l'ensemble du gène.
Actuellement des mutations sont détectées chez seulement 20 à 70 % des
patients en fonction des techniques utilisées, et aucune technique ne permet à elle
seule de détecter l'ensemble des mutations [82, 99]. Par ailleurs, très peu de
relations entre le phénotype et les mutations du gène NF1 ont été retrouvées à ce
jour : seules les délétions contenant l'ensemble du gène NF1 et la région du génome
69
environnante semblent être corrélées avec un tableau clinique particulièrement
sévère : dysmorphie faciale, multiples neurofibromes cutanés d'apparition précoce et
troubles de l'apprentissage, voire retard mental [82]. A la différence des NEM2 et de
la maladie de VHL, aucune mutation n'a été associée à un risque plus élevé de
phéochromocytome [82]. Ainsi, le diagnostic génétique de NF1 chez un patient
porteur de phéochromocytome nécessiterait l'étude extensive d'un gène immense,
et avec les techniques actuelles l'absence de mutations retrouvées n'éliminerait pas
le diagnostic [82].
Actuellement pour la NF1, la balance penche nettement pour le diagnostic
phénotypique [82]. En effet on dispose de marqueurs sensibles et précoces,
accessibles à l'examen clinique ou radiologique, alors que le diagnostic génétique
direct se heurte à sa lourdeur et à son faible taux de détection [82]. Il ne semble
donc pas logique de demander une analyse mutationnelle du gène NF1 chez un
sujet porteur de phéochromocytome, même bilatéral, chez lequel aucun autre signe
clinique de NF1 n'est retrouvé [82]. Une telle recherche pourrait trouver son
indication dans le futur pour les cas douteux où quelques signes sont présents, sans
pour autant remplir les critères actuellement admis. Cependant, pour cela, il faudrait
auparavant que les techniques de détection de mutation soient plus accessibles et
plus efficaces [82].
Il faut par contre noter que, lorsqu'une famille est identifiée, il est possible de
pratiquer un diagnostic génétique indirect par analyse de liaison, en utilisant des
marqueurs polymorphiques de la région du gène NF1, ou intra génique. Cette
stratégie, qui nécessite de prélever plusieurs membres de la famille, permet
d'identifier avec une grande sensibilité et spécificité, les sujets porteurs du gène et
donc à risque de développer, entre autres, un phéochromocytome [82].
L’étude génétique s’avère donc nécessaire dans le cas de notre patiente. Elle
est toujours en cours.
70
VII- PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE :
Décrits en 1886 par Frankel, les phéochromocytomes ont fait l’objet des
premières exérèses en 1926 par Mayo et Rox [101].
En 1951, une revue de la littérature a relevé 25% de décès péri opératoires en
relation avec les variations tensionnelles à type d’hyper ou d’hypotension [102].
50 ans plus tard, Kvale et al. publient la première série de 51 patients opérés
pour phéochromocytome sans décès, grâce à l’utilisation de phentalamine et
norépinephrine [103].
Dès lors, il fut classique de proposer, avant l’intervention, un blocage
progressif des récepteurs alpha sur une à deux semaines, pour diminuer l’état
d’hyperadrénérgie, et restaurer la volémie.
1- Préparation préopératoire :
Les objectifs de cette préparation furent précisés par Roïzen et al. en 1978
[104] : « normaliser la tension artérielle et les répercussions électrocardiographiques
des cardiopathies sous jacentes le plus souvent hypertrophiques, tout en amenant le
patient sur le versant des effets secondaires, hypotension orthostatique et
congestion nasale ».
Les modalités diffèrent selon les équipes [105]. L’utilisation des médicaments
bloquant les récepteurs alpha adrénergiques vise à corriger l’HTA et en prévenir les
poussées paroxystiques, ces alpha bloquants permettent également de normaliser la
volémie quand celle-ci est diminuée, et de sensibiliser à nouveau les récepteurs
alpha
[105],
ils
ont
modifié
profondément
le
pronostic
opératoire
du
phéochromocytome ; avant leur utilisation, la mortalité était de 25% lorsque le
diagnostic était connu, et de 5O% lorsqu’il ne l’était pas, mais grâce aux alpha
bloquants, la mortalité opératoire est devenue presque nulle [8].
Deux types d’alpha bloquants sont proposés :
71
- alpha 1 – alpha 2 bloqueurs non compétitifs : phénoxybenzamine ; elle
entraîne le blocage le plus efficace, mais n’élimine pas complètement le risque de
variations tensionnelles au cours de l’exérèse chirurgicale. Associée à un alpha
blocage
prolongée,
elle est
source
de
somnolence
et
de
surpoids
après
l’intervention. Elle entraîne aussi, par le blocage des récepteurs alpha 2
présynaptiques, une stimulation bêta adrénergique reflexe.
- alpha 1bloquant compétitifs, la prazosine ; elle possède une demi vie
d’élimination de 2 à 3 heures, la doxazosine dont la demi vie d’élimination est de 22
heures après doses répétées, autorise une prise unique journalière [101].
Prys-Roberts et Farndon [106] ont étudié l’intensité et la durée de l’alpha blocage
procuré par la phénoxybenzamine. Ce blocage est tel qu’au deuxième jour post
opératoire, il est encore équivalent à celui procuré par la doxazosine (6 à 8mg) avant
l’intervention. Le blocage procuré par la doxazosine se normalise quant à lui au bout
de 24 heures après l’intervention [101].
Depuis les années 1980, les inhibiteurs calciques de la famille des
dihydropyridines
se
sont
avérés
efficaces
dans
la
préparation
des
phéochromocytomes à la chirurgie [8, 107, 108]. Ils présentent peu d’effets
secondaires.
Canale et Bravo [109] ont montré dès 1983 qu’après quatre à huit semaines
de préparation, la tension artérielle moyenne est bien abaissée, sans hypotension
orthostatique et sans modification réflexe de la fréquence cardiaque. Ceci est lié à la
propriété de cette classe thérapeutique à agir d’autant plus sur la fibre musculaire
lisse vasculaire que celle-ci est activée [101]. Le schéma proposé dès 1998 par
Combemale et al., [110] à partir d’une série de 70 patients est le suivant :
Nicardipine 60 à 120 mg/jour pendant une durée de huit à dix jours en présence
d’une hypovolémie ou pendant moins d’une semaine en l’absence d’hypovolémie.
72
Dans la pratique, l’utilisation de ces différentes préparations est variable selon
les centres : association quasi systématique d’(alpha1-alpha2+bêta) bloqueurs pour
Jankovic et al., et Kinney et al., [101], inhibiteur calcique systématique le plus
souvent seul pour Combemale et al., [110] et changement progressif dans le temps
pour Ulchaker et al., [111] avec utilisation au début de leur série (alpha1alpha2+bêta) bloqueurs, puis d’alpha1 bloqueur ± bêta bloqueur, puis plus
récemment d’inhibiteurs calciques. Cette dernière équipe ne prépare pas les 30%
des patients asymptomatiques.
Il a été rapporté par Cherki et al. [112] dans une étude portant sur 50 patients
porteurs de phéochromocytome, que malgré la préparation systématique de ces
patients par des inhibiteurs calciques, 20 patients (soit 40%) ont eu au moins une
poussée hypertensive. Celles-ci sont de courte durée et d’intensité modérée.
Classiquement, les phéochromocytomes sécrètent, de façon élective ou
prédominante de l’adrénaline sont à l’origine de troubles de rythme cardiaque [112].
La préparation par les inhibiteurs calciques, quelque soit le profile sécrétoire
de la tumeur (adrénaline ou noradrénaline), et quelque soit l’intensité des signes
cliniques, doit être considérée comme indispensable [2, 112, 113]. Dans tous les
cas, les diurétiques sont à proscrire, car ils risquent de majorer l’hypovolémie [2].
Notre patiente a été mise sous béta bloqueurs et IEC, après 3 semaines, on est
arrivé à stabiliser ses chiffres tensionnels, et la conduire en salle de chirurgie.
2- Anesthésie :
Le monitorage doit être complet, avec notamment la mesure de la pression artérielle
par voie sanglante en raison de ses variations très rapides, mesure de la pression
veineuse centrale et parfois cathétérisme droit (sonde de Swan-Ganz) quand il existe
une cardiomyopathie [8].
Certains agents anesthésiques sont plus adaptés que d’autres ; toutes les
substances histaminolibératrices sont à priori contre-indiquées, car l’histamine
73
provoque une libération de catécholamine. Les agents halogénés, notamment
l’halotane, sont formellement interdits en raison du renforcement dans ce contexte
de leur effet arythmogène naturel. Les morphinomimétiques puissants bloquent
avantageusement la réponse adrénergique aux stimuli chirurgicaux. Les anti
hypertenseurs doivent être maintenus le long de l’intervention jusqu’à exérèse de la
tumeur [8].
3- Chirurgie du phéochromocytome :
« Disséquer doucement le patient de la tumeur, et non la tumeur du patient »,
règle d’or dans la chirurgie du phéochromocytome [3].
La surrénale est une glande située profondément dans le rétro péritoine à
proximité
du
diaphragme.
Les
voies
chirurgicales
d’accès
comme
la voie
transpéritonéale antérieure, la voie postérieure ou la lombotomie sont des voies
d’abord difficiles, associées à un taux élevé de mortalité et à une convalescence
prolongée [114]. Les complications des surrenalectomies par voie ouverte sont plus
souvent en rapport avec ces difficultés d’accès qu’avec les exérèses glandulaires
[115].
Depuis les premiers cas de surrénalectomies laparoscopiques rapportés par
Gagner en 1992 [116], les techniques laparoscopiques sont devenues des
techniques de référence pour les traitements des tumeurs de la surrénale [112, 114,
115, 117] ; le chirurgien dispose d’une vision agrandie et bien éclairée de cette
région anatomique si complexe et si dangereuse jusqu’alors difficile à exposer par
voie ouverte [115].
Cette
technique
vidéo
endoscopique
a
permis
de
réduire
la
durée
d’hospitalisation post-opératoire, la reprise rapide du transit, une baisse du taux de
mortalité, qui a baissé, selon les études de Henry et al. portant sur 274 patients de
10,7% en chirurgie ouverte à 7,5% en chirurgie endoscopique [113, 115].
74
Dans la plupart
des séries, la mortalité des surrénalectomies vidéo
endoscopiques est nulle, mais un décès a été rapporté dans l’étude multicentrique
de l’Association Francophone de Chirurgie Endocrinienne [118] en rapport avec une
pancréatite nécrosante.
L’étude de Tauzin-Fin et al. [113] qui porte sur 9 patients, a confirmé que
l’insufflation péritonéale et les manipulations tumorales lors de l’ablation de
phéochromocytome
par
coeliochirurgie
sont
accompagnées
d’une
libération
importante de catécholamines sanguines d’une façon variable et imprévisible pour
chaque patient, par un facteur allant de 7 à 16 fois le taux antérieure, et que cette
sécrétion est responsable de poussées hypertensives et de tachycardie sinusale. Ces
manifestations
sont
majorées
par
l’insufflation
de
CO2
(pour
créer
le
pneumopéritoine), qui entraîne une hypercapnie augmentant ainsi le tonus
sympathique.
La
conversion
d’une
intervention
laparoscopique
à
une
intervention
laparotomique reste indiquée devant le moindre problème [112, 113].
Dans l’étude de Cherki et al. [112] portant sur 50 patients, le taux de
conversion est plus important par rapport aux données de la littérature, intéressant
8 patients des 50, soit 20% (Tableau VI)
75
Auteurs
N
Voie
Durée
Taille
Durée
Conversion
ComplicationS
d’abord
opératoire
de la
d’hospitalisation
%
%
(mn)
tumeur
(jours)
(1) 7,6%
(1) 7,6%
(1) 10%
(2) 20%
(8) 20%
Laparotomie
(cm)
Chigot
13
1998
Trans-
115
6,7
4,4
péritonéale
(90 – 120)
(3,5 – 10)
(3,7 – 5)
Retro-
116
3,8
3,4
péritonéale
(100 – 140)
(1,5 – 7)
(1 – 12)
Trans-
52
NP
5,4
péritonéale
(35 – 150)
[117]
Rabii
10
2001
[114]
Cherki
2003
50
(3 – 15)
[112]
(3) 30%
Laparoscopie
(2) 5%
Tableau VI : Comparaison des résultats de surrenalectomies par voie laparoscopique
pour phéochromocytome
76
Pour la majorité des opérateurs, la démonstration d’une invasion tumorale
extrasurrénalienne est une contre indication absolue à l’intervention coelioscopique,
la chirurgie ouverte reste l’abord de référence pour les tumeurs invasive [115], elle
procure l’exposition nécessaire à une résection élargie et permet le contrôle
vasculaire, notamment du système veineux [115].
Au début, le consensus général était de réserver l’abord vidéo endoscopique
aux tumeurs de moins de 6cm sans tenir compte du risque de malignité [115], il est
maintenant démontré qu’au sein d’une équipe entraînée, les surrénalectomies vidéo
endoscopiques sont réalisables sans risque particulier pour les tumeurs de plus de
6cm, mais cela ne paraît pas modifier radicalement les résultats de l’exérèse [115,
119].
Deux voies d’abord sont possibles dans la chirurgie endoscopique : la voie
transpéritonéale et la voie rétro péritonéale : la voie transpéritonéale est la plus
souvent utilisée parce qu’elle offre un plus grand espace de travail et permet
l’exploration de l’ensemble de la cavité abdominale, comme elle permet le
traitement radical des phéochromocytomes bilatéraux en un seul temps [112, 114,
120]. La voie rétro péritonéale exige moins de dissection, et donc un espace plus
réduit pour les instruments. En plus, l’absorption du CO2 serait plus importante par
cet abord [114].
Par ailleurs, la voie rétro péritonéale provoque une faible augmentation des
pressions intra abdominales, il n’y aura alors qu’une faible stimulation du péritoine
ce qui diminue le risque de stimulation sympathique et de relargage des
catécholamines [114].
Notre patiente, quant à elle, après stabilisation de ses chiffres tensionnels et
de son rythme cardiaque par les bêta bloqueurs et les IEC, elle a bénéficié d’une
77
laparotomie trans-péritonéale avec surrénalectomie totale droite, et partielle
gauche.
Le traitement classique des phéochromocytomes bilatéraux repose sur la
surrénalectomie bilatérale [7]. Depuis quelques années, certains auteurs ont proposé
un geste qui préservait le parenchyme corticosurrénalien. Les raisons invoquées
sont le risque d’insuffisance surrénale aigue (jusqu’à 23%) [7], le faible risque de
malignité des phéochromocytomes génétiques qui est de 5% pour les VHL [121], et
de 4% pour les NEM2 [122]. Quant à la voie d’abord, la laparotomie reste toujours de
mise. La surrénalectomie bilatérale totale n’est indiquée qu’en cas de lésions
macroscopiques bilatérales évidentes [112].
Depuis 1986, une trentaine de détections per opératoires lors d’une chirurgie
pour phéochromocytome ont été réalisées en France mais toutes n’ont pas été
publiées [123]. Actuellement, il est confirmé, à travers plusieurs études, que la
détection per opératoire est possible grâce à la scintigraphie par l’I123, dont le
principal intérêt est d’améliorer la qualité du geste d’exérèse chirurgicale en
repérant des tissus qui auraient été laissés en place, ou de confirmer l’unicité de la
tumeur [8, 123], son taux de faux négatifs varie entre 13 et 25% [72], en
comparaison, ce taux de faux négatifs paraît diminué lors de la réalisation d’une
détection per opératoire. Lors de réinterventions pour phéochromocytome, cette
augmentation de la sensibilité est utile pour le chirurgien et peut être considérée
comme un avantage. Elle aide au repérage de foyers de tissu tumoral impalpables ou
difficilement
individualisables.
L’utilisation
de
l’I123
comme
radio
marqueur
augmente encore la sensibilité de l’examen mais a pour conséquence une
augmentation du nombre de faux positifs (surrénale normale, bruit de fond
hépatique). L’examen morphologique par le chirurgien des structures repérées peut
alors pallier au manque de spécificité. Enfin, une taille tumorale inférieure à 5mm
est considérée comme responsable de faux négatifs bien que des résidus
78
millimétriques ont pu être repérés lors de la réalisation d’une détection per
opératoire à la MIBG [123].
Les expériences de plusieurs auteurs sont rapportées par Brunaud [123] en
2002 (Tableau VII)
Auteurs
N
Apport de la détection
traceur
localisation
Taille cm
per opératoire
Lehnert et al
1
NP
I123
loge surrénale
2
Spapen et al
1
Détection de tissus non
I123
poumon
1,5
I125
para vertébrale
<1
Loge surrénale
1
Loge surrénale
NP
loge surrénale
0,1
repérés initialement
Ricard et al
3
Détection de tissus non
repérés initialement
Proye et al
1
Détection de tissus non
I125
repérés initialement
Adams et al
3
NP
(+ arrière VCI)
I123
région para V
2
N : nombre.
NP : non précisé.
Tableau VII. Détection peropératoire par la scintigraphie à la MIBG lors d’une
réintervention pour phéochromocytome d’après Brunaud [123].
79
Ce même auteur, Brunaud, a rapporté en 2005 l’expérience de l’équipe de
Ann-Harbor [46, 80] qui a dernièrement réévalué l’intérêt de cette indication, et a
montré qu’aucune fois sur les derniers 48 patients traités, la stratégie chirurgicale
n’est modifiée par la réalisation d’une scintigraphie à la MIBG. Ces auteurs concluent
que la scintigraphie à la MIBG ne doit plus être un examen de routine en pré
opératoire chez un patient ayant un diagnostic biologique certain, et dont l’imagerie
(TDM et IRM) montre une lésion unilatérale surrénalienne certaine et unique [46].
4- Prise en charge post opératoire :
Une bonne intervention serait celle qui permet une guérison de l’affection et
laisserait une fonction surrénalienne résiduelle normale, en base et en cas de stress
[7]. Une instabilité hémodynamique peut persister plusieurs jours, en raison du
sevrage brutal en catécholamines [8].
A court terme, le pronostic est aujourd'hui très bon dans la majorité des cas,
la mortalité péri opératoire ayant énormément diminuée [2, 4, 8]. Cependant, les
difficultés de prise en charge post opératoire sont liées aux conséquences de cette
chirurgie, dont la plus redoutable est l’insuffisance surrénalienne aiguë, surtout
lorsqu’il s’agit de forme bilatérale, de plus, les carences en androgènes surrénaliens
entraînent chez les filles des troubles de la libido ultérieurement. Le traitement
substitutif repose sur l’hydrocortisone, ou la fludrocortisone à doses bien
déterminées [7] :
•
L’hydrocortisone est une hormone physiologique ayant une action glucocorticoïde prédominante, avec une certaine action minéralo-corticoïde.
•
La fludrocortisone est une hormone ayant un effet minéralo-corticoïde
comparable à celui de l’aldostérone, soit 100 fois plus puissant que celui
de l’hydrocortisone.
80
Le test au synachtène permet de tester la réponse du parenchyme surrénalien
restant dans les situations de stress [7, 8].
Notre patiente est mise sous hydrocortisone à visée substitutive. Au 30èmejour
du post opératoire, elle a bénéficié d’un test au synachtène, qui a montré une bonne
réponse du parenchyme surrénalien restant. On a arrêté progressivement le
traitement substitutif.
L’hypotension artérielle peut également se voir, mais elle est considérée par
certains auteurs comme un signe de bonne réponse au sevrage des catécholamines
[8]. Notre patiente a présenté une hypotension arrivant à 80mmHg de systolique, on
l’a mise sous Adrénaline avec un bon résultat.
Une autre complication de la chirurgie du phéochromocytome est décrite dans
un cas, par Alilou et al. [124] qui concerne l’hypoglycémie. C’est une complication
rare, qui n’a été rapportée dans la littérature que rarement depuis 1977, date de la
première observation [124, 125], elle est due principalement à la libération massive
d’insuline après exérèse du phéochromocytome, hypothèse évoqué en 1977 et
prouvée dès 1983 [124] par la constatation d’une augmentation du peptide C dans
les minutes qui suivent l’exérèse, avec un pic entre la troisième et la cinquième
heure et un retour à la normale entre la sixième et la huitième heure [124, 126].
La symptomatologie clinique habituelle de l’hypoglycémie est masquée en
période post opératoire immédiate. Elle se limite alors essentiellement à un retard
de réveil ou une altération de l’état de conscience allant de la simple somnolence à
un coma dans les heures qui suivent le réveil [124], de même qu’une tachycardie
isolée, difficile à interpréter en période post opératoire immédiate.
5- Diagnostic anatomopathologique :
Les phéochromocytomes sont caractérisés par un important polymorphisme
architectural d’une zone à une autre [8]. Ils sont constitués de phéochromocytes
organisés en formations trabéculaires ou rubanées. Ces travées sont séparées par
81
un
stroma
très
richement
vascularisé,
et
l’architecture
est
typiquement
endocrinoïde. Parfois, les cellules peuvent avoir une disposition acineuse. En
périphérie des travées formés par les phéochromocytes se trouvent les cellules sus
tentaculaires, qui existent également dans l’histologie normale de la surrénale. Le
diagnostic histologique est étayé par la mise en évidence, dans les cellules
tumorales, de granulations argyrophiles par la coloration de Grimelius et par des
techniques
d’immunohistochimie
avec
un
anticorps
antichromogranine
qui
marquent les cellules de façon caractéristique [8].
VIII- EVOLUTION ET PRONOSTIC :
L’évolution du phéochromocytome non traité est toujours grave, souvent
mortelle, d’où la nécessité d’une prise en charge chirurgicale précoce qui reste le
seul moyen thérapeutique susceptible de stopper les processus lésionnels dus à
l’imprégnation par les catécholamines [15].
Quant aux phéochromocytomes opérés, à cours terme, leur pronostic est
aujourd’hui très bon dans la majorité des cas, la mortalité péri opératoire ayant
énormément diminué [8]. Les difficultés sont surtout liées au diagnostic des
récidives [8]; en effet, une récidive peut survenir de nombreuses années après le
diagnostic initial, les écarts allant de 1 à plus de 20 ans chez les adultes [8].
Abemayor et al. [8, 127] ont rapporté le cas d'un enfant de 7 ans et demi, opéré d'un
phéochromocytome extrasurrénalien bénin, qui a récidivé 7 ans plus tard sous la
forme de cinq métastases pulmonaires, puis autres métastases 14 ans après la
résection de ces premières.
Miraillé [7] a rapporté dans son étude l’expérience de plusieurs auteurs dans
la chirurgie des phéochromocytomes bilatéraux (Tableau VIII) ; L’analyse de ces
différentes études montre que les récidives existent (17% sur l’ensemble de ces
études), et sont d’autant plus fréquentes que le suivi est prolongé. En outre, la
fonction surrénalienne, quand elle est précisée dans les articles, notamment en
82
réponse à la stimulation au Synachtène® n’est pas toujours préservée, le risque est
donc d’avoir des patients insuffisants surrénaliens. Un traitement substitutif est
obligatoirement de mise.
La notion de récurrence suppose que le patient soit asymptomatique après
l'intervention, avec des taux normaux de catécholamines. Ein et al. [128] rapportent
dans leur série un taux de récurrence chez l'enfant de 30 %, entre 1 et 6 ans après
l'ablation de la tumeur initiale, avec atteinte de la surrénale controlatérale dans les
trois quarts des cas. Arbay et al. rapportent un taux de récurrence de 25% [12]. Ceci
est certainement dû à la plus grande fréquence de formes familiales chez l'enfant.
Les récidives sont soit liées à un nouveau phéochromocytome apparu de novo
secondairement, soit à une autre localisation inhibée par la tumeur principale et qui
se réveille après son exérèse [8, 112, 128], soit à une possible fragmentation per
opératoire de la tumeur [8, 112].
Il convient donc de surveiller ces enfants tous les ans, à la recherche de
symptômes, par un examen clinique et une prise de la pression artérielle [8].
83
Auteurs
Neumann 1999
Nombre de
Nombre
phéochromocytomes
de
bilatéraux.
résection
13
12
Résultats hormonaux
Récidive
(délais)
8/10 :
fonction
stimulée
1 (6ans)
stimulée
0 (24 mois)
normale
Neumann 1999
4
4
4/4 :
fonction
normale
Ikeda 2002
1
1
Scintigraphie normale
0 (36 mois)
Inabnet 2000
24
5
2 : fonction basale normale
3
(3,
4,
13
ans)
Lee 1996
15
14
13 : fonction basale normale
3 (10, 14, 27
6/8 :
ans)
fonction
stimulée
normale
Baghai 2002
4
2
2 : fonction stimulée normale
0
(11,
47
mois)
Walther 1999
9
9
5 : fonction basale normale
1 (152 mois)
Notre cas
1
1
Fonction stimulée normale
0 (12mois)
Tableau VIII : résultats des séries chirurgicales de surrénalectomies bilatérales
partielles pour phéochromocytomes bilatéraux (d’après Miraillé [7])
84
CONCLUSION
85
Le phéochromocytome est une pathologie rare et sévère ; sa survenue à un
âge précoce, sa bilatéralité et son association à des signes de gravité en font la
sévérité.
Notre observation en fait l’exemple ; le phéochromocytome bilatéral est révélé
par un AVC ischémique qui a dominé le tableau initial chez une fille de 10 ans.
L’HTA a laissé place à son retentissement cardiaque et neurologique, et ne s’est
confirmée que tardivement témoignant de son caractère paroxystique.
L’imagerie a orienté vers le diagnostic (échographie et TDM abdominales),
confirmé par le dosage des catécholamines urinaires.
L’exérèse chirurgicale (surrénalectomie totale droite et partielle gauche), avec
bonne surveillance péri opératoire, ont permis d’avoir de bons résultats. L’étude
histologique a étayé la nature anatomo pathologique de la pièce opératoire.
La surveillance clinique, biologique et échocardiographique post opératoire
ont conclu à la disparition de l’HTA, à la normalité de la fonction surrénalienne
restante après un test de stimulation, et à la disparition des complications
cardiaques de l’HTA.
Le recul actuel est de 12mois, Soukaina a récupéré son déficit moteur, quoi
qu’elle a présenté 2 crises convulsives au 5 ème mois du post-opératoire, jugulées par
un traitement anti épileptique, probablement séquellaires à son AVC ischémique
antérieur. Le dosage des métanephrines urinaires est normal.
L’inclusion de cette tumeur dans une entité à caractère familial, notamment
dans le cadre des NEM, de la maladie de VHL ou des NF1 n’est pas définitivement
confirmée; l’étude génétique est en cours.
Nous soulignons l’intérêt de la bonne collaboration multi disciplinaire entre
pédiatres,
radiologues,
anesthésistes-réanimateurs,
chirurgiens
pédiatres,
anatomo-pathologistes et généticiens, dans la prise en charge d’une telle pathologie
comme le phéochromocytome bilatéral aboutissant à un tel succès thérapeutique.
86
RESUME
Le phéochromocytome est une tumeur rare de l’enfant, qui peut être
unilatérale isolée, mais plus souvent bilatérale et intégrée dans le cadre d’une
maladie héréditaire (les néoplasies endocriniennes multiples, la maladie de Von
Hippel Lindau et la maladie de Von Ricklinghause.
Son diagnostic repose sur un faisceau d’arguments cliniques, surtout l’HTA
paroxystique, parfois peut être révélé par une complication de cette HTA comme est
le cas de notre patiente, admise au service de pédiatrie au CHU Hassan II de Fès
pour
AVC
ischémique,
qui
est
un
mode
particulier
de
révélation
du
phéochromocytome.
La confirmation diagnostique fait appel aux méthodes de la biologie
moléculaire.
Le
diagnostic
topographique
est
devenu
plus
aisé
grâce
au
développement de l’imagerie, surtout avec l’avènement de la scintigraphie à la MIBG.
La prise en charge thérapeutique est multidisciplinaire et le pronostic dépend
de la rapidité de l’intervention, de la qualité de la prise en charge, et des
localisations associées.
87
SUMMARY
The pheochromocytoma is a rare tumor in children that could be unilateral
and isolated, or, most frequently, bilateral and integrated as a hereditary disease
(multiple endocrine neoplasia, Von Hipel Lindau disease, or Von Ricklinghausen
disease).
It’s diagnosis depends upon a set of clinical arguments, especially the
paroxystic high blood pressure, that may leads the place to its complications, which
is the case of our patient, admitted in the paediatric department at CHU Hassan II
FEZ; she had an ischemic stroke syndrome, which is a particular way of revelation of
the pheochromocytoma.
The confirmation diagnosis calls for methods used in the molecular biology.
The topographic diagnosis has become easier thanks to the development of the
imaging procedures, in particular with the advent of the MIBG scintigraphy.
The therapeutic care is multidisciplinary, and the prognosis relies on the
speed and the quality of care, along with the related localizations.
88
‫ﻣﻠﺨـــﺺ‬
‫داء ﺛﻨﺎﺋﻲ اﻟﻘﻮاﺗﻢ ھﻮ ورم ﻧﺎذر ﻋﻨﺪ اﻟﻄﻔﻞ‪ ،‬ﯾﻤﻜﻦ أن ﯾﻜﻮن أﺣﺎدي اﻟﺠﺎﻧﺐ ‪ ،‬ﻟﻜﻨﮫ‬
‫ﻋﺎدة ﺛﻨﺎﺋﻲ اﻟﺠﺎﻧﺐ ﻓﻲ ﺧﻀﻢ ﻣﺮض وراﺛﻲ ‪ :‬اﻷورام اﻟﺼﻤﺎوﯾﺔ اﻟﻤﺘﻌﺪدة ‪ ،‬ﻣﺮض ﻓﻮن‬
‫ھﯿﺒﻞ ﻻﻧﺪو ‪ ،‬أو ﻣﺮض ﻓﻮن رﯾﻜﻠﯿﻨﻜﮭﺎوزن ‪.‬‬
‫ﯾﻌﺘﻤﺪ ﺗﺸﺨﯿﺼﮫ ﻋﻠﻰ ﻣﺠﻤﻮﻋﺔ ﻣﻦ اﻟﺤﺠﺞ اﻟﺴﺮﯾﺮﯾﺔ وﺧﺼﻮﺻﺎ اﻻرﺗﻔﺎع‬
‫اﻻﻧﺘﯿﺎﺑﻲ ﻟﻀﻐﻂ اﻟﺪم ‪ ،‬واﻟﺬي ﯾﺘﻤﺜﻞ أﺣﯿﺎﻧﺎ ﻓﻲ أﺣﺪ ﻣﻀﺎﻋﻔﺎﺗﮫ‪ ،‬ﻛﻤﺎ ھﻮ اﻟﺤﺎل ﺑﺎﻟﻨﺴﺒﺔ‬
‫ﻟﻤﺮﯾﻀﺘﻨﺎ واﻟﺘﻲ أدﺧﻠﺖ ﻣﺼﻠﺤﺔ ﻃﺐ اﻷﻃﻔﺎل ﺑﺎﻟﻤﺮﻛﺰ اﻻﺳﺘﺸﻔﺎﺋﻲ اﻟﺠﺎﻣﻌﻲ اﻟﺤﺴﻦ اﻟﺜﺎﻧﻲ‬
‫ﺑﻔﺎس ﻣﻦ أﺟﻞ داء ﻣﺘﻼزﻣﺔ اﻟﺴﻜﺘﺔ اﻹﻗﻔﺎري وھﻮ ﻧﻤﻂ ﻧﺎذر ﻟﺘﺠﺴﺪ داء اﻟﻘﻮاﺗﻢ ﻋﻨﺪ اﻟﻄﻔﻞ ‪.‬‬
‫ﯾﺴﺘﺪﻋﻲ ﺗﺄﻛﯿﺪ اﻟﺘﺸﺨﯿﺺ ﻋﺪة ﺗﺤﺎﻟﯿﻞ اﻟﺒﯿﻮﻟﻮﺟﯿﺎ اﻟﺠﺰﯾﺌﯿﺔ ‪ .‬وﻗﺪ أﺻﺒﺢ‬
‫اﻟﺘﺸﺨﯿﺺ اﻟﻄﺒﻮﻏﺮاﻓﻲ أﻛﺜﺮ ﺳﮭﻮﻟﺔ ﺑﻔﻀﻞ اﻟﺘﺼﻮﯾﺮ اﻟﻮﻣﻀﺎﻧﻲ ﺑـ ‪. MIBG‬‬
‫ﯾﻌﺪ اﻟﺘﺪﺑﯿﺮ اﻟﻌﻼﺟﻲ ﻣﺘﻌﺪد اﻻﺧﺘﺼﺎﺻﺎت‪ ،‬وﯾﺮﺗﺒﻂ ﻣﺼﯿﺮ اﻟﻤﺮﯾﺾ ﺑﺴﺮﻋﺔ‬
‫وﺟﻮدة اﻟﺘﺪﺑﯿﺮ اﻟﻌﻼﺟﻲ وﺑﺎﻟﺒﺆر اﻟﻤﺼﺎﺣﺒﺔ‪.‬‬
‫‪89‬‬
ABRÉVIATIONS
- ACTH :
Adreno Cortico Topic Hormon
- AINS :
anti inflammatoires non stéroïdiens
- AVC :
accident vasculaire cérébral
- AVM :
acide vanylmandéllique
- CMT :
carcinome malin thyroïdien
- CRP :
C réactive protéine
- DM :
dérivés méthoxylés
- ECG :
électro cardiogramme
- EPP :
électrophorèse de protéine
- FDG :
déoxyglucose marqué au fluor
- FISH :
Hybridation In Situ Fluorescente (Fluorecent In Situ Hibridization)
- GAP :
GTPase activating protein
- GB :
globules blancs
- GDNF :
glial derived neurotrophic factor
- HB :
hémoglobine
- HPLC :
chromatographie liquide à haute performance
- HTA :
hypertension artérielle aigue
- IVD :
intra veineuse directe
- IVL :
intra veineuse lente
- K:
potassium
- mEq :
milli équivalent
- mmHG :
millitimètre de mercure
- MIBG :
méthyl iodobenzylguanidine
- Na :
sodium
90
- NEM :
Néoplasies Endocriniennes Multiples
- NF1 :
neurofibromatose type 1
- OAP :
œdème aigu du poumon
- SDH :
succinate déshydrogénase
- TEP :
tomographie par émission de positrons
- UH :
unité de Hounsfield
- UIV :
urographie intra veineuse
- VCI :
veine cave inférieure
- VHL :
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