Troponine Haute sensibilité

Roche marq 9 flash:Roche marq coeurBat7 07/06/10 12:45 Page1
Cahier 2
Supplément au N° 932 – 16 juin 2009
&Marqueurs
En Bref
À la quête du
Saint Graal !
J-P. COLLET,
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
L a quête du Saint Graal consiste à
atteindre un objectif difficilement réalisable mais qui aura des retombées
majeures. Cette Newsletter sur les
« deux élus » parmi les biomarqueurs
cardiaques de l’urgence montre que
l’on y arrive à la condition d’une triple
exigence.
La première est de se poser la bonne
question. Des biomarqueurs pourquoi
faire ? Des marqueurs de la maladie,
de l’évènement ou du patient ? Des marqueurs de l’efficacité thérapeutique, du
risque iatrogène ou du risque de récidive ? Cette question est fondamentale car elle évite l’écueil de vouloir faire
dire au marqueur ce qu’il ne peut pas
nous dire.
La seconde est celle de la définition de
l’utilisation du biomarqueur. Le choix
de la valeur du 99e percentile comme
seuil décisionnel et l’exigence analytique d’une imprécision tolérable de
10 % à ce seuil a fait de la troponine le
biomarqueur le plus précis que l’on n’ait
jamais eu. Dans ces conditions, l’amélioration de la performance analytique
permet de repousser les limites avec
une quantification à la fois plus fréquente
et plus juste des faibles concentrations.
La troisième exigence incombe à l’utilisateur. Le gain de sensibilité diagnostique de la troponine hypersensible permet de définir des valeurs normales
aussi basses que 0,014 (pg/mL), seuil
qui élimine l’infarctus avec une valeur
prédictive négative supérieure à 90 % !
Va-t-on franchir le pas avec des seuils
aussi faibles ? C’est le côté obscur de
la force. Va-t-on améliorer le service
rendu ?
C’est la quête d’un nouveau Graal.
Bonne lecture
Actualités
Troponine T Hypersensible :
rupture ou continuité ?
G. LEFÈVRE ■
Biochimie et hormonologie, Hôpital Tenon, Paris
Des dosages échelonnés de troponine T Hypersensible (Hs)
doivent permettre un diagnostic plus rapide de la nécrose
myocardique, mais aussi de l’ischémie.
epuis l’intégration de la troponine à la définition « universelle »
de l’infarctus du myocarde en
2007, la troponine est validée comme le
marqueur biologique de référence de la
nécrose cardiaque(1,2). Les recommandations, tant analytiques que cliniques, ont
défini ses critères d’utilisation, souligné
l’utilisation de la valeur du 99e percentile
comme seuil décisionnel et défini une
exigence analytique d’une imprécision
tolérable de 10 % à ce seuil. Lors de la
parution des premières recommandations analytiques en 2001, aucun dosage
disponible en routine ne pouvait se pré-
D
valoir d’une telle précision(3). Depuis, les
nouvelles techniques ont pour objectif
principal d’augmenter la précision analytique au niveau des valeurs décisionnelles. La disponibilité de ces nouvelles
générations de dosage de troponine possédant une qualité analytique accrue
permet d’envisager désormais leur utilisation en pratique quotidienne.
Un diagnostic plus rapide
Bien qu’il n’existe pas de définition
consensuelle des troponines hypersensibles, ces dosages se caractérisent tous
●●● suite page 2
Troponine Haute
sensibilité : quel mode
d’emploi ?
P. ASSEMAN, P.-V. ENNEZAT, J.-L. AUFFRAY,
J.-J. BAUCHART ■
Service de cardiologie, CHRU de Lille
La réalisation du dosage de troponine T dans des circonstances
cliniques très différentes de celles historiquement liées à son
développement, en l’occurrence le diagnostic des syndromes
coronariens aigus, révèle la grande prévalence, jusque là
insoupçonnée, du dommage myocardique minime.
●●● suite page 2
1 &Marqueurs
Roche marq 9 flash:Roche marq coeurBat7 07/06/10 12:45 Page2
&Marqueurs
Actualités
●●● suite de la page 1
Troponine T Hypersensible :
rupture ou continuité ?
par une précision analytique accrue et
une quantification à la fois plus fréquente
et plus juste des faibles concentrations
de troponine(4).
Les travaux sur ces dosages hypersensibles permettent d’envisager un diagnostic plus rapide de l’atteinte cardiaque(5,6).
Ainsi, une valeur de troponine T Hs (TnT
Hs) inférieure au 99e percentile à 3 heures post-douleur permet d’éliminer le diagnostic d’infarctus (valeur prédictive négative à l’admission : 98 % )(7). Les dosages
hypersensibles permettraient-ils d’évaluer l’ischémie cardiaque en absence de
nécrose ? C’est ce que suggère le travail
de Reichlin qui met en évidence une augmentation de la TnT Hs dans l’angor instable, ainsi que celui de Sabatine qui montre que la troponine I hypersensible est
augmentée chez les patients présentant
un test d’ischémie positif(8). Comme suggéré par Hickman et al. les troponines
présentent dans le cytoplasme pourraient
diffuser en dehors du myocarde au moment
de l’ischémie(9).
Dans le cadre du diagnostic de l’infarctus, le gain de sensibilité diagnostique
entraîne-t-il une diminution systématique
de la spécificité ? Un dosage isolé à l’ad-
Troponine Haute sensibilité :
quel mode d’emploi ?
●●● suite de la page 1
es dernières années ont définitivement confirmé la troponine
comme l’un des biomarqueurs
les plus solides et destiné à demeurer.
Des progrès technologiques considérables ont conduit à de nouveaux dosages
« hypersensibles ».
C
Les trois principes
d’interprétation
Principe 1
Toute élévation au-delà du 99e percentile
comporte une signification pronostique
péjorative. D’une façon générale, une troponine au-delà du seuil 99e percentile est
corrélée aux scores de risque cardiovasculaire et prédit la mortalité à 5-10 ans.
2 &Marqueurs
Troponine T Hs (TnT Hs)
Reco ESC et ACC : interprétation sur 99e percentile et évolution du taux
Exclusion IDM
14
87 % < VPN < 99 %
Redoser si patient
à haut risque CV
Zone d’observation 50
Inclusion
Haut Risque
Cinétique H0/H3
100 % d’élévation
VPP IDM = 100 %
SCA
Prise en charge
Figure. Troponine T Hs : en pratique (en ng/L).
mission possède une spécificité moyenne
mais Giannitisis et al. ont montré que la
valeur diagnostique globale du test peut
être augmentée en réalisant un « cycle
troponine » dans un délai plus court qu’avec une troponine classique(10) : dans le
cas de la TnT Hs, un délai à 3 heures entre
2 prélèvements de troponine réalisés à
l’admission des patients suspects de syndrome coronaire aigu (SCA), au lieu des
6 à 9 heures actuellement recommandées avec un dosage classique, pourrait
être envisagé sans perte d’efficacité globale (figure)(10-12).
le fait que l’augmentation de la troponine signe une atteinte cardiaque sans
préjuger de son origine. Déjà décrites
avec les troponines classiques, les causes d’augmentation de ce marqueur en
dehors du SCA sont nombreuses (13) et
soulignent l’importance du contexte clinique de la prescription des dosages.
Ces nouveaux dosages représentent
une rupture par leur qualité analytique
accrue et une continuité par leurs indications qui restent essentiellement les
mêmes que les troponines classiques,
en tenant compte de nouveaux seuils,
propres à ces dosages.
Rupture et continuité
La notion essentielle soulignée par l’introduction de ces nouveaux dosages est
Principe 2
Toute élévation de troponine ne signifie
pas une thrombose aiguë coronaire impliquant le recours à une thérapeutique
spécifique, d’où le terme d’élévation
non thrombotique de troponine (ENTT).
Principe 3
Les élévations de troponine aux urgences peuvent être classées sur le plan
étiologique dans l’un des 4 principaux
groupes suivants :
• infarctus (type 1, définition universelle) ;
• les 4 « grandes » causes d’ENTT :
– insuffisance cardiaque,
– insuffisance rénale,
– embolie pulmonaire,
– myocardite (et myopéricardite),
• les causes nécessitant une prise en
charge en réanimation : sepsis, choc
hypovolémique ;
Références bibliographiques sur demande à la rédaction.
• un grand nombre de circonstances plus
« banales » qui comportent toutefois un
pronostic vital globalement péjoratif à
échéance d’environ 1 semaine : les cardiomyopathies hypertrophiques, la dissection aortique aiguë, la période postopératoire en chirurgie cardiaque ou en
chirurgie vasculaire ou de fracture de
hanche par exemple, l’ischémie des membres inférieurs, etc.
Les cinq questions
à se poser devant
une élévation de la troponine
• Le contexte du dosage est-il d’éliminer un infarctus du myocarde (E1I) ?
• Existe-t-il une cause associée d’élévation de troponine (principe 3) ?
• Existe-t-il une augmentation significative de la troponine, par exemple à 3 heures d’intervalle ?
• La valeur absolue de l’élévation de la
troponine est-elle compatible avec le
Roche marq 9 flash:Roche marq coeurBat7 07/06/10 12:45 Page3
&Marqueurs
%
heures ; un test positif dans ce contexte
identifie les angors instables.
Ainsi, les mesures « hypersensibles » de
la troponine permettent-elles, par leur
supériorité analytique :
100
80
60
40
Patients pris en charge
plus précocement
20
0
Adm.
1h
Présentation
tardive (> 4h)
2h
3h
Tous
4h
5h
6h
24h
Heures après admission
Présentation
précoce (< 4h)
diagnostic retenu au terme des interrogations précédentes ?
• La chronologie de l’élévation est-elle
adéquate au tableau clinique ?
Référence
cTnT
Figure. Évolution
cinétique du pourcentage
de patients avec
troponine T supérieure
au 99e percentile
(d’après Giannitsis
et al. Clin Chem 2010 ;
56 : 254-61).
non rares dans les mois qui suivent un
SCA ou dans l’angor stable et qui ne partagent pas forcément le bénéfice d’une
stratégie médicale et interventionnelle
agressives.
En pratique
Le diagnostic d’infarctus ST- est porté
dans un contexte de probabilité pré-test
de l’ordre de 15 %. Il suppose l’absence
de co-morbidité susceptible de rendre
compte d’une élévation de la troponine
hypersensible ainsi qu’une ascension
des taux ≥ 30 % à au moins 3 heures d’intervalle. Ceci permettra, notamment, de
différentier les syndromes coronaires
aigus (SCA) d’élévations plus chroniques,
Inversement, C. Hamm a montré chez
773 douleurs thoraciques suspectes d’infarctus (E1I, ST-), que la négativité de la
troponine à l’entrée et 6 heures après,
associée à un ECG normal ou non diagnostique, prédit l’absence d’événement à 30 jours. Ces patients, s’ils sont
également cliniquement stables, sont à
bas risque et peuvent sortir de l’hôpital
soit après un test d’ischémie négatif,
soit avec ce test programmé dans les 72
Avis d’expert
NT-proBNP et
insuffisance cardiaque
D. LOGEART ■
Département de cardiologie, Hôpital Lariboisière, Paris
À côté de l'échographique cardiaque, examen clé, le dosage sanguin des peptides natriurétiques de type B, BNP et NT-proBNP, a
pris une place importante dans l’évaluation de l’insuffisant
cardiaque.
Physiopathologie
Les peptides natriurétiques (PN) sont
synthétisés par les myocytes cardiaques.
La synthèse est très faible dans un
cœur normal et ce n’est qu’en situation
pathologique, avec notamment mise en
tension de la paroi ventriculaire, que
synthèse et sécrétion deviennent importantes, situation assez spécifique de
l’insuffisance cardiaque (IC).
Les taux sanguins varient en fonction de
• D’identifier plus précocement l’élévation de troponine dans le SCA ST- : plus
souvent dès l’admission et possiblement
aussi efficacement dès 3 heures après
l’admission que 6 heures après (figure).
• D’identifier une proportion notable
d’angors instables (troponine « standard » négative), à risque élevé.
• De quantifier de façon fiable l’élévation à deux tests successifs, définissant
l’acuité de la situation.
• Peut-être de définir des seuils d’élévation du risque à des niveaux inférieurs
au 99e percentile (au moins au 99e percentile).
• Cette supériorité analytique conduit
à une augmentation de la sensibilité du
diagnostic de SCA, avec en contrepartie une diminution de la spécificité, mais
aussi de la mortalité globale des cohortes de SCA ainsi identifiées (définition
universelle versus définition de l’OMS,
par exemple).
Reste à mener avec ces nouveaux outils un
travail de validation clinique des algorithmes présentés (V. Roger) et d’élucider les
mécanismes d’élévation de la troponine.
l’importance de l’étirement du myocarde
et donc au cours de l’histoire de l’IC, qui
va de l’hypertrophie et/ou dysfonction
ventriculaire à l’IC chronique sévère,
avec des fluctuations au gré des décompensations et des actes thérapeutiques
(figure). La mesure du taux de NT-proBNP
au cours des ces différentes étapes est
informative car les contraintes pariétales arrivent au premier plan (déterminées principalement par les pressions
de remplissage et la volémie).
Les PN aux différents
stades de l’IC
Dépistage des cardiopathies
Beaucoup d’études ont montré l’intérêt
du dosage, en amont de l’échographie
cardiaque, qui est l’examen de référence.
3 &Marqueurs
Roche marq 9 flash:Roche marq coeurBat7 07/06/10 12:45 Page4
&Marqueurs
NT-proBNP
(pg/mL)
10 000
Diagnostic
Aide à la stratification
de l’IC aiguë ou chronique
L’apport du dosage est bien établi avec
même une supériorité remarquable par
Suivi
5 000
Dépistage
1 000
0
I
II
III
IV
Insuffisance cardiaque (NYHA)
PTDVG
Masse, volume VG
Aide au diagnostic
En cas de symptômes et/ou signes compatibles avec une IC (dyspnée, œdèmes), l’apport clinique du dosage est le
plus évident que ce soit dans les services d’urgences ou en consultation. Un
algorithme avec deux valeurs seuils est
proposé en complément de l’évaluation
clinique.
Un taux de NT-proBNP < 300 pg/mL
élimine l’existence d’une IC décompensée alors qu’un taux > 900 pg/mL (450
avant 50 ans ou 1 800 pg/mL après
75 ans) conforte ou rétablit l’hypothèse
du diagnostic. Entre ces deux valeurs, il
reste une zone grise liée à des facteurs
pouvant augmenter les taux en dehors
de toute insuffisance cardiaque symptomatique : âge, cardiomyopathie stable/asymptomatique, insuffisance rénale,
fibrillation atriale isolée, pathologie respiratoire avec cœur pulmonaire et sepsis.
En revanche, l’obésité interfère négativement. Il faut noter que cette valeur
diagnostique est identique que l’IC soit
à FE altérée ou à FE préservée.
434334
Néanmoins, le dépistage de formes
asymptomatiques requiert des seuils
diagnostiques bas (pour avoir une bonne
sensibilité) conduisant à un manque de
spécificité, notamment chez des sujets
âgés et/ou ayant des co-morbidités interférant avec les taux de peptides. Actuellement, la place du dosage dans le dépistage reste incertaine.
HVG, dilatation
Dysfonction VG
rapport à la plupart des marqueurs habituels de gravité (classification NYHA,
FEVG, etc.). Ceci a un intérêt dans l’évaluation immédiate du patient symptomatique, au décours immédiat d’une
décompensation (degré de stabilisation
à la sortie de l’hôpital par exemple), puis
au cours du suivi pour repérer les patients
les plus à risque, ce qui est souvent difficile par le seul examen clinique. Il est
difficile de proposer une valeur seuil universelle, mais il y a une certaine linéarité
entre les taux et le risque de décès ou
de décompensations.
Suivi de l’IC chronique et aide
à la titration du traitement
1 300 pg/mL. Globalement, ces résultats sont positifs mais avec un intérêt
s’atténuant chez les sujets les plus âgés.
D’autres études encore en cours devraient
permettre de mieux préciser la pertinence
et surtout le mode d’utilisation optimal
du dosage pour la titration du traitement.
On notera qu’une variation des taux de
BNP ou NT-proBNP est considérée
comme cliniquement significative seulement au-delà de 30 à 50 %. Et dans tous
les cas, la persistance de taux élevés ou
leur élévation importante, en dehors même
de toute aggravation clinique, sont de
puissants indicateurs d’une instabilité
persistante ou débutante de l’IC.
Plusieurs études, publiées récemment,
ont cherché à montrer que la titration du
traitement médicamenteux basée à la
fois sur l’évaluation clinique et le taux de
BNP ou NT-proBNP était plus efficace
sur la survie que la titration sur le seul
jugement clinique. La valeur cible de
NT-proBNP variait selon les études, soit
individualisée, soit 400 pg/mL avant
75 ans et 800 pg/mL après, soit encore
NT-proBNP : simplifiez vous la vie
Figure. Taux de NT-proBNP
aux différents stades
d’évaluation d’une
insuffisance cardiaque.
Edité par AXIS Santé – 15, rue des Sablons – 75116 Paris.
Tél. : 01 47 55 31 41 - Fax : 01 47 55 31 32 <[email protected]>
Comité de lecture : M. Azizi, A. Cohen Solal, Y. Cottin,
J.-Y. Le Heuzey, J. Mansourati, R. Roudaut,
P. Sabouret, S. Weber
Comité éditorial : M. Azizi, J.-L. Dubois-Randé,
P. Guéret, J.-Y. Le Heuzey
Directeur scientifique : S. Weber
Rédacteur en chef : J. Chapsal
Directeur de la publication : E. Elgozi
N° commission paritaire : 0214 T 81272 – N° ISSN : 0766-3633.
Reproduction interdite de tous les articles sauf accord
de la Direction
Imprimerie de Compiègne – 2e trimestre 2010
© AXIS SANTÉ
5NEMEILLEURESENSIBILITÏ
DANSLESFORMESPRÏCOCESD)#
(NYHAI et II)
1 seuil spécifique
pour les plus de 75 ans
Le seul marqueur de l’IC avec 1 seuil spécifique
pour les plus de 75 ans
1 seuil
d’exclusion
1 seuil d’inclusion
par tranche d’âge
1800
75 ans
< 300
Valeurs usuelles
60
VPN = 98%
Parce que le taux de Peptides Natriurétiques
s’élève avec l’âge (1), nous devons en tenir
compte pour être au plus proche de la physiopathologie de chaque patient.
Taux de PN
50
40
30
20
10
0
<45
45-54
55-64
Âge
65-74
>75
(OGENHUIS*ET!L%UR*(EART&AILns*ANUZZIETAL%UR(EART*s0RONTERA##LIN,AB-ED
900
50 ans
450
Une excellente VPN
de 98 % au seuil
d’exclusion(2)
5NEZONEGRISERÏDUITE
à seulement 17 % des
patients(2)
en ng/L
$ESDIZAINESDEDOCUMENTATIONS
ETDESMILLIERSDEPUBLICATIONS