Troponine Haute sensibilité

&Marqueurs
&Marqueurs
1
Cahier 2
Supplément au N° 932 – 16 juin 2009
●●● suite page 2
En Bref
À la quête du
Saint Graal !
J-P. COLLET,
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
La quête du Saint Graal consiste à
atteindre un objectif difficilement réali-
sable mais qui aura des retombées
majeures. Cette Newsletter sur les
« deux élus » parmi les biomarqueurs
cardiaques de l’urgence montre que
l’on y arrive à la condition d’une triple
exigence.
La première est de se poser la bonne
question. Des biomarqueurs pourquoi
faire ? Des marqueurs de la maladie,
de l’évènement ou du patient ? Des mar-
queurs de l’efficacité thérapeutique, du
risque iatrogène ou du risque de réci-
dive ? Cette question est fondamen-
tale car elle évite l’écueil de vouloir faire
dire au marqueur ce qu’il ne peut pas
nous dire.
La seconde est celle de la définition de
l’utilisation du biomarqueur. Le choix
de la valeur du 99epercentile comme
seuil décisionnel et l’exigence analy-
tique d’une imprécision tolérable de
10 % à ce seuil a fait de la troponine le
biomarqueur le plus précis que l’on n’ait
jamais eu. Dans ces conditions, l’amé-
lioration de la performance analytique
permet de repousser les limites avec
une quantification à la fois plus fréquente
et plus juste des faibles concentrations.
La troisième exigence incombe à l’utili-
sateur. Le gain de sensibilité diagnos-
tique de la troponine hypersensible per-
met de définir des valeurs normales
aussi basses que 0,014 (pg/mL), seuil
qui élimine l’infarctus avec une valeur
prédictive négative supérieure à 90 % !
Va-t-on franchir le pas avec des seuils
aussi faibles ? C’est le côté obscur de
la force. Va-t-on améliorer le service
rendu ?
C’est la quête d’un nouveau Graal.
Bonne lecture
Troponine T Hypersensible :
rupture ou continuité ?
G. LEFÈVRE ■
Biochimie et hormonologie, Hôpital Tenon, Paris
Des dosages échelonnés de troponine T Hypersensible (Hs)
doivent permettre un diagnostic plus rapide de la nécrose
myocardique, mais aussi de l’ischémie.
Troponine Haute
sensibilité : quel mode
d’emploi ?
P. ASSEMAN, P.-V. ENNEZAT, J.-L. AUFFRAY,
J.-J. BAUCHART ■
Service de cardiologie, CHRU de Lille
La réalisation du dosage de troponine T dans des circonstances
cliniques très différentes de celles historiquement liées à son
développement, en l’occurrence le diagnostic des syndromes
coronariens aigus, révèle la grande prévalence, jusque là
insoupçonnée, du dommage myocardique minime.
Actualités
Depuis l’intégration de la tropo-
nine à la définition « universelle »
de l’infarctus du myocarde en
2007, la troponine est validée comme le
marqueur biologique de référence de la
nécrose cardiaque(1,2). Les recommanda-
tions, tant analytiques que cliniques, ont
défini ses critères d’utilisation, souligné
l’utilisation de la valeur du 99epercentile
comme seuil décisionnel et défini une
exigence analytique d’une imprécision
tolérable de 10 % à ce seuil. Lors de la
parution des premières recommanda-
tions analytiques en 2001, aucun dosage
disponible en routine ne pouvait se pré-
valoir d’une telle précision(3). Depuis, les
nouvelles techniques ont pour objectif
principal d’augmenter la précision ana-
lytique au niveau des valeurs décision-
nelles. La disponibilité de ces nouvelles
générations de dosage de troponine pos-
sédant une qualité analytique accrue
permet d’envisager désormais leur utili-
sation en pratique quotidienne.
Un diagnostic plus rapide
Bien qu’il n’existe pas de définition
consensuelle des troponines hypersen-
sibles, ces dosages se caractérisent tous
●●● suite page 2
Roche marq 9 flash:Roche marq coeurBat7 07/06/10 12:45 Page1

par une précision analytique accrue et
une quantification à la fois plus fréquente
et plus juste des faibles concentrations
de troponine(4).
Les travaux sur ces dosages hypersensi-
bles permettent d’envisager un diagnos-
tic plus rapide de l’atteinte cardiaque(5,6).
Ainsi, une valeur de troponine T Hs (TnT
Hs) inférieure au 99epercentile à 3 heu-
res post-douleur permet d’éliminer le dia-
gnostic d’infarctus (valeur prédictive néga-
tive à l’admission : 98 % )(7). Les dosages
hypersensibles permettraient-ils d’éva-
luer l’ischémie cardiaque en absence de
nécrose ? C’est ce que suggère le travail
de Reichlin qui met en évidence une aug-
mentation de la TnT Hs dans l’angor insta-
ble, ainsi que celui de Sabatine qui mon-
tre que la troponine I hypersensible est
augmentée chez les patients présentant
un test d’ischémie positif(8). Comme sug-
géré par Hickman et al. les troponines
présentent dans le cytoplasme pourraient
diffuser en dehors du myocarde au moment
de l’ischémie(9).
Dans le cadre du diagnostic de l’infarc-
tus, le gain de sensibilité diagnostique
entraîne-t-il une diminution systématique
de la spécificité ? Un dosage isolé à l’ad-
mission possède une spécificité moyenne
mais Giannitisis et al. ont montré que la
valeur diagnostique globale du test peut
être augmentée en réalisant un « cycle
troponine » dans un délai plus court qu’a-
vec une troponine classique(10) : dans le
cas de la TnT Hs, un délai à 3 heures entre
2 prélèvements de troponine réalisés à
l’admission des patients suspects de syn-
drome coronaire aigu (SCA), au lieu des
6 à 9 heures actuellement recomman-
dées avec un dosage classique, pourrait
être envisagé sans perte d’efficacité glo-
bale (figure)(10-12).
Rupture et continuité
La notion essentielle soulignée par l’in-
troduction de ces nouveaux dosages est
le fait que l’augmentation de la tropo-
nine signe une atteinte cardiaque sans
préjuger de son origine. Déjà décrites
avec les troponines classiques, les cau-
ses d’augmentation de ce marqueur en
dehors du SCA sont nombreuses(13) et
soulignent l’importance du contexte cli-
nique de la prescription des dosages.
Ces nouveaux dosages représentent
une rupture par leur qualité analytique
accrue et une continuité par leurs indi-
cations qui restent essentiellement les
mêmes que les troponines classiques,
en tenant compte de nouveaux seuils,
propres à ces dosages.
Références bibliographiques sur demande à la rédaction.
Ces dernières années ont définiti-
vement confirmé la troponine
comme l’un des biomarqueurs
les plus solides et destiné à demeurer.
Des progrès technologiques considéra-
bles ont conduit à de nouveaux dosages
« hypersensibles ».
Les trois principes
d’interprétation
Principe 1
Toute élévation au-delà du 99epercentile
comporte une signification pronostique
péjorative. D’une façon générale, une tro-
ponine au-delà du seuil 99epercentile est
corrélée aux scores de risque cardiovas-
culaire et prédit la mortalité à 5-10 ans.
Principe 2
Toute élévation de troponine ne signifie
pas une thrombose aiguë coronaire impli-
quant le recours à une thérapeutique
spécifique, d’où le terme d’élévation
non thrombotique de troponine (ENTT).
Principe 3
Les élévations de troponine aux urgen-
ces peuvent être classées sur le plan
étiologique dans l’un des 4 principaux
groupes suivants :
•infarctus (type 1, définition universelle) ;
•les 4 « grandes » causes d’ENTT :
– insuffisance cardiaque,
– insuffisance rénale,
– embolie pulmonaire,
– myocardite (et myopéricardite),
•les causes nécessitant une prise en
charge en réanimation : sepsis, choc
hypovolémique ;
•un grand nombre de circonstances plus
« banales » qui comportent toutefois un
pronostic vital globalement péjoratif à
échéance d’environ 1 semaine : les car-
diomyopathies hypertrophiques, la dis-
section aortique aiguë, la période posto-
pératoire en chirurgie cardiaque ou en
chirurgie vasculaire ou de fracture de
hanche par exemple, l’ischémie des mem-
bres inférieurs, etc.
Les cinq questions
à se poser devant
une élévation de la troponine
•Le contexte du dosage est-il d’élimi-
ner un infarctus du myocarde (E1I) ?
•Existe-t-il une cause associée d’éléva-
tion de troponine (principe 3) ?
•Existe-t-il une augmentation significa-
tive de la troponine, par exemple à 3 heu-
res d’intervalle ?
•La valeur absolue de l’élévation de la
troponine est-elle compatible avec le
&Marqueurs
&Marqueurs
2
Actualités
●●● suite de la page 1
Troponine Haute sensibilité :
quel mode d’emploi ?
Troponine T Hypersensible :
rupture ou continuité ?
14 50
Exclusion IDM
87 % < VPN < 99 %
Redoser si patient
à haut risque CV
100 % d’élévation
VPP IDM = 100 %
SCA
Prise en charge
Cinétique H0/H3
Zone d’observation
Troponine T Hs (TnT Hs)
Reco ESC et ACC : interprétation sur 99e percentile et évolution du taux
Inclusion
Haut Risque
Figure. Troponine T Hs : en pratique (en ng/L).
●●● suite de la page 1
Roche marq 9 flash:Roche marq coeurBat7 07/06/10 12:45 Page2

Physiopathologie
Les peptides natriurétiques (PN) sont
synthétisés par les myocytes cardiaques.
La synthèse est très faible dans un
cœur normal et ce n’est qu’en situation
pathologique, avec notamment mise en
tension de la paroi ventriculaire, que
synthèse et sécrétion deviennent impor-
tantes, situation assez spécifique de
l’insuffisance cardiaque (IC).
Les taux sanguins varient en fonction de
l’importance de l’étirement du myocarde
et donc au cours de l’histoire de l’IC, qui
va de l’hypertrophie et/ou dysfonction
ventriculaire à l’IC chronique sévère,
avec des fluctuations au gré des décom-
pensations et des actes thérapeutiques
(figure). La mesure du taux de NT-proBNP
au cours des ces différentes étapes est
informative car les contraintes pariéta-
les arrivent au premier plan (détermi-
nées principalement par les pressions
de remplissage et la volémie).
Les PN aux différents
stades de l’IC
Dépistage des cardiopathies
Beaucoup d’études ont montré l’intérêt
du dosage, en amont de l’échographie
cardiaque, qui est l’examen de référence.
diagnostic retenu au terme des interro-
gations précédentes ?
•La chronologie de l’élévation est-elle
adéquate au tableau clinique ?
En pratique
Le diagnostic d’infarctus ST- est porté
dans un contexte de probabilité pré-test
de l’ordre de 15 %. Il suppose l’absence
de co-morbidité susceptible de rendre
compte d’une élévation de la troponine
hypersensible ainsi qu’une ascension
des taux ≥ 30 % à au moins 3 heures d’in-
tervalle. Ceci permettra, notamment, de
différentier les syndromes coronaires
aigus (SCA) d’élévations plus chroniques,
non rares dans les mois qui suivent un
SCA ou dans l’angor stable et qui ne par-
tagent pas forcément le bénéfice d’une
stratégie médicale et interventionnelle
agressives.
Inversement, C. Hamm a montré chez
773 douleurs thoraciques suspectes d’in-
farctus (E1I, ST-), que la négativité de la
troponine à l’entrée et 6 heures après,
associée à un ECG normal ou non dia-
gnostique, prédit l’absence d’événe-
ment à 30 jours. Ces patients, s’ils sont
également cliniquement stables, sont à
bas risque et peuvent sortir de l’hôpital
soit après un test d’ischémie négatif,
soit avec ce test programmé dans les 72
heures ; un test positif dans ce contexte
identifie les angors instables.
Ainsi, les mesures « hypersensibles » de
la troponine permettent-elles, par leur
supériorité analytique :
•D’identifier plus précocement l’éléva-
tion de troponine dans le SCA ST- : plus
souvent dès l’admission et possiblement
aussi efficacement dès 3 heures après
l’admission que 6 heures après (figure).
•D’identifier une proportion notable
d’angors instables (troponine « stan-
dard » négative), à risque élevé.
•De quantifier de façon fiable l’éléva-
tion à deux tests successifs, définissant
l’acuité de la situation.
•Peut-être de définir des seuils d’éléva-
tion du risque à des niveaux inférieurs
au 99epercentile (au moins au 99eper-
centile).
•Cette supériorité analytique conduit
à une augmentation de la sensibilité du
diagnostic de SCA, avec en contrepar-
tie une diminution de la spécificité, mais
aussi de la mortalité globale des cohor-
tes de SCA ainsi identifiées (définition
universelle versus définition de l’OMS,
par exemple).
Reste à mener avec ces nouveaux outils un
travail de validation clinique des algorith-
mes présentés (V. Roger) et d’élucider les
mécanismes d’élévation de la troponine.
&Marqueurs
&Marqueurs
3
%
100
80
60
40
20
0Adm.
Présentation
tardive (> 4h)
Présentation
précoce (< 4h)
Référence
cTnT
Tous
1h 2h 3h 4h 5h 6h 24h
Heures après admission
Patients pris en charge
plus précocement
Figure. Évolution
cinétique du pourcentage
de patients avec
troponine T supérieure
au 99epercentile
(d’après Giannitsis
et al. Clin Chem 2010 ;
56 : 254-61).
NT-proBNP et
insuffisance cardiaque
D. LOGEART ■
Département de cardiologie, Hôpital Lariboisière, Paris
À côté de l'échographique cardiaque, examen clé, le dosage san-
guin des peptides natriurétiques de type B, BNP et NT-proBNP, a
pris une place importante dans l’évaluation de l’insuffisant
cardiaque.
Avis d’expert
Roche marq 9 flash:Roche marq coeurBat7 07/06/10 12:45 Page3

&Marqueurs
Néanmoins, le dépistage de formes
asymptomatiques requiert des seuils
diagnostiques bas (pour avoir une bonne
sensibilité) conduisant à un manque de
spécificité, notamment chez des sujets
âgés et/ou ayant des co-morbidités inter-
férant avec les taux de peptides. Actuel-
lement, la place du dosage dans le dépis-
tage reste incertaine.
Aide au diagnostic
En cas de symptômes et/ou signes com-
patibles avec une IC (dyspnée, œdè-
mes), l’apport clinique du dosage est le
plus évident que ce soit dans les servi-
ces d’urgences ou en consultation. Un
algorithme avec deux valeurs seuils est
proposé en complément de l’évaluation
clinique.
Un taux de NT-proBNP < 300 pg/mL
élimine l’existence d’une IC décompen-
sée alors qu’un taux > 900 pg/mL (450
avant 50 ans ou 1 800 pg/mL après
75 ans) conforte ou rétablit l’hypothèse
du diagnostic. Entre ces deux valeurs, il
reste une zone grise liée à des facteurs
pouvant augmenter les taux en dehors
de toute insuffisance cardiaque sympto-
matique : âge, cardiomyopathie sta-
ble/asymptomatique, insuffisance rénale,
fibrillation atriale isolée, pathologie respi-
ratoire avec cœur pulmonaire et sepsis.
En revanche, l’obésité interfère négati-
vement. Il faut noter que cette valeur
diagnostique est identique que l’IC soit
à FE altérée ou à FE préservée.
Aide à la stratification
de l’IC aiguë ou chronique
L’apport du dosage est bien établi avec
même une supériorité remarquable par
rapport à la plupart des marqueurs habi-
tuels de gravité (classification NYHA,
FEVG, etc.). Ceci a un intérêt dans l’é-
valuation immédiate du patient sympto-
matique, au décours immédiat d’une
décompensation (degré de stabilisation
à la sortie de l’hôpital par exemple), puis
au cours du suivi pour repérer les patients
les plus à risque, ce qui est souvent dif-
ficile par le seul examen clinique. Il est
difficile de proposer une valeur seuil uni-
verselle, mais il y a une certaine linéarité
entre les taux et le risque de décès ou
de décompensations.
Suivi de l’IC chronique et aide
à la titration du traitement
Plusieurs études, publiées récemment,
ont cherché à montrer que la titration du
traitement médicamenteux basée à la
fois sur l’évaluation clinique et le taux de
BNP ou NT-proBNP était plus efficace
sur la survie que la titration sur le seul
jugement clinique. La valeur cible de
NT-proBNP variait selon les études, soit
individualisée, soit 400 pg/mL avant
75 ans et 800 pg/mL après, soit encore
1 300 pg/mL. Globalement, ces résul-
tats sont positifs mais avec un intérêt
s’atténuant chez les sujets les plus âgés.
D’autres études encore en cours devraient
permettre de mieux préciser la pertinence
et surtout le mode d’utilisation optimal
du dosage pour la titration du traitement.
On notera qu’une variation des taux de
BNP ou NT-proBNP est considérée
comme cliniquement significative seule-
ment au-delà de 30 à 50 %. Et dans tous
les cas, la persistance de taux élevés ou
leur élévation importante, en dehors même
de toute aggravation clinique, sont de
puissants indicateurs d’une instabilité
persistante ou débutante de l’IC.
Edité par AXIS Santé – 15, rue des Sablons – 75116 Paris.
Tél. : [phone] - Fax : [phone] -
<[email protected]>
Comité de lecture : M. Azizi, A. Cohen Solal, Y. Cottin,
J.-Y. Le Heuzey, J. Mansourati, R. Roudaut,
P. Sabouret, S. Weber
Comité éditorial : M. Azizi, J.-L. Dubois-Randé,
P. Guéret, J.-Y. Le Heuzey
Directeur scientifique : S. Weber
Rédacteur en chef : J. Chapsal
Directeur de la publication : E. Elgozi
N° commission paritaire : 0214 T 81272 – N° ISSN : 0766-3633.
Reproduction interdite de tous les articles sauf accord
de la Direction
Imprimerie de Compiègne – 2etrimestre 2010
© AXIS SANTÉ
434334
Suivi
Diagnostic
Dépistage
HVG, dilatation
Dysfonction VG Insusance cardiaque (NYHA)
PTDVG
Masse, volume VG
I II III IV
10 000
1 000
5 000
0
NT-proBNP
(pg/mL)
Figure. Taux de NT-proBNP
aux différents stades
d’évaluation d’une
insuffisance cardiaque.
Parce que le taux de Peptides Natriurétiques
s’élève avec l’âge(1), nous devons en tenir
compte pour être au plus proche de la physio-
pathologie de chaque patient.
NT -proBNP : simplifiez vous la vie
Le seul marqueur de l’IC avec 1 seuil spécifique
pour les plus de 75 ans
0
10
20
30
40
50
60
>7565-7455-6445-54<45
Valeurs usuelles
Âge
Taux de PN
(OGENHUIS*ET!L%UR*(EART&AILns*ANUZZIETAL%UR(EART*s0RONTERA##LIN,AB-ED
50 ans
75 ans
450
900
1800
< 300
VPN = 98%
en ng/L
1 seuil
d’exclusion
1 seuil d’inclusion
par tranche d’âge
1 seuil spécifique
pour les plus de 75 ans
5NEMEILLEURESENSIBILITÏ
DANSLESFORMESPRÏCOCESD)#
(NYHAI et II)
5NEZONEGRISERÏDUITE
à seulement 17 % des
patients(2)
Une excellente VPN
de 98 % au seuil
d’exclusion(2)
$ESDIZAINESDEDOCUMENTATIONS
ETDESMILLIERSDEPUBLICATIONS
Roche marq 9 flash:Roche marq coeurBat7 07/06/10 12:45 Page4