memoire EGFR NSCLC version finale WK
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Université basse Normandie CAEN Faculté de médecine MEMOIRE DES oncologie option radiothérapie Présenté par KAO William Né le 11 novembre 1986 Evaluation du score GPA chez des patients suivis pour un adénocarcinome bronchique avec métastases cérébrales mutés pour l’EGFR Sous la direction du Dr GERVAIS Présenté publiquement le 24 juin 2016 Résumé Evaluation of lung specific GPA in adenocarcinoma patients with brain metastasis and EGFR activating mutation Objective: The lung specific GPA is an index, commonly used for patients with non-small cell lung carcinoma (NSCLC) and brain metastasis (BM) in order to predict overall survival (OS), with the help of four easy-to-use items: Age at the diagnosis of BM; Karnofsky Performance Status, Presence of extra cranial metastasis and Number of BM. A score of 0.0 corresponds with the worst prognosis whereas 4.0 correlates with the best prognosis. However, this tool might not be appropriate to patients harboring EGFR activating mutations, which are known to have a better prognosis. The goal of our study was to determine if the Lung specific GPA is adapted to population with these mutations. Materials & Methods: We retrospectively analyzed 108 caucasians patients diagnosed with NSCLC between 2000 and 2014. Clinical features, systemic treatments (chemotherapy or EGFR tyrosine kinase inhibitors) and previous local brain treatment were examined. OS were compared to the expected OS according to the lung specific GPA score (Sperduto, JCO, 2012) Results: Ninety-eight patients (91%) had EGFR activating mutations, whereas the status was unknown for 10 (9%) patients. Among these mutations, we found 63% of deletion exon 19, 30% of mutation L858R (exon 21) and 7% of minor mutations (L851Q and L861G in exon 21, G719C in exon 18) 9% of them were nonsmokers. 77/108 patients (71.3%) were women. 53/108 patients (49%) had BM: 30 patients had synchronous BM whereas 23 patients had metachronous. 20/53 patients (38%) were treated with WBRT. OS was significantly superior in patients with EGFR activating mutations, compared to the referred OS in accordance with Sperduto’s GPA score: in GPA 0.0-1.0 (median of 11.5 months IC 95% [8.525.7] vs 3.02 months IC 95% [2.63-3.84]) and in GPA 1.5-2.0 (28 months IC 95% [24.3-NR] vs 5.49 months IC 95% [4.83-6.40]). Among EGFR activating mutations, OS were also significantly longer in group 1.5-2 than group 0-1 (28 vs 11.5 months) (p = 0.026) Despite better prognosis for patients with lung cancer and EGFR activating mutations, BM is still a burden with worse OS, compared with patients without BM (median of 41.9 vs 25.5 months) (p = 0.0007). Conclusion: Currently, Lung specific GPA is not accurate enough to estimate survival time for EGFR mutant patients. However, this tool is still reliable to distinguish different prognosis for patient with EGFR activating mutations, according to their GPA score. In conclusion, EGFR status modifies OS of patients and should be integrated in the items of the GPA score. These results should be validated in further prospective studies. Keywords EGFR mutation; GPA score; Brain Metastasis; Lung Cancer; Adenocarcinoma Abréviations ALK: Anaplastic Lymphoma kinase ASO PCR: Allele Specific Oligonucleotide Polymerase Chain Reaction ASTRO: American Society for Radiation Oncology CK: Cyber Knife IET: Irradiation Encéphalique in Toto EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor GPA: Grade Prognostic Assessment (score) HER: Human Epidermal Growth Factor Receptor ITK : Inhibiteur de Tyrosine kinase IC95% : Intervalle de confiance à 95% KPS : Karnofsky Performance Status MEC : Métastases Extra-Cérébrales MC : Métastases Cérébrales NA : Non Atteinte (limite IC) NS : Non Significatif RCP : Réunion de Concertation Pluridisciplinaire RTOG : Radiation Therapy Oncology Group SNC : Système Nerveux Central SSP : Survie Sans Progression SG : Survie Globale RPA : Recursive Partitioning Analysis Figures Figure 1 : Incidence cancer du poumon chez hommes et femmes âgés de 20 à 44 ans en France Figure 2 : Taux de mortalité par cancer chez la femme et chez l’homme en 2015 Figure 3 : Courbes de survie en fonction des différentes classes du RPA Figure 4 : Estimation de la survie au diagnostic des métastases cérébrales en fonction du score GPA spécifique à l'histologie initiale Figure 5 : Tableau des médianes de survie, en fonction de l'histologie de la tumeur et des différents groupes : pronostiques GPA Figure 6 : Courbe de survie (Kaplan-Meier) des patients avec cancer bronchique EGFR muté Figure 7 : Courbes de survie (Kaplan-Meier) en fonction de la présence ou non de métastases cérébrales Figure 8 : Courbes d'incidence cumulée de métastases cérébrales en fonction du temps, sur l'ensemble de la population, et sur la population sans métastases cérébrales synchrones Figure 9 : Courbes de survie (Kaplan-Meier) des différents groupes GPA Figure 10 : Test de l’hypothèse de proportionnalité Figure 11 : Courbes de survie (Kaplan-Meier) des patients traités par IET d’emblée puis par ITK EGFR et des patients traités par ITK de l'EGFR avant IET Tableaux Tableau 1 : Résultats des essais de phase II des ITK de l’EGFR Tableau 2 : Résultats des principales études de phase III comparant les ITK de l'EGFR à chimiothérapie en 1ère ligne Tableau 3 : Caractéristiques des patients de l’étude Tableau 4 : Incidence des métastases cérébrales Tableau 5 : Médianes de survie et IC95% des différents groupes GPA Table des matières I. INTRODUCTION 1. Epidémiologie des cancers bronchiques 1 2. Histologie des cancers bronchiques ......................................................................... 3 3. Mutation EGFR.......................................................................................................... 3 3.1 Biologie ............................................................................................................... 3 3.2 Données cliniques............................................................................................... 4 4. Métastases cérébrales .............................................................................................. 7 4.1 Epidémiologie ..................................................................................................... 7 4.2 Métastases cérébrales et mutation EGFR .......................................................... 7 5. Outils prédictifs de survie (le RPA/ GPA/ DS-GPA) ................................................... 9 6. Rationnel de l’étude ............................................................................................... 12 II. MATERIEL ET METHODES 1. Population étudiée ................................................................................................. 13 1.1 Critères d’inclusion ........................................................................................... 13 1.2 Critères d’exclusion .......................................................................................... 13 2. Objectifs .................................................................................................................. 14 2.1 Objectif principal .............................................................................................. 14 2.2 Objectifs secondaires ....................................................................................... 14 3. Recueil .................................................................................................................... 15 4. Analyse statistique.................................................................................................. 16 III. RESULTATS 1. Caractéristiques des patients ................................................................................. 17 2. Comparaison des survies de la population mutée par rapport aux survies de référence ................................................................................................................ 19 2.1 Survies en fonction de la présence ou non de métastases cérébrales ............ 20 2.2 Etude de l’incidence cumulée des métastases cérébrales en fonction du temps ................................................................................................................. 21 2.3 Survies en fonction du score GPA .................................................................... 22 2.4 Survies en fonction du moment de l’introduction des ITK de l’EGFR .............. 24 IV. DISCUSSION 1. Mise en perspective des résultats .......................................................................... 26 2. Forces et faiblesses de l’étude ............................................................................... 32 V. CONCLUSION ET PERSPECTIVES VI. BIBLIOGRAPHIE INTRODUCTION 1. Epidémiologie des cancers bronchiques Environ 45000 nouveaux cas de cancer bronchique ont été diagnostiqués en France en 2015 selon l’Institut national de Veille Sanitaire (1). Il est actuellement classé au 4ème rang en termes d’incidence (2). Sa répartition par sexe en 2015 est de 30401 nouveaux cas pour l’homme (avec un taux d’incidence standardisé en 2015 à 52.6 pour 100000 habitants) versus 14821 (23.4 pour 100000) pour la femme. Cependant, malgré la baisse de l’incidence observée chez l’homme depuis 10 ans (52.8 cas pour 100000 habitants en 2015), on constate au contraire une forte augmentation de celle-ci chez la femme (12.8 cas pour 100000 habitants en 2005) (Figure 1) notamment dû à l’augmentation de la consommation tabagique de la population féminine. Figure 1 : Incidence du cancer du poumon chez les hommes et femmes âgés de 20 à 44 ans en France de 1982 à 2012 (source : Gilhodes & al, mai 2015) 1 Cela se traduit par une augmentation de la mortalité chez la femme, actuellement 2 ème cause de mortalité par cancer en 2015(Figure 2) derrière le cancer du sein, avec 9565 décès en 2015. Il s’agit clairement d’un enjeu de santé publique auquel les autorités sanitaires seront confrontées dans les années à venir. 30 Poumon Sein Colon, rectum et grêle 20 Poumon Utérus 10 Leucémies, lymphomes Pancréas Ovaire 60 Taux pour 100 000, à âge égal (standard européen) Taux pour 100 000, à âge égal (standard européen) Estomac Estomac 40 20 1970 1990 Leucémies, lymphomes Pancréas Bouche, pharynx, oesophage & larynx 0 1950 Colon, rectum et grêle 2010 0 1950 Bouche, pharynx, larynx, oesophage 1970 Prostate Vessie 1990 2010 Figure 2 : Taux de mortalité par cancer chez la femme (à gauche) et chez l’homme (à droite) (Source : Catherine Hill, 2015) Le principal facteur de risque du cancer du poumon est le tabac, responsable de 81% des décès par cancer du poumon en France. Il existe d’autres facteurs de risque de cancer du poumon tels que l’exposition à l’amiante et au radon ainsi que d’autres carcinogènes (arsenic, nickel, cobalt, chrome), l’exposition à la pollution atmosphérique notamment en zone urbaine (via les hydrocarbures polycycliques aromatiques) ayant un rôle moins établi. 2 2. Histologie des cancers bronchiques On distingue parmi les cancers bronchiques 2 types histologique : - les carcinomes bronchiques non à petites cellules (qui représentent 80% des cancers bronchiques) et les carcinomes bronchiques à petites cellules (qui représentent 20% des cancers bronchiques). L’examen histologique est complété par une analyse immuno-histochimique (CK7 ; CK56 ; TTF1 ; P63) permettant de distinguer différents sous-types histologiques (carcinome épidermoïde, carcinome indifférencié à grande cellules, adénocarcinome pulmonaire). Une analyse moléculaire est systématiquement réalisée en cas d’adénocarcinome de stade localement avancé ou métastatique, à la recherche de biomarqueurs tels qu’une mutation du gène de l’EGFR ou un réarrangement du gène ALK. 3. Mutation EGFR 3.1 Biologie L’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) ou HER1 est une protéine transmembranaire appartenant à la famille HER à activité tyrosine kinase (3). Il s’agit un oncogène qui s’active, après fixation d’un ligand (soit EGF soit TGFα), par homo-dimérisation ou hétéro-dimérisation (HER 2, 3 ou 4). Il s’en suit une cascade de transduction du signal responsable de l’activation de deux grandes voies de signalisation de la carcinogenèse : - la voie RAS/MAP kinase et la voie PI3Kinase/AKT/mTor. Il existe chez 10% des patients caucasiens (versus 50% chez les asiatiques) atteints d’adénocarcinome bronchique une mutation du gène codant pour l’EGFR, situé sur le chromosome 7 (3). Cette mutation est responsable d’une activation constitutive de cette 3 voie par perte de la conformation auto-inhibitrice de l’EGFR, sans fixation nécessaire du ligand (4,5). Les mutations de l’EGFR les plus fréquemment retrouvées sont la délétion (E746-A750) de l’exon 19 dans 45% des cas et la mutation (L858R) de l’exon 21 dans 40-45% (6). Il existe également des mutations activatrices plus rares telles que les substitutions G179X de l’exon 19 et V765A de l’exon 20, ou la mutation L861Q de l’exon 21. Ces mutations ont été principalement retrouvées chez des patients avec un profil phénotypique et démographique particulier : - sexe féminin ; - d’origine asiatique ; - nonfumeur (7). Elles ont été également retrouvées chez des patient(e)s caucasiens, fumeurs, à une moindre incidence. 3.2 Données cliniques Des molécules à activités inhibitrice des tyrosines kinases (ITK) de l’EGFR ont été développées dans les années 2000. Elles bloquent la liaison de l’ATP au domaine intracellulaire/tyrosine kinase du récepteur. Les ITK de première génération qui ont été développés sont le Gefitinib (IRESSA) et l’Erlotinib (TARCEVA). Le concept de dépendance ou addiction oncogénique vis-à-vis ce cette voie médiée par l’EGFR, s’explique par une sensibilité importante aux ITK (inhibiteur de Tyrosine kinase) de l’EGFR, avec des taux de réponse tumorale élevés, de 62 à 82% (8–11). Les premières études de phase II (Tableau 1) ont été menées sur une population de patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, en 2ème ou 3ème ligne de traitement (études IDEAL 1 et 2), avec des taux de réponse objective de 9 à 19% (12–14). Pour rappel, les taux de réponse à la chimiothérapie en 2ème ou 3ème ligne, chez des patients traités en première ligne par un doublet à base de platine, et par Docetaxel en 2ème ligne, sont respectivement de 16,3 et 2,3% (15). On notait par ailleurs une amélioration des symptômes cliniques (de 35 à 43%) en rapport avec la maladie. De plus, le profil de tolérance clinique (digestif et cutané) aux ITK dans ces 4 études était tout à fait acceptable avec de rares cas de toxicités grade 3. Ces études initiales ont toutefois été réalisées sans sélection sur le caractère muté de l’EGFR des tumeurs. Etude Taux de RO % Taux de survie à 1 an % IDEAL 1 Gefitinib 250/500 mg par jour 18.4% / 19% 35% KRIS & al. 2003 Gefitinib 250/500 mg / jour 12% / 9% 29% / 24% 12.3% 40% PEREZ-SOLER & al. 2004 Erlotinib 150 mg / jour Tableau 1 : Résultats phase II ITK Suite à ces résultats prometteurs de nombreuses études de phase III ont été réalisées, dans la population du sud-est asiatique, comparant en 1ère ligne de traitement, chez des patients présentant un CBNPC localement avancé ou métastatique, un ITK de l’EGFR (Gefitinib, Erlotinib ou Afatinib, ITK irréversible de l’EGFR, de 2nd génération) à une chimiothérapie à base de platine (16–23). Ces essais ont tous montré une amélioration significative de la survie sans progression (SSP) dans le bras ITK par rapport à la chimiothérapie, avec une médiane de SSP variant de 5.7 à 13.1 mois pour les patients traités par ITK versus 5.8 mois à 6.9 mois pour ceux traités par chimiothérapie (Tableau 2). Cette amélioration de la SSP a été également confirmée au sein d’une population européenne mutée pour l’EGFR notamment à travers l’essai de phase III EURTAC (24) comparant l’Erlotinib à une chimiothérapie par doublet à base de CDDP ou carboplatine (+ Gemcitabine ou Docetaxel), retrouvant des résultats similaires à ceux des études asiatiques (SSP = 5.2 mois pour la chimiothérapie vs 9.7 mois pour l’Erlotinib ; p < 0.0001). 5 Malgré cela, ces essais se sont tous révélés négatifs pour mettre en évidence une différence significative de survie globale en faveur de l’ITK , hormis un essai regroupant les données des deux études Lux Lung 3 et 6, dont l’analyse en sous-groupe des patients avec délétion de l’exon 19, qui retrouvait une amélioration de la survie globale (25). Nom étude IPASS Nombre total de Nombre de Traitement patients (N) patients mutés systémique de EGFR (N) première ligne (Hazard Ratio) 261 Gefitinib vs Carboplatine + 0.48 0.001 0.544 0.086 0.16 < 0.0001 0.33 < 0.0001 0.32 < 0.001 0.58 0.001 0.28 < 0.001 0.34 < 0.0001 0.37 < 0.0001 1217 SSP P Paclitaxel First-SIGNAL 309 Gefitinib vs CDDP + 42 Gemcitabine OPTIMAL 165 Erlotinib vs Carboplatine + 154 Gemcitabine WJTOG 3405 172 Gefitinib vs CDDP + 172 Docetaxel NEJ 002 230 Gefitinib vs Carboplatine + 228 Paclitaxel LUX LUNG 3 345 Afatinib vs CDDP+ 345 Pemetrexed LUX LUNG 6 364 Afatinib vs CDDP + 364 Gemcitabine ENSURE 217 Erlotinib vs CDDP + 217 Gemcitabine EURTAC 173 Erlotinib vs doublet à base 173 de platine Tableau 2 Résultats principales études de phase III comparant un ITK de l'EGFR à une chimiothérapie en 1ère ligne Une des explications quant à l’absence de mise en évidence de différence de survie globale entre l’ITK de l’EGFR et la chimiothérapie est la présence d’un fort taux de cross-over (environ 60% dans les études) entre les 2 thérapeutiques. Un autre argument est que les patients mutés présentent également une très bonne réponse à la chimiothérapie par rapport aux non mutés. . 6 Les dernières études de phase II-III comparent les ITK de l’EGFR entre eux : Afatinib versus Gefitinib en 1ère ligne métastatique dans les CBNPC (26) ou Afatinib versus Erlotinib en 2ème ligne (27) avec des résultats significatifs en termes de SSP et de SG en faveur de l’Afatinib avec toutefois une amélioration clinique modeste (environ 1 mois de plus). 4. Métastases cérébrales 4.1 Epidémiologie Les métastases cérébrales (MC) apparaissent au cours de l’évolution du cancer chez 15% à 30% des patients, notamment en cas de primitif bronchique (28,29). 20% des patients présentant un CBNPC ont des métastases cérébrales au diagnostic (30,31). L’incidence cumulée de MC est à 16.3% à 5 ans (après exclusion des patients métastatiques cérébraux d’emblée), tout sous-type histologiques confondus (32). La médiane de survie de ces patients a été rétrospectivement évaluée à 7 mois (IC95% 6.5-7.5 mois) sur une cohorte de 1833 patients métastatiques cérébraux d’un primitif pulmonaire, traités par radiothérapie (33). L’augmentation de l’incidence des MC résulte aussi bien d’un allongement de la survie des patients du fait de l’amélioration de l’efficacité des thérapeutiques systémiques que d’une amélioration des techniques d’imagerie diagnostiques (34). 4.2 MC et mutation EGFR Une étude récente a évalué l’incidence des métastases cérébrales au sein du sous-groupe des cancers bronchiques présentant une mutation activatrice de l’EGFR (35). Cette étude montre que 24.4% des patients ont des métastases cérébrales au diagnostic, 34.2% à 1 an et 7 52.9% à 5 ans, ce qui fait du système nerveux central (SNC) un site privilégié de progression du cancer bronchique muté pour l’EGFR. Cette étude est confirmée par celles de Eichler A et Heon S notamment, (36–38) qui ont rapporté une augmentation du risque de métastases du SNC (y compris méningées) pour les patients mutés et traités par ITK. Une étude chinoise (39) a décrit les causes de décès des patients mutés et traités par ITK. Ceux-ci décèdent d’une cause neurologique de façon plus fréquente que les non mutés EGFR (44% versus 8%). La présence d’une mutation activatrice sur la tumeur a été identifiée comme un facteur pronostique indépendant de meilleur SG chez des patients métastatiques cérébraux (36,40,41) par rapport aux patients sans mutation activatrice retrouvée, avec des médianes de survie globale, après découverte des MC, à 13.2 mois versus 6.8 mois (p < 0.001). La présence de mutations de l’EGFR est également un facteur prédictif de meilleure réponse au traitement des métastases cérébrales (radiothérapie ou ITK de l’EGFR), avec des taux de réponse intracrânienne de 84% pour les mutés versus 44% pour les EGFR sauvages. Malgré cette meilleure SG retrouvée chez les mutés EGFR, la présence de MC reste un facteur de mauvais pronostic par rapport aux patients avec mutation de l’EGFR mais sans métastases cérébrales. 8 5. Outils prédictifs de survie (le RPA/ GPA/ DS-GPA) Le RPA a été initialement élaboré rétrospectivement par Gaspar (42) sur une cohorte de 1200 patients du RTOG, métastatiques cérébraux avec prise en charge radioneurochirurgicale, et a permis d’établir trois groupes pronostics de survie globale distincts, déterminés en fonctions de 3 critères cliniques : le Karnofsky Performance Status (KPS), l’âge au moment des métastases cérébrales, et la présence ou non de métastases extracérébrales. Les médianes de survie varient de 2.3 mois, pour le groupe RPA 3, c’est-à-dire avec le plus mauvais pronostic, à 7.1 mois pour le meilleur (groupe RPA 1) (Figure 3) Figure 3 Courbes de survie en fonction différentes classes (1 à 3) du RPA (source Gaspar & al, 2007) Le GPA (43) (44) est une évolution du score initial RPA, incluant les patients traités par radiochirurgie et radiothérapie stéréotaxique, avec mise à jour des critères pronostiques : l’histologie initiale du primitif, l’état général du patient au diagnostic des MC, le nombre de métastases cérébrales et la présence ou non de lésions métastatiques systémique hors SNC. Le DS-GPA (33) est la dernière évolution de ce score pronostic, affiné sur l’histologie de la tumeur initiale (CBNPC, sein, mélanome, rein) Les quatre items étant l’âge du patient(e), son 9 état général (KPS), le nombre de MC (1, 2 à 3, ou plus de 3), et la présence ou non de métastases extra-crâniennes. Chaque item est noté 0 ; 0.5 ou 1 point. La somme des valeurs des critères correspond à un groupe pronostic (groupe 1 de 0 à 1 point, groupe 2 de 1.5 à 2 points, groupe 3 de 2.5 à 3 point et groupe 4 de 3.5 à 4 points) affilié chacun une survie différente (Figure 4 et 5). Figure 4 Estimation de la survie au diagnostic des métastases cérébrales en fonction du score GPA spécifique à l'histologie initiale (source : Sperduto & al ; JCO 2012) Des études récentes suggèrent, notamment dans le cancer du sein, l’intégration de résultats de biologie moléculaires tels que l’expression de HER2, afin d’affiner au mieux le score GPA (45–47). 10 Ces outils (RPA / GPA / DS-GPA) ont été validés dans la littérature médicale (48–51) et sont utilisés à l’heure actuelle afin de prédire la survie globale des patients métastatiques cérébraux, et ont pour but d’aider à déterminer le choix des traitements en fonction de l’espérance de vie du patient, avec le moins d’effet délétère possible des différents traitements. Figure 5 Tableau des médianes de survie, ainsi que à IC95% en fonction de l'histologie de la tumeur et des différents groupes pronostiques GPA (en encadré rouge les CBNPC) (Source : Sperduto, JCO 2012) 11 6. Rationnel de l’étude Devant la nature même des patients ayant un CBNPC muté pour EGFR, qui ont un pronostic différent et également une meilleure réponse au différentes thérapeutiques locales (radiothérapie) ou systémiques (chimiothérapie / ITK de l’EGFR) par rapport aux nonmutés, il nous semble qu’à l’heure actuelle, le score spécifique au poumon (DS-GPA), utilisé par de nombreuses sociétés savantes n’est pas adapté à cette sous-population de cancers bronchiques non à petite cellules. Le but de notre étude est de déterminer si le statut EGFR doit être un paramètre à intégrer au score GPA, en comparant la survie de nos patients atteints de cancer bronchique avec mutation activatrice de l’EGFR par rapport à la survie de référence des patients atteints de cancer bronchique évaluée selon le score de Sperduto. Les comparaisons de survie seront stratifiées selon les groupes pronostiques de Sperduto (groupe 1 = GPA 0-1 ; groupe 2 = 1.5-2, groupe 3 = 2.5-3, groupe 4 = 3.5-4). 12 MATERIELS et METHODES Nous avons réalisé une étude monocentrique, rétrospective, de cohorte, descriptive, des patients suivis au Centre François Baclesse (CAEN) entre juin 2000 et juin 2014. 1. Population étudiée 1.1 Critères d’inclusion - Patient majeur - Statut tabagique connu - Suivi au Centre François Baclesse pour carcinome bronchique - Preuve histologique du CBNPC - CBNPC localement avancé ou métastatique - Analyse moléculaire (par séquençage ou ASO PCR) retrouvant une mutation activatrice de l’EGFR ou réponse clinique et/ou radiologique objective par ITK de l’EGFR 1.2 Critères d’exclusion - Antécédent de cancer autre < 5 ans au moment du diagnostic de CBNPC 13 2. Objectifs 2.1 Objectif principal L’objectif principal de notre étude est de déterminer si le score GPA destiné à estimer la survie des patients atteints de cancer bronchiques avec métastases cérébrales pouvait s’appliquer aux patients ayant une tumeur mutée pour le récepteur de l’EGF (33). 2.2 Objectifs secondaires Les objectifs secondaires de notre étude, dans cette population de patients atteints de cancer bronchiques avec mutation de l’EGFR, sont : - Evaluer le rôle pronostique de l’atteinte cérébrale - Etudier l’incidence des métastases cérébrales en fonction du temps - Déterminer si le score GPA est suffisamment discriminant pour distinguer des patients de pronostics différents ; - Déterminer si le moment de la première introduction des TKI EGFR (avant ou après la radiothérapie cérébrale) a un impact sur la survie des patients. 14 3. Recueil Nous avons réalisé un recueil rétrospectif des données des patients suivis entre juin 2010 et juin 2014 au Centre François Baclesse pour un CBNPC localement avancé ou métastatique. - Caractéristiques des patients (sexe, âge, OMS initial et au diagnostic des MC statut tabagique, date de première prise en charge au centre pour un CBNPC) - Caractéristique de la pathologie néoplasie pulmonaire (stade, histologie, biologie moléculaire avec recherche mutation EGFR, présence de MC et nombre, présence de métastases extra-cérébrales) - Caractéristique des différents traitements : traitement local des MC, traitement systémique de première ou seconde ligne métastatique - Chronologie des différents évènements avec recueil des dates, soit marquant l’évolutivité de la maladie (date d’apparition MC ou ECM), soit date d’initiation des différents traitements. Ces différentes données nous ont permis, pour chaque patient avec métastase(s) cérébrale(s) synchrone(s) ou métachrone(s), de calculer son score GPA, en fonction des critères précédemment cités (âge au diagnostic des MC, KPS, nombre de MC, présence de ECM ou non). La SG chez ces patients a été définie comme le temps entre le diagnostic de MC et la date du décès ou date des dernières nouvelles. Pour les patients ne présentant pas de MC, la SG a été calculée à partir de la date du diagnostic histologique jusqu’à la date de décès ou des dernières nouvelles. 15 4. Analyse statistique La SG a été évaluée au fil du temps par l’estimateur de Kaplan-Meier (estimateur produit limite) avec un intervalle de confiance à 95%. Dans le but de comparer les SG obtenues chez nos patients à celles de la littérature chez les patients non mutés (33), nous avons vérifié si les médianes de survie de nos cohortes étaient comprises dans l’IC 95% de la SG des patients déterminées en fonction du score GPA : - de2.63 à 3.84 mois pour le groupe 0-1 points (groupe 1) ; - de 4.83 à 6.4 mois pour le groupe 1.5-2 points (groupe 2) ; - de 8.38 à 10.8 mois pour le groupe 2.5-3 points (groupe 3) ; - et de 11.8 à 18.8 mois pour le groupe 3.5-4 points (groupe 4). Les comparaisons entre les SG, chez nos patients mutés, et en fonction de leur score GPA, ont été effectuées par un test du Log-Rank. Le seuil de risque alpha bilatéral a été fixé à 5%. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel R. 16 RESULTATS 1. Patients et caractéristiques Cent huit patients présentant l’ensemble des critères d’inclusion ont été analysés (1er temps d’analyse des caractéristiques) (tableau 3). Cinquante-trois patients (soit 49%) ont été identifiés métastatiques cérébraux. Le score GPA a été calculé pour ces 53 patients. La population étudiée est majoritairement féminine avec 77 patientes (71%) ; avec un âge médian de 67 ans (de 26 à 90 ans), globalement en bon état général (OMS 0 et 1 : 91%), non fumeuse (72%). L’histologie retrouvée en majorité était un adénocarcinome (93%). Une mutation activatrice de l’EGFR a pu être identifiée dans 91% des cas. La délétion de l’exon 19 était en cause dans 63% des cas et la mutation L858R de l’exon 21 dans 30% des cas. En ce qui concerne les MC, 30 patients ont présenté des MC synchrones et 23 patients des métastases métachrones. Le nombre de MC identifiées était supérieur à 3 dans 63% des cas. 17 Tableau 3 Caractéristiques des patient(e)s N (%) Sexe Féminin 77 (71%) Masculin 31 (29%) <50 ans 9 (8%) Âge 50-59 ans 20 (18%) 60-69 ans 33 (31%) 70-79 ans 30 (28%) ≥ 80 ans 16 (15%) Médiane (extrêmes) 67 ans (26 à 90 ans) Statut tabagique Non-fumeur 78 (72%) Fumeur 30 (28%) Histologie Adénocarcinome 100 (93%) Non adénocarcinome 8 (7%) OMS initial 0 33 (31%) 1 65 (60%) 2-3 10 (9%) MC Total MC 53 (49%) D’emblée 30 (28%) Au décours 23 (21%) Nombres de MC (N = 53) 1 14 (26%) 2-3 6 (11%) >3 33 (63%) Métastases extra cérébrales Absence 44 (41%) Présence 64 (59%) Statut mutationnel EGFR Inconnu ou sauvage 10 (9%) Mutation EGFR 98 (91%) Délétion exon 19 62 (58%) L858R exon 21 29 (27%) Mutations mineures 7 (L851Q exon 21 ; G719C/L861G exon 18) 18 (6%) 2. Comparaison des survies de la population mutée par rapport aux survies de référence En préambule, voici la survie globale de tous nos patients mutés pour l’EGFR (SG définie depuis la date du diagnostic histologique, jusqu’à la date de décès ou date des dernières nouvelles) (Figure 6) - Survie globale des patients mutés pour l’EGFR (n = 108) : 29.8 mois avec IC95% (25.7-41.9 mois) Temps (années) Figure 6 : Courbe de survie des patients EGFR muté 19 2.1 Survie en fonction de la présence ou non de métastases cérébrales Nous avons analysé la totalité des 108 patients, et que le fait d’avoir ou non des MC est considéré comme une variable dépendant du temps, c’est-à-dire que pour tous les patients ayant développé des MC au décours du suivi, on considère qu’ils n’en ont pas eues jusqu’au diagnostic des MC, puis on considère qu’ils en ont jusqu’à la date des dernières nouvelles ou date de décès (Figure 7) : On retrouve les résultats suivants : - Médiane de survie pour les patients avec métastases cérébrales : 25.5 mois (IC95% 15.4-32.4) - Médiane de survie pour les patients sans métastases cérébrales : 41.9 mois (IC 95% 29.8-Non Atteinte / NA) La différence de médiane de survie apparaît comme statistiquement significative (p < 0.0052) Temps (années) Figure 7 : Courbes de survie en fonction de présence de MC (trait foncé) ou non (trait clair). 20 2.2 Etude de l’incidence cumulée des métastases cérébrales en fonction du temps Nous avons également calculé l’incidence cumulée des MC dans notre population (tableau 4) (Figure 8) : Tableau 4 Incidence des MC (1ère ligne : ensemble de la population dont les métastatiques cérébraux initiaux ; 2ème ligne : Exclusion des patients métastatiques cérébraux initiaux) Nombre (%) Ensemble de la Incidence MC à Incidence MC à Incidence MC à Incidence MC à 1 an (%) 2 ans (%) 3 ans (%) 5 ans (%) 108 (100%) 53.8 70.3 78.3 86 78 (72%) 37.7 54.7 62.7 70.3 population Patients sans MC au diagnostic initial I N C I D E N C E C U M U L E E D E M C ANNEES Figure 8 : Courbes d'incidence cumulée de MC en fonction du temps, sur l'ensemble de la population (en foncé), et sur la population sans métastases cérébrales synchrones (en trait clair) 21 2.3 Survie en fonction du score GPA Après analyse des données et calcul des médianes de survie pour le sous-groupe des 53 patients avec métastases cérébrales, nous avons trouvé les résultats suivants de médiane de survie, en fonction du score GPA : - Groupe 1 (0-1 point) (n = 26) : 11.5 mois avec IC95% (8.5-25.7 mois) - Groupe 2 (1.5-2 points) (n = 22) : 28 mois avec IC95% (24.3-NA) - Groupe 3 (2.5-3 points) (n = 4) : 42.2 mois avec IC95% (20.2-NA) - Groupe 4 (3.5-4 points) (n = 1) : 56.1 mois Dans le Tableau 5, on a dans les colonnes de gauche les médianes de survie de notre population, à droite les médianes de survie attendues théoriques d’après l’étude de Sperduto, en fonction des scores GPA. Groupe GPA Médiane de survie Intervalle de Médiane de survie Intervalle de (N) population mutée confiance 95% population de confiance 95% Groupe 1 (0-1) EGFR de l’étude référence (Mois) (Mois) 11.5 8.5-25.7 3.02 2.63-3.84 28 24.3-NA 5.49 4.83-6.4 42.2 20.2-NA 9.43 8.38-10.8 56.1 Non applicable 14.78 11.8-18.8 (N = 26) Groupe 2 (1.5-2) (N = 22) Groupe 3 (2.5-3) (N = 4) Groupe 4 (3.5-4) (N = 1) Tableau 5 : Médianes de survie et IC95% des différents groupes GPA 22 La figure 9 représente les courbes de survie des différents groupes GPA (N = 53). Etant donné le faible effectif des groupes GPA 3 (2.5-3) et groupe 4 (3.5-4) avec respectivement 4 et 1 patients, nous avons seulement comparé les survies des groupes 1 (0-1) et groupe 2 (1.5-2). Temps (années) Figure 9 : Courbes de survie (Kaplan-Meier) des différents groupes selon le score GPA La différence de survie apparait comme significativement différente avec des médianes de survie de 11.5 mois (groupe 1) versus 28 mois (groupe 2) (p = 0.026) L’hypothèse de proportionnalité semble être validée sur la figure ci-dessous (figure 10) malgré le fait que le risque de décès des deux groupes semble se resserrer à la fin du suivi, à pondérer par le nombre restreint de patient à la fin du suivi (4 et 3 respectivement dans les groupes 1 et 2 à 4 ans de suivi) 23 Temps (années) ANNEES Figure 10 : Hypothèse de proportionnalité. Abscisses : Nombre d'années de suivi au diagnostic des MC, Ordonnées : risque de décès (en Log). 2.4 Survie en fonction du moment de l’introduction des ITK de l’EGFR Nous avons comparé la survie des patients ayant reçu un traitement par ITK EGFR avant de recevoir une IET (Irradiation Encéphalique en Totalité) à celle des patients n’ayant été traités par ITK EGFR qu’après IET. Les patients exclusivement traités par chimiothérapie (avant et/ou après la radiothérapie) ont été exclus de l’analyse (N = 2). Les patients également traités par CK et ITK de l’EGFR ont également été exclus (N = 2) du fait d’un souhait de notre part d’une comparabilité des 2 groupes (ces 2 patients ayant été traités par ITK avant CK) La durée moyenne du traitement par ITK EGFR avant la radiothérapie cérébrale est de 25.8 mois. 24 Les résultats de survie sont présentés ci-dessous ainsi que dans la figure 11 : - Médiane de survie des patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale après ITK de l’EGFR (n = 8) : 18.4 mois (IC95% 12.2-NA) - Médiane de survie des patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale avant ITK de l’EGFR (n = 12) : 42.2 mois (IC95% 29-NA) La différence de survie (Figure 11) apparait cependant comme non statistiquement significative (p = 0.066) Temps (année) Figure 11 : Courbes de survie (Kaplan-Meier) des patients traités par IET d’emblée (trait fin) et des patients traités par ITK de l'EGFR avant IET (trait foncé) 25 DISCUSSION 1. Mise en perspective des résultats La survie globale de nos 108 patients pris en charge pour un CBNPC de stade avancé ou métastatique, muté pour l’EGFR, traités par ITK de l’EGFR (en 1ère ou 2ème ligne), est de 29.8 mois (médiane) avec IC95% (25.7 à 41.9). Cette survie est sensiblement identique à celle retrouvée dans la littérature récente, dans une population Caucasienne : Lin et al. ont retrouvé, au sein d’une population en grande partie Caucasienne, suivie pour un CBNPC avec mutation activatrice de l’EGFR (avec 137 patients), également métastatique et traitée par ITK, une SG de 30.9 mois (IC95% 28.2-35.7)(52). L’incidence des MC retrouvée au sein de notre population, sans MC initiales, est comparable en partie à ce qui est retrouvée dans la littérature avec 28% de patients ayant des MC d’emblée, et une incidence cumulée à 1 an à 37.7%, contre 24.4% de MC d’emblée et 34.2% à un an dans la littérature (35). Nos résultats d’incidence cumulée diffèrent cependant nettement à partir de la 2ème année avec 54.7% contre 38.4% d’après l’étude de Rangachari (36). Une des explications quant à cette différence pourrait être le mode préférentiel de traitement par cette équipe des métastases cérébrales. Dans cet article, on constate l’absence de données précises concernant les traitements proposés (radiothérapie de l’encéphale in toto, radiothérapie stéréotaxique, chirurgie). Malgré une survie globale longue (comparativement à celle attendue chez des patients atteints de cancer bronchique de stade avancé/métastatique sans mutation de l’EGFR), nos résultats confirment que la présence de métastases cérébrales apparait toujours comme un facteur de mauvais pronostique, ce qui est concordant avec les données de la littérature (52–54), avec une médiane de survie chez les patients avec MC de 25.5 mois contre 41.9 mois chez les patients sans MC. 26 On observe que les médianes de survie de notre population, pour chacun des groupes GPA, sont supérieures à celles présentées comme référence dans la littérature. Ainsi, par exemple, le groupe 1 (N = 26) a une médiane de survie globale de 11.5 mois (IC95% 8.5-25.7) alors que celle attendue selon le score de Sperduto est de 3.02 mois (IC95% 2.63-3.84). Cette différence persiste même si l’on rajoute l’intervalle de 2 mois qui existe entre le diagnostic des métastases cérébrales et leurs traitements (la date du traitement des MC étant prise pour date de référence dans le calcul de la survie de référence dans l’étude de Sperduto, contrairement à notre étude où la date de diagnostic des MC était la date de point de départ du calcul de la survie). Notre étude est la première réalisée au sein d’une population caucasienne évaluant le score GPA chez des patients avec métastases cérébrales et ayant un CBNPC muté pour l’EGFR. Elle confirme que ces patients ne peuvent bénéficier de la précision de cet outil en particulier pour l’estimation de la durée de survie médiane. A notre connaissance, seules deux études, toutes deux Asiatiques (coréenne et singapourienne), ont évalué la pertinence de ce score au sein de cette sous-population spécifique de CBNPC (55,56). La première étude, coréenne, concernait 292 patients avec MC (synchrones ou métachrones), dont 119 mutées pour l’EGFR. La survie des patients dans le groupe 1 (score de 0 à 1 point) du GPA était de 11.8 mois, ce qui est identique à nos résultats (11.5 mois IC95% 8.5-25.7). Les résultats diffèrent cependant nettement pour les patients ayant un score de 1.5 à 2 points (groupe 2) avec une médiane de survie à 18.5 mois avec un IC95%(1424.3) dans l’article, contre 28 mois dans notre population. Même si l’étude singapourienne confirme le meilleur pronostic des patients atteints de tumeurs mutées EGFR avec MC par rapport à ceux ayant une tumeur EGFR non mutée, la survie médiane est seulement de 4,5 mois pour les patients ayant un score GPA de 0 à 1 (groupe 1) et de 10,8 mois pour les patients ayant un score GPA de 1.5 à 2 (groupe 2). Cette étude n’ayant pour l’instant été communiquée que sous forme de poster lors du dernier congrès de l’ASTRO, il nous est actuellement difficile d’expliquer cette discordance. (Thérapeutique systémique ? Mode de radiothérapie cérébrale ? Autres facteurs pronostiques délétères non évoqués dans l’essai ?) 27 Dans la continuité de l’évaluation du score GPA, on note toutefois que celui-ci est suffisamment discriminant pour déterminer deux survies différentes pour les 2 groupes. (en l’occurrence le groupe 1 et 2), ce qui a été également confirmé par les deux études Asiatiques (49,56). Devant la différence conséquente de survie entre les 2 groupes, à savoir 11.5 et 28 mois, avec des IC95% qui se chevauchent faiblement, la question serait de savoir s’il n’existe pas d’autres facteurs pronostics pouvant être intégré dans le GPA ou autre outil pronostique, permettant de déterminer d’autres groupes pronostiques de survie. Une étude a récemment été réalisée au sein d’une population traitée pour un CBNPC avec MC et réarrangement du gène ALK. La présence de cette anomalie moléculaire était un important facteur pronostic de meilleure survie globale, avec une médiane de survie de 49.5 mois (IC95% 29 mois-NA). Le score GPA a été également évalué dans cette population, et était considéré par les auteurs comme non prédictif de la survie globale. L’analyse multivariée dans cet essai a par contre identifié 3 facteurs pronostiques indépendants de meilleure survie globale : l’état général (avec un KPS > 90), l’absence de maladie extra cérébrale (tout comme dans le score GPA), et l’absence de traitement antérieur par inhibiteur d’ALK (d’une durée supérieure à 4 mois) précédant l’apparition de métastases cérébrales (57) En conclusion, de façon similaire à ce qui a été observé pour le cancer du sein où l’intégration de données moléculaires (amplification d’Her2) a permis d’améliorer la valeur prédictive du score GPA (45,46), nos résultats suggèrent que les données moléculaires des cancers bronchiques (mutations activatrices de l’EGFR) devraient soit être intégrées à l’élaboration du score GPA, soit servir de base à l’élaboration de nouveaux scores pronostiques. Ce nouveau score permettra in fine de déterminer la meilleure stratégie thérapeutique pour ces patients, aussi bien dans le choix des traitements systémiques, que dans le choix des techniques de radiothérapie cérébrale. 28 Un autre de nos objectifs secondaires était de déterminer l’influence de la séquence thérapeutique sur la survie des patients atteints de MC. Les données de la littérature suggèrent que la présence de mutations activatrices de l’EGFR confère une sensibilité différente de celles des tumeurs non mutées pour l’EGFR aux différents traitements, qu’ils soient systémiques (chimiothérapie ou ITK de l’EGFR) ou locaux (radiothérapie). De plus, cette sensibilité pourrait varier en fonction des différentes thérapeutiques antérieurement administrées au patient. Ces éléments sont donc importants à prendre en compte lors de la décision thérapeutique. - La radiothérapie : L’IET a longtemps été le traitement de choix des patients atteints de CBNPC avec MC, avec cependant des survies modestes retrouvées dans la littérature (7 mois environ) (33). Deux études suggèrent que les métastases cérébrales avec mutations activatrices de l’EGFR répondent mieux à la radiothérapie que les métastases non mutées (58,59) avec des taux de réponse cérébrale de 54% versus 24% (p=0.045). Une autre étude Taïwanaise va dans ce sens (60) avec la mutation EGFR retrouvée comme principal facteur de meilleure SSP intra cérébrale, après IET. - Les ITK de l’EGFR : L’utilisation d’ITK de l’EGFR en première ligne ou deuxième ligne métastatique chez des mutés EFGR a déjà fait ses preuves (61,62) comme précédemment cité. L’efficacité de ce traitement est également démontrée pour traiter les métastases cérébrales, avec des taux de réponse intra crânienne variant de 70 à 89% et une SSP intra crânienne oscillant entre 6.6 et 14.5 mois (40) (63) Heon S. a montré que les ITK, utilisés en première ligne pour les MC (associée à l’IET) des patients mutés pour l’EGFR, diminuaient le risque de MC tardives par rapport à la chimiothérapie. - L’association radiothérapie encéphalique et ITK EGFR 29 Un essai de phase II réalisé par Welsh avait pour but d’évaluer l’efficacité d’un traitement par IET + ITK de l’EGFR (Erlotinib) chez des patients avec métastases cérébrales (40 patients). En analyse de sous-groupe, la SG, ainsi que la SSP intracrânienne des patients avec tumeur EGFR mutée (9 patients) apparaissaient comme numériquement supérieure à celle de la population avec tumeur non mutée pour l’EGFR (SG = 19.1 vs 9.3 mois ; SSP intracérébrale = 12.3 vs 5.2 mois, ces différences étant non significatives)(64). Une méta analyse sur 363 patients avec tumeurs mutées pour l’EGFR, regroupant 12 études, comparait 3 modalités de traitement des métastases cérébrales : soit par radiothérapie exclusive, soit par ITK, soit par radiothérapie + ITK. L’analyse des résultats retrouve une différence significative en termes de SSP intracérébrale et de SG en faveur des patients traités par radiothérapie exclusive par rapport aux patients traités par ITK seul, avec cependant comme conséquence une augmentation des effets secondaires tardifs de la radiothérapie sur le plan neurologique (65). Ces résultats soulignent donc l’importance de la radiothérapie encéphalique chez les patients dont le cancer bronchique est muté pour l’EGFR. - Modification de la biologie des métastases cérébrales sous ITK ? En dépit de l’efficacité des ITK de l’EGFR au niveau cérébral, le système nerveux central reste un site privilégié de rechute. Omuro A. et al. Ont montré que chez 21 patients traités par ITK pour un cancer bronchique muté EGFR, localement avancé ou métastatique, malgré la réponse initiale, des métastases cérébrales apparaissaient dans 33% des cas au décours du suivi (27 mois) et que cette incidence augmentait à 60% au bout de 5 ans de suivi (38). Une des caractéristiques de ces métastases cérébrales apparues sous ITK est qu’elles seraient moins sensibles à la radiothérapie. L’étude d’Hirata et al. a montré que le taux de réponse intracrânienne à l’IET était meilleur pour les patients ITK naïfs (82%) que pour les patients préalablement traités par ITK de l’EGFR, dits ITK résistants (11%) ; avec également un impact retrouvé sur la SG (7.6 mois contre 26.2 mois en faveur des ITK naïfs). (66). Cette 30 étude rétrospective comportait de faibles effectifs, mais d’autres études plus récentes vont dans le même sens. L’étude de Gerber (67) a également montré une amélioration de la SSP intracérébrale chez des patients métastatiques avec cancer bronchique muté pour l’EGFR et métastases cérébrales, lorsqu’on les traitait par IET plutôt que par Erlotinib d’emblée, sans toutefois d’effet sur la survie globale. Ces résultats sont cependant à pondérer par le fait que les patients traités par IET bénéficiaient d’un traitement par ITK de l’EGFR suite à l’IET. Magnuson WJ a ainsi récemment confirmé ces données. La SSP cérébrale est meilleure lorsque la radiothérapie cérébrale est administrée d’emblée plutôt que si elle est administrée en cas de progression cérébrale après administration d’un traitement par ITK de l’EGFR en première ligne chez des patients mutés pour l’EGFR avec métastases cérébrales synchrones. La SSP intracérébrale était de 37.9 mois versus 10.6 mois en faveur de la radiothérapie d’emblée (p < 0.05), avec des taux de rechute intracérébrale plus fréquent (46%) pour l’utilisation d’ITK d’emblée. Cependant, ce meilleur contrôle cérébral ne s’est pas traduit par une amélioration significative de la survie globale, sauf chez les patients traités par radiothérapie stéréotaxique plutôt qu’encéphalique in toto. (68) Nos patients définis comme ITK résistants, c’est-à-dire ayant présenté une réponse complète ou partielle en première ou deuxième ligne de traitement par ITK de l’EGFR, et qui ont développé des métastases cérébrales sous ITK, ont été traités en moyenne pendant 25.2 mois (de 12 mois à 38.4 mois) avant progression cérébrale. Les résultats des études rétrospectives disponibles ne nous permettent pas de conclure de façon formelle à la meilleure séquence thérapeutique pour le traitement des métastases cérébrales des patients ayant un CBNPC métastatique muté pour l’EGFR. Un autre élément-clé à prendre en compte dans la décision thérapeutique est la médiane de survie de ces patients (entre 2 à 3 ans), entrainant par voie de conséquence une augmentation de l’incidence des effets secondaires tardifs de l’IET (en particulier neurologiques), impactant sur la qualité de vie des patients. 31 2. Forces et faiblesses de l’étude Le caractère rétrospectif de notre étude constitue bien sûr une des limites de notre étude. En outre, le recueil de donnée a pu faire l’objet d’erreurs malgré l’élaboration d’un tableau de données strict et standardisé. L’étude a exclusivement concerné des patients pris en charge au Centre François Baclesse (CAEN), avec tous les biais imputables à une étude monocentrique, notamment la représentativité démographique et clinique de l’échantillon Bas-Normand parmi la population de CBNPC EGFR muté. Le recrutement a été réalisé sur une période de 14 ans, au cours de laquelle la prise en charge a forcément évolué (modification de la stratégie thérapeutique en ce qui concerne les traitements systémiques, nouvelles techniques de radiothérapie). Nous avons calculé le score GPA pour les patients avec métastases cérébrales au diagnostic ainsi que chez les patients présentant des MC au décours du suivi, alors que l’article princeps de Sperduto a validé le score GPA pour des patients présentant des métastases cérébrales synchrones. A notre connaissance, il n’a, à ce jour, pas été proposé de score spécifique pour les métastases cérébrales métachrones. L’idéal aurait été d’apparier chacun de nos patients métastatiques cérébraux à un autre patient, ayant également des MC mais ne présentant pas de mutation activatrice de l’EGFR et de comparer leur survie respective. L’absence d’appariement ne nous a permis de réaliser qu’une comparaison historique par rapport aux survies attendues selon le score de Sperduto. 32 CONCLUSION L’amélioration de la survie chez des patients atteints de cancer vient d’une part d’un progrès de la prise en charge diagnostique initiale, que ce soit sur le plan épidémiologique avec les campagnes de dépistage nationale et individuelle, ou sur le plan biologique et technique avec en particulier l’avènement en routine des examens tels que l’IRM multimodalités ou le TEP scanner ; d’autre part d’une meilleure caractérisation de la maladie à l’aide des données histologiques et de biologie moléculaire (techniques de séquençage à haut débit, biopsie liquide), et enfin grâce au nouvelles thérapeutiques oncologiques (chimiothérapies / immunothérapie / thérapies ciblée), radiothérapiques (IMRT et IGRT, radiothérapie stéréotaxique) et chirurgicale (robot). C’est dans cette optique que s’est faite notre étude afin de définir au mieux une souspopulation de CBNPC muté pour l’EGFR avec métastases cérébrales. Les outils actuels d’évaluation de la survie globale (dont le score GPA pour les patients atteints de métastases cérébrales) ne nous semblent pas suffisamment précis pour notre population. L’objectif in extenso étant d’adapter la meilleure des thérapeutiques en fonction du pronostic initial, afin de prolonger leur survie, mais également de limiter au maximum la toxicité de nos propres traitements. C’est pourquoi nous pensons qu’il est nécessaire de rectifier ces outils pronostiques, en intégrant de nouveaux facteurs tels que les résultats de biologie moléculaire (mutation de l’EGFR, de BRAF, d’HER2, translocation d’ALK, etc…). Ces modifications devront bien sûr être validées dans des études prospectives. Nous souhaitons également que nos résultats permettent d’aboutir à des changements de prise en charge thérapeutique, discuté en particulier lors des RCP, en informant les différents acteurs médicaux (oncologues médicaux, radiothérapeutes, chirurgiens…) que le pronostic de ces patients est différent de ceux n’ayant pas de mutation activatrice de l’EGFR. Cela est en particulier important pour le radiothérapeute, en connaissance du pronostic favorable, qui proposera d’autres traitement des MC que l’IET (radiothérapie stéréotaxique, modification du fractionnement et de l’étalement du traitement radiothérapique) avec comme nouvel objectif l’épargne neurologique de ces patients métastatiques cérébraux et longs survivants. 33 BIBLIOGRAPHIE 1. Hill C, Doyon F, Mousannif A. Évolution de la mortalité par cancer en France de 1950 à 2006. Pancréas. 2009;8(3.13):7. 2. Gilhodes J, Belot A, Bouvier A-M, Remontet L, Delafosse P, Ligier K, et al. Résumé//Abstract. 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