Conversions de fonctions - Anne CURK
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CONVERSION DES FONCTIONS ORGANIQUES : COMPLEMENTS ................ 4 I – CONVERSION DES ALCENES ET ALCYNES....................................................................... 4 1-De l'alcène à l'alcool ......................................................................................................... 4 1-A HYDRATATION ACIDE DES ALCENES : ADDITION ELECTROPHILE SOUS CONTROLE CINETIQUE .....................4 + + + H se fixe --> le C le plus stable => OH est sur le C issu du C le plus stable ( Règle de Markovnikoff ) + + => OH n'est pas en bout de chaîne ( car C primaire ) sauf si C en résonance Choix de l'acide : acide à anion NON nucléophile => H2SO4 privilégié (dilué dans H2O ) 1-B HYDROBORATION DES ALCENES : ADDITION ELECTROPHILE SOUS CONTROLE STERIQUE ...........................6 Contrôle stérique : B de BH3 se place prioritairement sous le C le moins encombré de la = la moins encombrée => OH sur le C le moins encombré de la = la moins encombrée. Gain de régiosélectivité avec des boranes encombrés : R2BH au lieu de BH3 2-Hydratation des alcynes : de l'alcyne à la cétone.......................................................... 8 2+ Nécessité d'un catalyseur metallique : Hg + en plus de H --> énol --> cétone après tautomérie ( Hors programme) 3- Hydrogénation des alcènes et des alcynes (Bilan = Réduction, +H2 ) ........................ 8 3-A HYDROGENATION DES ALCENES ET ALCYNES EN CATALYSE HETEROGENE................................................9 • Resultats expérimentaux .......................................................................................................................................9 H2 se fixe sur le catalyseur solide ; SYN addition à P = 1 bar et T ambiante • Mécanisme ............................................................................................................................................................9 1- Adsorption ( physisorption, puis chimiesorption) ; 2- réaction ; 3- désorption • Action sur les alcynes..........................................................................................................................................10 Sans poison : alcyne + 2 H2 --> alcane Avec poison ( encombre le catalyseur ) : alcyne + H2 --> alcène Z • Action sur d'autres insaturations .........................................................................................................................10 à P et T ambiantes : NON En augmentant P et T => réduction des C=O --> CH-OH ou à P et T énormes : benzène --> cyclohexane • Méthode d'obtention des catalyseurs à base de nickel.......................................................................................10 22 méthodes : oxydation d'un alliage NiAl par OH : seul Al est oxydé en AlO2 => Ni pulvérulent se dépose réduction de l'oxyde NiO par H2 => Ni pulvérulent se forme. 3-B HYDROGENATION DES INSATURATIONS CARBONE CARBONE EN CATALYSE HOMOGENE ...........................12 H2 + Catalyseur de Wilkinson = (Rh(PPh3)3Cl => addition SYN de H2 sur les alcènes + + + Catalyseur => plus rapide (RhL4 , PF6 ) ou (IrL4 , PF6 ) ( on retient catalyseur plan carré à base de Rhodium ou d'iridium ) Régiosélectivité : alcènes peu encombrés et alcènes porteurs d'un groupe attracteur réagissent plus vite. 3-C HYDROGENATIONS ENANTIOSELECTIVES EN CATALYSE HOMOGENE***...................................................14 Si le Rhodium porte un ligand chiral => induction asymétrique => un seul énantiomère syn obtenu. II- CONVERSION DES FONCTIONS TRIVALENTES ............................................................... 17 1-Réactivités électrophiles relatives : critère cinétique.................................................. 17 Niveau BV => => => Chlorures > anhydrides > thioester > esters > amides > acides carboxyliques réactions spontanées des chlorures, anhydrides et thioesters activation nécessaire pour esters, amides et acides 2- Critère Thermodynamique ............................................................................................ 18 Stabilité gpe partant ie pKa du couple (Hgpe partant / gpe partant) le plus faible ( base = gpe partant la plus stable) =>Chlorures > anhydrides > thioesters > acides carboxyliques > esters > amides =>Chlorures obtenus par un réactif spécifique sans utiliser la réactivité électrophile =>Anhydrides obtenus à partir des chlorures ou voie spécifique hors électrophilie =>Esters et amides obtenus à partir de tous les autres ( avec ou sans activation selon le critère cinétique) 3-Les CHLORURES ET ANHYDRIDES précurseurs privilégiés des esters et amides ............ 18 3-A PRESENTATION ET SYNTHESE DES CHLORURES ET ANHYDRIDES............................................................19 Chlorures : RCOOH + SOCl2 --> RCOCl + SO2 + HCl ( idem ROH + SOCl2 --> RCl + SO2 + HCl ) Anhydrides : RCOCl + R'COOH --> R(CO)O(CO)R' + HCl ou 2 RCOOH -- P4O10 ou P2O5 --> R(CO)O(CO)R dissymétrique très efficace --> anhydride cyclique 3-B DES CHLORURES D’ACYLE AUX ESTERS ET AUX THIOESTERS .................................................................19 Mécanisme = addition / élimination - pas de catalyse RCOCl + R'OH --> RCOOR' + HCl ( base non nucléophile pour éliminer HCl ) RCOCl + R'SH --> RCOSR' + HCl ( base non nucléophile pour éliminer HCl ) 3-C DES ANHYDRIDES D’ACIDES AUX ESTERS OU AUX THIOESTERS ..............................................................20 Mécanisme = addition / élimination - pas de catalyse R(CO)O(CO)R + R'OH --> RCOOR' + RCOOH ( pas de base : RCOO- libéré fait office ) R(CO)O(CO)R + R'SH --> RCOSR' + RCOOH ( pas de base : RCOO- libéré fait office ) 3-D DES CHLORURES ET ANHYDRIDES D’ACYLE AUX AMIDES ........................................................................20 Mécanisme = addition / élimination - pas de catalyse + RCOCl + ammoniac ou amine primaire ou amine secondaire --> amide + Cl + H fixé sur base ( pas d'amines tertiaires = base ou assistant nucléophile seulement) + R(CO)O(CO)R' + ammoniac ou amine primaire ou amine secondaire --> amide + Cl + H fixé sur base (Voies royales pour l'obtention des amides). 1 4- Synthèses des esters et des amides à partir des acides carboxyliques .................. 23 4-A SYNTHESE DES ESTERS A PARTIR D'UN ACIDE CARBOXYLIQUE : NECESSAIRE ACTIVATION .......................23 • Résultats expérimentaux sans catalyse : ............................................................................................................23 Bilan : RCOOH + R'OH = RCOOR' + H2O athermique, équilibrée, trop lente + accélérée par chauffage ( reflux ), catalyseur H déplacée par Dean-Stark pour éliminer l'eau formée. • Activation in situ par H : Mécanisme..................................................................................................................23 + 1° étape : H sur O du C=O puis addition / élimination ( via prototropie ) + • Activation in situ par formation d'anhydride mixte : Mécanisme de l'estérification de Yamaguchi (1979) ..........24 Deux étapes : 1) RCCOH + chlorure d'acyle + amine tertiaire (base) 2) + R'OH + DMAP --> RCOOR' 1° activation électrophile par transformation acide --> anhydride 2° régiosélectivité et assistance nucléophile par DMAP • Activation en biologie ( in vivo ) : rôle de la coenzyme A ( HSCoA ) ..................................................................36 Lecture : activation in situ : acide --> esters phosphorés ou thioesters --> amides 4-B- LES AMIDES A PARTIR DES ACIDES CARBOXYLIQUES : REACTION A/B PREPONDERANTE.....................26 SOUCI : l'activité basique des amines est PLUS RAPIDE que l'activité nucléophile des amines. • Activation en biologie ( in vivo ) : rôle de la coenzyme A ( HSCoA ) ..................................................................26 COOH --> COO par un groupe base de l'enzyme => pb A/B éliminé. COO nucléophile --> thioester Thioester + amine --> amide • Exploitation de la réaction A/B entre acide et amine pour la séparation d’énantiomères...................................27 + RCOOH (racémique) + NH2R' ( 1 seul énantiomère ) --> RCOO , NH3 -R' ( sel = 2 disastéréoisomères ) ( non séparables ) (séparables) • Deshydratation par chauffage du carboxylate d'ammonium : obtention d'amide et de polyamide .....................27 + RCOOH + NH2R' --> RCOO , NH3 -R' --chauffage--> RCOONH-R' + H2O ( ne pas proposer au laboratoire) Courant en industrie et polymérisation ( --> polyamides ) 4-C- CAS PARTICULIER DE LA SYNTHESE PEPTIDIQUE..................................................................................28 Problématique : faire réagir 2 acides aminés entre eux : 2 amides possibles => comment orienter vers l'un ? Succession de protection / activation / réaction / déprotection pour coupler la bonne fonction amine avec la bonne fonction acide - Utilisation de résines. III- HYDROLYSE DES DERIVES D’ACIDE ............................................................................... 29 Bilans : RCO - A + H2O --> RCOOH + HA ou RCO - A + OH - --> RCOO - + HA Chlorures et anhydrides : rapide, aucune catalyse nécessaire Mécanisme : addition / élimination + Esters : ●catalyse H : hydrolyse en équilibre déplacée par excès d'eau + lente que celle des amides + Mécanisme : 1°) action de H sur O de C=O puis addition / élimination via prototropie ●+ OH - : hydrolyse basique ou saponification : totale et plus rapide que celle des amides Mécanisme : addition / élimination + Amides : ●catalyse H : totale et + rapide que celle des esters + Mécanisme : 1°) action de H sur O de C=O puis addition / élimination via prototropie + OH : hydrolyse basique totale et + lente que cette des esters . Mécanisme : addition / élimination Nitriles : hydrolyse --> amide --> acide carboxylique. 2 IV- CONVERSIONS PAR OXYDOREDUCTION ....................................................................... 32 1-Réduction des esters en alcools primaires .................................................................. 32 + - - Mécanisme d'action de Li , AlH4 : Al tétravalent, <=> H 1°) addition nucléophile de H 2°) élimination de RO 3°) addition de H sur cétone puis hydrolyse --> alcool primaire (analogie avec la double addition d'un organomagnésien sur un ester ) 2- Le DIBAL-H : réduction ménagée des esters en aldéhyde......................................... 32 2-A- STRUCTURE ET REACTIVITE ...............................................................................................................32 Al trivalent <=> lacune électronique et H 2-B- REDUCTION PAR LE DIBAL-H ............................................................................................................33 Mécanisme d'action de (iBu)2AlH : 1°) action de la lacune électronique sur O 2)° addition nucléophile de H sur C --> intermédiaire stable à -60°C => pas d'élimination avant hydrolyse => hydrolyse --> hemiacétal --> obtention d'un aldéhyde. 3- Réduction des acides carboxyliques ........................................................................... 34 - Préliminaire : réaction A/B de H sur -COOH => perte d'une partie des hydrures => possible avec LiAlH4 mais agressif et couteux => possible avec NaBH4 mais couteux => on préfère passer via l'ester : RCOOH--> RCOCl --> RCOOR' --Hydrure--> alcool ou aldéhyde 4- Oxydation des alcènes en époxydes : rappels et compléments ............................... 34 4-A- OBTENTION DES EPOXYDES ( RAPPEL )...............................................................................................34 Action électrophile de MCPBA sur alcène nucléophile ( => alcène les plus riches en électrons + réactifs ) --> 2 époxydes énantiomères. 4-B ETUDE DE L’OUVERTURE DES EPOXYDES EN MILIEU BASIQUE OU NUCLEOPHILE ......................................35 H2O / OH attaque en anti => diol avec les 2 OH en anti ( stéréospécifique ) tout nucléophile fait idem ( voir organomagnésiens ) + réaction sur le site le moins encombré. Rappel : diol avec les 2 OH en syn : alcène + OsO4 + H2O + NMO + + H2O / H : peut passer par C => perte de stéréospécificité. - 3 CONVERSION DES FONCTIONS ORGANIQUES : COMPLEMENTS On appelle conversion d'un groupe, toute réaction qui en change la fonction, SANS CHANGER LE NBRE d'ATOMES DE CARBONE. Ce cours complète les conversions déjà vues en 1° année . I – CONVERSION DES ALCENES ET ALCYNES La réactivité des alcènes et alcynes provient de leur nuage π, caractéristique de la double ou triple liaison. Ce nuage constitue une liaison plus faible que la liaison σ . 1-De l'alcène à l'alcool Bilan : R 1 R 2 R 3 R H R + OH 1 H2O R R 4 R 2 3 4 Ce bilan est donc une addition d'eau appelée HYDRATATION des alcènes, réaction inverse de la déshydratation des alcools. On rappelle que la déshydratation d'un alcool se produit soit par action de H2SO4 concentré à chaud sur les alcools secondaires et tertiaires, soit par action d'un chlorure de mésyle ( activation ) suivie de l'action de la soude, sur un alcool primaire, soit par E1cb sur un β aldol en milieu basique. On constate d'après ce bilan très simplifié que si l'alcène n'est pas symétrique, se pose obligatoirement la question de la régiosélectivité de cette réaction. Il existe deux méthodes d'hydratation des alcènes, qui conduisent à deux régiosélectivités opposées, ce qui permettra donc de situer la fonction alcool dans la position souhaitée. 1-A HYDRATATION ACIDE DES ALCENES : ADDITION ELECTROPHILE SOUS CONTROLE CINETIQUE L'hydratation d'un alcène se produit en présence du catalyseur H2SO4 dilué dans l'eau , à froid. H + + H2O H HSO4 HO + - MAJ H OH H + + H H2O HSO4 min HO + - MAJ min OH H Par ailleurs, on obtient toujours la formation d'alcools racémiques : La réaction ne présente aucune stéréospécificité. L'analyse de ces résultats implique la formation d'un carbocation intermédiaire, le plus stable possible : la réaction est donc sous contrôle CINETIQUE : 4 carbocation stabilisé par résonance + H HSO4 carbocation tertiaire H - + + + H min H + MAJ H + H2O H H + + MAJ HO H H catalyseur régénéré HO H H + MAJ + O O H min H min Exercice 1 : a- Justifier le résultat de l'hydratation du 2-méthyl pent –2 ène par l'écriture du mécanisme. Proposer un schéma E /CR pour cette réaction. En déduire une règle générale pour la régiosélectivité de l'hydratation acide des alcènes. b- Quels sont les produits d'hydratation acide des alcènes suivants ? ● propène, ●1- méthyl cyclohexane, ● méthylène cyclohexane, ● butadiène ( 2 produits majoritaires ) Exercice 2 : Dans la mesure où l'on passe par un carbocation intermédiaire, celui ci-peut-être sujet à des réarrangements qui conduisent alors à des produits inattendus. a- L'action de l'acide sulfurique concentré à chaud sur le 2,3 – diméthyl butan –2,3 diol ne conduit pas à un alcène mais à un produit dont le spectre RMN ne contient que 2 singulets , d'intégration dans un rapport 3:1 . Le spectre -1 -1 infra rouge ne montre aucune bande large au delà de 3000 cm , ni de raie vers 1650 cm , mais une raie intense -1 vers 1720 cm . Justifier par un mécanisme précis. Proposer un schéma E /CR. b- L'action de l'acide sulfurique dilué sur 3-phényl prop –1 ène fournit le 1- phényl propan –1 ol. Justifier par un mécanisme précis. Exercice 3 : L'hydratation de l'hepta –1,6 diène fournit majoritairement le 3 méthyl cyclohexanol. Justifier. 5 - + Choix de l'acide : H2SO4 soit HSO4 + H dans l'eau est privilégié . + - - Raison n° 1 : En effet les acides halogénés HCl ou HBr soit H + Cl ou Br introduisent dans le milieu les nucléophiles Cl ou Br , qui entrent en compétition avec le nucléophile H2O ( X sont de bien meilleurs nucléophiles ) , et donneraient alors le dérivée halogéné en lieu et place de l'alcool. Cette réaction parasite devient même une méthode de synthèse des dérivés halogénés à partir des alcènes Exercice : Qu'obtient-on par action de HCl sur le 2-méthyl but –2 ène ? Sur le 1 méthyl cyclohexène ? Raison n° 2 : Dans certains cas, le carbocation est trop instable pour pouvoir être formé : le mécanisme est + alors le suivant : une action simultanée de H et HSO4 sur la double liaison : mécanisme envisageant un carbocation est très largement majoritaire si l'alcool formé est tertiaire. H H2C CH2 + H2O O SO3H OSO3H CH2 H+ CH3 + H2O CH2 CH3 OH + H2SO4 Pour un alcool secondaire formé la littérature retient en général un mécanisme via un carbocation, bien que les deux évolutions puissent exister dans le milieu. En réalité chacun des 2 mécanismes ci-dessous est un mécanisme "limite". Quelque soit le mécanisme écrit, le + mécanisme est sous contrôle cinétique, interprétable aussi dans le cadre des orbitales frontières : H (électrophile) se fixe sur le carbone de plus gros coefficient de la HO : celui qui conduit à l'intermédiaire réactionnel , carbocation, le plus stable. 1-B HYDROBORATION DES ALCENES : ADDITION ELECTROPHILE SOUS CONTROLE STERIQUE L'hydroboration permet d'obtenir l'alcool primaire terminal, en deux étapes bilan suivantes : H3C C 3 CH2 + BH3 H3C THF CH H3C CH2 trialkylborane B H3C 3 OH- 3H2O2 25°c hydrolyse basique oxydante H3C 3 CH CH2 OH + B(OH)3 3 OH- BO33- H3C B se fixe : 1) sur la double liaison la moins encombrée si l'alcène en possède plusieurs. 2) sur le carbone le moins encombré de l'alcène le moins encombré car la réaction est sous contrôle stérique Première étape : On peut proposer le mécanisme suivant, sachant que le bore est un ACIDE DE LEWIS: H3C C CH2 H3C H BH2 H3C H3C H H C CH2 B H CH2 C CH3 CH3 H3C CH H3C CH2 B 3 Cette première étape a lieu dans le THF, solvant de BH3 ou B2H6 , qui le stabilise par don de doublet permettant ainsi au bore de respecter la règle de l’octet. Ainsi stabilisé, il reste néanmoins actif par rapport aux doubles liaisons des alcènes. 6 Deuxième étape : Le mécanisme d’oxydation par l’eau oxygénée en milieu basique est le suivant : A/B H O O H + OH H O O + H2O Bronsted H O O + B R R R R B R R A/B Lewis H O O R H O O + R O B H O O R R oxydation H O + R O B R OR oxydation B R H R Après une troisième attaque de l'anion hydropéroxyde, on obtient le tri alcoxy borane : B OR O + R O B R OR 3 Il se produit alors in situ l'hydrolyse basique : OR 3 HO + B OR BO33- + 3 ROH OR BO33- est la forme basique (majoritaire dans ce milieu) de B(OH)3 On remarque que sur un alcène terminal (au programme) on ne peut mettre en évidence aucune stéréochimie, mais on conçoit qu'avec un autre type d'alcène, comme H et B se sont fixés selon une syn addition, la réaction, avec un alcène de configuration fixée, soit diastéréospécifique ( limite programme) B2H6 est le diborane (BH3 est le borane) le moins encombré et le plus réactif. On peut toutefois utiliser des boranes alkylés plus encombrés et qui seront encore plus sensibles à une dissymétrie légère de l'alcène. On les utilisera dans le cas de diènes dont une double liaison sera plus encombrée que l'autre pour régiosélectivité supérieure. Exemples : 7 Exercices : ●Proposer une méthode de synthèse de but-2-ène à partir de but-1-ène ●On dispose 4-méthyl pent-2-ène comme seul produit organique. Proposer une méthode de synthèse de 4-méthyl pent-3 èn-1-ol . ●On fait réagir le E,E 3,méthyl hexa2,4 diène avec l'anhydride butènoïque par un léger chauffage. Quels sont les 2 stéréoisomères majoritaires A1 et A2 obtenus ? Ce mélange de Ai est alors soumis à l'action du 9-BBN, suivie d'une hydrolyse oxydante basique. On n'obtient que 2 stéréoisomères B1 et B2 . Justifier l'obtention de B1 et B2 qui seront précisés. Données : 2-Hydratation des alcynes : de l'alcyne à la cétone Le mécanisme NE peut PAS être le même car il ferait apparaître un carbocation sur un carbone doublement lié + =C , ce qui est trop instable pour se former. Le second mécanisme limite ne se produit pas non plus. Pour pouvoir 2+ + hydrater un alcyne il faut un catalyseur spécifique Hg , H et H2O. C'est l'ion métallique Hg qui rompt une liaison π, formant une ion ponté . Cette réaction est hors programme. Sa lecture vous est proposée pour la culture ! … et surtout vous enlever la possibilité d'hydrater un alcyne comme cela se fait sur un alcène. 2+ Hg R R 1 2 H R 1 Hg O cétone 2 R R 1 2 R 1 2 Hg R 1 2 énol + OH2 R OH R + H2O 2+ H R Hg 2+ + Hg 2+ + H + + OH R R 1 2 3- Hydrogénation des alcènes et des alcynes (Bilan = Réduction ) Il s'agit d'additionner H2 sur une liaison π pour obtenir un alcane à partir d'un alcène , ou au choix, un alcane ou un alcène à partir d'un alcyne : H + H H2 Bilans : + + H2 H H H2 H H H H Il existe deux façons de réaliser ces hydrogénations : en catalyse hétérogène et en catalyse homogène. 8 3-A HYDROGENATION DES ALCENES ET ALCYNES EN CATALYSE HETEROGENE La catalyse hétérogène représente 95% des hydrogénations réalisées industriellement. L'addition d'hydrogène ne peut se faire dans aucune des conditions déjà rencontrées : • H2 est apolaire et très peu polarisable donc • H2 n'est pas réactif vis à vis des peroxydes donc Resultats expérimentaux H2 exp 1 : CH3 CH3 C C C2H5 seul Ph exp 2 : Ni pulvérulent seul exp 3 : pas d'agitation pression 1 Bar C C 2H5 niveau final exp 3 CH3 CH3 C Ph en présence de Ni pulvérulent agitation niveau initial niveau final exp 2 niveau final exp 1 Hg Dans le cas de l'expérience 3, après extraction et purification, on isole du milieu réactionnel le couple d'énantiomères suivant: CH3 H H CH3 C2H5 C C Ph et C C CH3 CH3 C2H5 Ph H H Cette réaction peut avoir lieu en présence de nombreux métaux, pourvu qu’ils soient pulvérulents : Ni, Pd par exemple Mécanisme Un métal pulvérulent est un métal en poudre extrêmement fine. L'expérience montre que la cinétique de la réaction est liée à l'état de surface du métal. Plus celle ci est tourmentée, meilleure est la cinétique. Les irrégularités de surface induisent des défauts électriques avec en particulier des déficits électroniques que peuvent combler des molécules d'alcènes par leur liaison π, mais aussi la liaison σ de H-H fort peu encombrée: C2H5 Les 2 liaisons H H et C C CH3 CH3 C se trouvent donc AFFAIBLIES C C Ph C CH3 C2H5 Ph à la surface du métal. CH3 H H H H ⇔ 1° ) ADSORPTION DES MOLÉCULES ( alcène ET dihydrogène ) sur le MÉTAL ⇔La pression diminue dans l'erlen lors de l'agitation par fixation de H2 sur le métal (même en absence d'alcène ) Cette adsorption a lieu en 2 temps : 1°) PHYSISORPTION (intéraction de type Van der Waals, faible, sans modification structurelle des molécules ) 2°) CHIMISORPTION : la répartition électronique dans les molécules est fortement modifiée, les énergies mises en jeu sont plus élevées, les liaisons π de l’alcène et σ du dihydrogène sont en cours de rupture, par réaction avec le métal. Il y a alors 2°) REACTION ENTRE L'ALCENE FRAGILISE ET H2 PRESQUE COUPE , à la surface du métal. 9 AINSI LA RÉACTION EST STÉRÉOSPÉCIFIQUE : Il s'agit d'une SYN hydrogénation ( ⇔ les 2 H se fixent du même côté du plan de l'alcène, par dessous, côté métal). Les liaisons M-H sont plus courtes que les liaisons M-C , de telle sorte les H attaquent par dessous. Si une face de l'alcène est plus encombrée que l'autre, alors, un énantiomère sera favorisé par rapport à l'autre. Si les deux faces de l'alcène sont de même encombrement, alors les deux énantiomères seront équiprobables. L'alcane formé ne peut plus présenter de liaison π aux lacunes électroniques du métal: 3°) IL Y A ALORS DESORPTION (la liaison σ est trop encombrée pour donner lieu à physisorption, et ne donne pas d'intéraction avec le métal par chimiesorption) ADSORPTION ( en 2 temps) , RÉACTION, DESORPTION sont les 4 phases systématiques d'une catalyse hétérogène solide/gaz ou solide/liquide. ( à mettre clairement en valeur à l'oral ou à l'écrit…) Action sur les alcynes Il se passe exactement la même chose avec un alcyne, deux fois. H H Ni CH3 C C CH3 + 2H2 CH3 C C CH3 H H Deux H se fixant sur un même carbone, la stéréospécificité ne peut s'exprimer. Toutefois il est possible de s'arrêter à une monohydrogénation des alcynes. On utilise alors un catalyseur rendu peu actif par l'occupation partielle de ses sites actifs par une tierce molécule, inerte par ailleurs, nommée poison du catalyseur . Le catalyseur est dit empoisonné. L'alcyne étant linéaire, il peut occuper des sites laissés libres par le poison. H H Pd empoisonné + H3C C C CH3 configuration Z majoritaire H2 C C (BaSO4 ou CH3 CH3 quinoléine) Il s'agit pour les mêmes raisons d'une syn-addition. Sur un alcyne la réaction est seulement stéréosélective puisque l'alcyne ne présente aucune stéréochimie. L'alcène formé est plus volumineux ( plan ) que l'alcyne de départ, l'empoisonnement du catalyseur provoque des gênes stériques qui conduisent alors à sa désorption, sans deuxième réaction. On s'arrête ainsi à l'alcène. Action sur d'autres insaturations Les mêmes conditions : pression et température ambiante en présence d'un catalyseur pulvérulent métallique, est inactif sur les aldéhydes , cétones, groupes benzène. On peut toutefois réduire les aldéhydes et cétones par cette technique, à condition de travailler sous pression élevée ( de 2 à 100 bars ) et à température élevée (de 50 à 100°C ) . Dans ces conditions, alcènes et alcynes sont aussi bien sûr hydrogénés. L'hydrogénation d'un benzène à l'aide des catalyseurs ordinaires est impossible dans les conditions précédentes. Il faut , soit un catalyseur spécifique à base de platine, soit des pressions très élevées ( 2000 bars, à 200°C ) . On retient qu'il est tout à fait possible de n'hydrogéner que les alcènes et alcynes en présence de C=O et que le benzène, comme toujours dans le cadre de votre programme, est inerte. Il existe deux modes de fabrication du catalyseur au Nickel (catalyseur historique ): Méthode d'obtention des catalyseurs à base de nickel On le fabrique ●Soit à partir d'un alliage avec l'aluminium car il plus sensible que le nickel à l'oxydation : on obtient le nickel de Raney. ●Soit à partir d'un oxyde de Nickel que l'on réduit par le dihydrogène : on obtient le Nickel de Sabatier. + 1) 2NiAl alliage 2) NiO + 2OH- H2 + 2AlO2- 2H2O 180°C H2O + + Ni de Raney 3H2 + Ni de Sabatier 10 Exercices : 1 Rappeler la méthode de protection d'un alcool à l'aide de l'iodure de benzyle. Quelles les méthodes de protection usuelles ? Rappeler leur mécanisme. On peut déprotéger un éther benzylique par hydrogénolyse, c'est-à-dire par addition de dihydrogène, qui conduit à la rupture ( suffixe lyse ) de la fonction éther. La réaction a lieu sur le mélange pulvérulent Pd / C Le bilan est le suivant : Ph – CH2 – O – R + H2 Ph – CH3 + R – OH Proposer un mécanisme, par analogie avec le mécanisme de l'addition de H2 sur un alcène. 2 On réalise une réaction de Diels Alder entre le 2,3 diméthyl cyclohexa 1,3 diène et l'anhydrique maléïque ( anhydride de l'acide 1,4 butène dioïque. Quel est l'unique produit de la réaction. Justifier qu'il soit obtenu seul. On procède alors à l'hydrogénation sur Pt, à température et pression ambiante, de la molécule. Quels sont les stéréoisomères attendus ? L'un d'eux est largement majoritaire. Lequel et pourquoi ? 3 Synthèse d'une phéromone : 10- bromo décane-1 ol ( A ) + 2- méthyl propène en présence d' APTS catalytique B+ solution éthérée de (but-1yne + Na) , mole à mole C C + H2 sur le catalyseur de Lindlar D D + HI à chaud E + iodure de tertiobutyle E par oxydation douce fournit la phéromone souhaitée. B ( C14H29OBr ) B C . Préciser la structure de D. Quel oxydant doux proposez-vous pour la Préciser les mécanismes de A dernière étape ? Donner la formule et la stéréochimie de la phéromone obtenue. 11 3-B HYDROGENATION DES INSATURATIONS CARBONE CARBONE EN CATALYSE HOMOGENE Les catalyseurs employés sont de même nature que les catalyseurs de Grubbs ou de Shrock en méthathèse : il s'agit de complexes métalliques. Le prototype de ces catalyseurs est le catalyseur de Wilkinson. La liaison π des alcènes ou alcyne est un LIGAND au cours du mécanisme. Voici le cycle catalytique avec le catalyseur de Wilkinson , qui donne une SYN addition aussi dans le cas d'alcènes adéquats.. =site vacant On montre que les 2 H se placent du même côté du plan de l'alcène : <=> addition SYN => 2 énantiomères obtenus si l'alcène s'y prête. Équilibre rapide (complexe π fragile) D'autres catalyseurs existent, très nombreux, parfois plus efficaces, comme le montrent les résultats expérimentaux suivants : 12 L'ordre de réactivité observé est le suivant : H On retient qu'une insaturation est d'autant plus réactive qu'elle est peu encombrée. Dans une moindre mesure, des effets électroniques peuvent favoriser la réaction : des groupes attracteurs qui abaissent la BV de l'alcène accélèrent la réaction. d'autres insaturations sont en général inertes dans ces conditions : 13 3-C HYDROGENATIONS ENANTIOSELECTIVES EN CATALYSE HOMOGENE*** Seulement 5% des hydrogénations industrielles ont lieu par la voie de la catalyse homogène, mais c'est la voie ultramajoritaire dans le cadre de la catalyse asymétrique, c'est-à-dire énantiosélective, en particulier dans la synthèse de médicaments . C'est grâce à des ligands bien choisis sur le catalyseur que cette énantiosélectivité s'exerce. L'exemple le plus célèbre est la synthèse de la L-Dopa, médicament qui aide les patients atteints de la maladie de Parkinson . Précurseur de la (S) L-Dopa L'alcène de départ est totalement PLAN. A priori les 2 plans devraient être équivalents lors de la fixation sur le catalyseur. L'énantiosélectvité est rendue possible d'une part, parce que l'alcène est un ligand bidentate, et qu’on le fixera sur le catalyseur en premier, avant H2 , alors que le catalyseur choisi induit une face d'attaque majoritaire, et surtout d’autre part, en raison d’une différence de vitesse de réaction entre les complexes formés avec l’alcène et H2 . 14 1- Les 2 modes de fixation de l'alcène sur le catalyseur et leurs conséquences On note ee, l'excès énantiomérique : ee = (énantiomère _ majoritaire − énantiomère _ min oritaire) quantité _ totale _ des _ 2 _ énantiomères × 100 A retenir : On constate que les deux hydrogènes se fixent du côté du métal, comme dans la catalyse hétérogène. On constate aussi que l'un des complexes est largement très majoritairement formé. On constate néanmoins que l'adduit majoritaire avec le dihydrogène, qui suit dans le mécanisme, est très majoritairement issu du complexe minoritaire . Ceci ne peut se comprendre que si : La vitesse de réaction avec H2 du complexe instable est BEAUCOUP plus rapide que celle du complexe stable. L'équilibre entre les 2 complexes initiaux ( à 9% et 91% ) est un équilibre rapide, qui est très fortement déplacé par la consommation par H2 du complexe le moins stable. 15 2- Justification : la dissymétrie du système grâce au ligand R,R-DiPAMP Perpendiculaire => gêne stérique pour le ligand Quart le plus encombré (dans le plan ) Perpendiculaire => gêne stérique pour le ligand Quart le plus encombré (dans le plan ) Le complexe le plus stable se forme donc en plaçant de cycle (AcO,MeO,Ph ) , et le groupe CO2Me, à l'aplomb des quarts d'espace les moins encombrés => largement majoritaire. MAIS… H2 qui doit approcher par le ½ espace supérieur pour repousser vers le bas le ligand O=C-NH-, sera gêné d'un côté par les 2 plans parallèles des Ph, et de l'autre par le plan perpendiculaire du quart encombré => approche de H2 très difficile Quart le plus encombré Quart le plus encombré Le complexe le moins stable se forme donc en plaçant de cycle (AcO,MeO,Ph ) , et le groupe CO2Me, à l'aplomb des quarts d'espace les plus encombrés => largement minoritaire. MAIS… H2 qui doit approcher par le ½ espace inférieur pour repousser vers le haut le ligand O=C-NH-, peut approcher par le quart inférieur droit presque totalement dégagé : => approche très facile et beaucoup plus rapide Quart le plus encombré NH COOMe O Quart le plus encombré QUART LIBRE MeO OAc Les deux diastéréoisomères sont en équilibre car la liaison de type π entre le ligand et le métal est labile. Peu importe la position de cet équilibre. La consommation plus rapide de l'un des 2 rendra le produit issu de ce processus plus rapide largement majoritaire ( ici, arbitrairement, le (S) ) , l'équilibre entre les 2 diastéréoisomères se déplaçant inéluctablement vers le produit qui disparaît, consommé. Principe et vocabulaire : Le catalyseur est un catalyseur asymétrique, possédant un pouvoir d’induction asymétrique . Celui-ci est énantiosélectif. 16 II- CONVERSION DES FONCTIONS TRIVALENTES On appelle fonction trivalente, toute fonction telle que le C porte 3 liaisons ( simple ou multiple), avec un atome plus électronégatif. Réactivité électrophile ( cinétique ) croissante O O O > O > Cl Chlorure d'acyle O O > > >> S O O ester O thioesters R N R R 2 amide anhydride d'acide 1 OH acide carboxylique Il existe aussi les nitriles R – C = N . Leur structure particulière les isole de la famille ci-dessus des carbonylés trivalents, dans leur mode de synthèse en particulier. Pour cette raison, ils ne font pas partie des dérivés mentionnés par le programme. Nous nous y intéresserons en exercice. 1-Réactivités électrophiles relatives : critère cinétique La liste ci-dessus classe ces fonctions trivalentes par réactivité électrophile décroissante (résultats expérimentaux de vitesses de réaction avec un nucléophile commun ). On peut justifier ces résultats de classement de réactivité d'un point de vue cinétique, par le modèle des orbitales frontières, seule méthode RIGOUREUSE, corroboré par un raisonnement de type électrostatique. ● par les orbitales frontières ( modèle le plus rigoureux en l'état actuel des connaissances ) : Le travail a déjà été fait dans le chapitre précédent. Ces composés portent le plus gros coefficient de leur BV, particulièrement basse, sur le carbone. Ils sont donc tous électrophiles par l'atome de carbone fonctionnel. La liste ci-dessus est donnée conformément à l'ordre croissant des BV, soit du composé le plus réactif au moins réactif, en terme de vitesse de réaction ( par rapport à une HO plus basse en énergie ) ● raisonnements dans un modèle électrostatique : électronégativités, polarisabilité, résonance Ces raisonnements parfois subtiles, peuvent justifier, partiellement, a postériori les résultats expérimentaux ou l'ordre d'énergie des BV. Données : Ordres d'électronégativité ( Pauling ) : O (3.44) > Cl (3.16) > N (3.04) > S ( 2.58) > C (2.55) Rayons atomiques covalents (pm) : S (102) > Cl (99) > C (77) > N(75) > O(73) + gros que C II ≈ même rayon que C Effet de taille : => C – S et C – Cl sont plus polarisables que C-O et C-N : r grand FAVORABLE => résonance O=C – S et O=C – Cl plus faible que O=C-O et O=C-N : r grand FAVORABLE 2p 3p 2p 3p 2p 2p 2p 2p Donc ordre chlorure d'acyle et thiol > ester et amides justifié Effet d'électronégativité : EN grand favorable, mais effet secondaire si résonance forte ( cas de O=C-O moins électrophile que O=C-Cl et O=C-S et O=C-N moins électrophile que O=C-S ) => On compare donc les EN pour les espèces dont les hétéroatomes ont des rayons proches, entre elles : Donc ordre ester > amide justifié et chlorure > thiol justifié Résonances simples ou doubles : le doublet de O de l'anhydride se répartit sur 2 groupes C=O, au lieu de 1 seul dans les esters et l'acide carboxylique => effet [défavorable de résonance] diminué. Donc anhydride > ester justifié - Effet d'acidité : -COOH est en réalité -COOδ , Hδ+ : le C du groupe COO de l'acide carboxylique est donc plus riche en électrons que tous les autres groupes => défavorable à l’électrophilie Donc acide en fin de liste justifié. 17 2- Critère Thermodynamique On peut réfléchir d'un point de vue thermodynamique sur la qualité du groupe partant. Plus un groupe partant est stable ( thermodynamique, état final ), meilleure est son aptitude au départ. Tous les groupes partants étant chargés négativement (bases), on utilise l'argument de leur constante thermodynamique A/B pour justifier de leur stabilité . Plus une base ( le groupe partant ) est stable, plus son acide associé est fort, et donc plus le pKA associé est faible. Cette constante thermodynamique tient compte de la solvatation des espèces, de sorte que l'argument de résonance n'est pas toujours prioritaire. Chlorure d'acyle anhydride anhydride d'acide phosphorique O thioesters O O Cl OO groupes partants: acide associé Cl - O - P A A O PO3 O O O N R R 2- A O PO2H HCl O O O - S HO - O - carboxylate O O OH S amide ester O O O O acide carboxylique R N R -7 5 7 O - 2 R 1 O - 2- 2 R R1 n'existe pas - HS H2O HO R HN R OH pKA 1 12 14 16 34 2 n'existe pas naturellement présents dans les transformations métaboliques (A pour adénosine, en biologie) Toutes ces espèces trivalentes, classées selon la stabilité de leur groupe partant sont aussi, ainsi classées selon leur stabilité tout court. On comprend grâce à ce tableau qu'il sera possible d'obtenir à partir d'un dérivé plus à gauche, un autre plus à droite, et ce de façon totale ou relativement avancée. Toutefois, il faudra aussi tenir compte de l'aspect cinétique, pour juger vraiment de la facilité de la réaction. On comprend ainsi que les chlorures d'acyle, anhydrides d'acide et phosphorique, et thioesters, seront des réactifs de choix pour obtenir tous les autres, par des réactions rapides et totales ( les thioesters sont peu utilisée au laboratoire, mais très utilisés dans les processus biologiques naturels ) A moindre coût, on peut utiliser des acides carboxyliques: ils peuvent être utilisés pour obtenir des esters et des amides, mais vu leur très faible réactivité cinétique, ces réactions seront trop lentes. Il faudra ACTIVER la fonction acide, in situ ou ex situ, pour espérer obtenir ester et amide. Toutes ces fonctions trivalentes peuvent être transformées, de façon totale, en ions carboxylate ( =Hydrolyse basique ). Un passage en milieu acide, permet alors de récupérer l'acide associé. C'est la raison pour laquelle toutes ces espèces sont appelées dérivés d'acide. 3-Les CHLORURES ET ANHYDRIDES précurseurs privilégiés des esters et amides Ce sont des espèces utilisées pour la très grande électrophilie de leur carbone >> celle des acides. Comme ils sont obtenus à partir des acides carboxyliques, on considère que les obtenir est une activation ex situ de la fonction carboxylique dans le but d'obtenir des esters. 18 3-A PRESENTATION ET SYNTHESE DES CHLORURES ET ANHYDRIDES • Synthèse des chlorures d’acyle • Synthèse des anhydrides d’acide Cette technique est particulièrement efficace pour créer des anhydrides cycliques à 5 ou 6 centres (en réaction intramoléculaire donc ). Elles est moins efficace dans les autres cas . On lui préfère alors la voie suivante : - R Cl H + + Cl - + R HCl O O OH A/B R R Cl + O Cl - O prototropie R O O O + OH R R Nu. Cl H + add. + R HO O HO O O +R R élimination O - Une base douce non nucléophile pourra avoir un effet positif : RCOO est plus nucléophile que RCOOH, et le dégagement de HCl est évité. On rappelle que Chlorure d’acyle > Anhydride d’acide >>>> acide carboxylique. ( > veut dire + électrophile que ..) 3-B DES CHLORURES D’ACYLE AUX ESTERS ET AUX THIOESTERS Remplacer R' – OH par R' – SH pour l'obtention d'un thioester. Le bilan est une substitution, le mécanisme est une addition nucléophile suivie d’une élimination (2 étapes lentes) : il est noté AN + E . Toutes les actions nucléophiles sur les dérivés d'acide suivent ce mécanisme AN + E Une base permet d’éviter que HCl se dégage. On peut choisir aussi comme base non nucléophile toute amine 2tertiaire encombrée . CO3 est mal indiqué car ionique, il n’est pas soluble dans ces milieux organiques. Remarque : on utilise parfois une base légèrement nucléophile, qui joue alors le rôle d'assistance nucléophile. (voir synthèse de Yamaguchi au §4- ) 19 3-C DES ANHYDRIDES D’ACIDES AUX ESTERS OU AUX THIOESTERS Aucune base douce n’est nécessaire : Remplacer R' – OH par R' – SH pour l'obtention d'un thioester. Proposer un mécanisme 3-D DES CHLORURES ET ANHYDRIDES D’ACYLE AUX AMIDES Bilan : Mécanisme : O NH + R C O add. Nu R Cl OH C NH prototropie R Cl C N Cl élimination OH O R + C N BH R Base B C + Cl- N amide Idem à partir des anhydrides, sans base nécessaire. Ces réactions sont totales et relativement rapides. Les amines sont de très bons nucléophiles. On peut les dissoudre en solution aqueuse basique et ajouter doucement le chlorure d'acide : l'eau et l'hydroxyde étant de moins bons nucléophiles que l'amine, l'amide peut être ainsi obtenu. C'est la méthode de Schotten-Baumann 20 Exercices : 1- Proposer une méthode de synthèse du N,N-diéthyl-meta-toluamide (DEET ) , répulsif pour insectes, à partir de méta-bromo toluène, et d'un composé organique possédant au maximum 4 atomes de carbone. 2 Synthèse partielle de l'oxzaborolidine ( catalyseur – 1987 – Corey, Bakshi, Shibata ) La (S) proline est un acide aminé abondant et peu coûteux : c'est le réactif de départ. phosgène O B COOH Cl Cl (1) non isolé (S) proline Et3N N Ph Ph H H2O D C H2SO4 + PhMgCl A Et3N , THF NH O O ( gros excès ) (2) O C H Ph Ph OH- CO2 OH H2O N H E N O B oxazaborolidine Présenter les 3 formes de la (S) Proline selon le pH. Justifier la présence de la base . Préciser quel est le produit A. Proposer un mécanisme d'obtention. B est obtenu après filtration et élimination d'un solide. Quel est ce solide ? Quel est le carbone le plus électrophile de B ? Justifier. Proposer, par analogie avec le mécanisme d'action d'un organomagnésien sur un ester, le mécanisme d'obtention de C et sa structure. D est un sel ionique. Quel est-il ? Proposer un mécanisme pour sa formation . Comment vérifieriez-vous que le gaz qui se dégage est CO2 ? Donner la réaction ayant lieu lors du test utilisé pour cette vérification. 21 3- 22 4- Synthèses des esters et des amides à partir des acides carboxyliques Bien que cinétiquement peu favorable, mais favorable d’un point de vue thermodynamique, partir d'un acide carboxylique peut s'avérer intéressant d'un point de vue économique, sans passer par la synthèse des chlorure d'acyle ou anhydride d'acide, méthode de choix déjà évoquée. 4-A SYNTHESE DES ESTERS A PARTIR D'UN ACIDE CARBOXYLIQUE : NECESSAIRE ACTIVATION Résultats expérimentaux sans catalyse : • R' Le bilan : O + C O • • • • • OH R' 2 H sens 1 : estérification O 1 R + H2O C O R sens 2 : hydrolyse de l'ester A l’équilibre un rendement typique est environ de 60% , plus faible à partir d’alcools encombrés, plus élevé avec le méthanol par exemple, conformément à la différence d'énergie faible entre un acide et un ester. La réaction est ATHERMIQUE : le rendement n’est pas modifié par élévation de la température. La réaction est TRES LENTE ; elle doit être catalysée. Elle est fortement accélérée par une élévation de température. On la mènera donc prioritairement sous reflux. Pour déplacer l’équilibre, grâce à un effet hétéroazéotropique, on peut éliminer l’eau en menant la réaction au reflux dans un appareil de Dean Stark. On peut aussi se placer en gros excédent d’alcool. 18 Si on marque l’alcool par un O, celui-ci se retrouve dans l’ester : c’est donc la liaison C–O de l’acide carboxylique qui est rompue, c'est bien l'alcool qui est le nucléophile. + Activation in situ par H : Mécanisme + Si l’on opère en présence d’une trop grande quantité de H , l’alcool se protone et perd ses propriétés nucléophiles + => quantité catalytique de H imposée ( issu de H2SO4 concentré ou d’APTS ) Les esters sont utilisés et fabriqués pour : ♦ solvants ( encres, laques, huiles, graisses ) ♦ intermédiaires de synthèse (parfumerie, pharmacie ) ♦ polymérisations (polyesters, fibres, résines, colles ) ●Exercice : Étudier le résultat de l’action de l’anhydride phtalique ( anhydride benzène dioïque) sur le butan 1,4 diol, en catalyse acide. 23 Activation in situ par formation d'anhydride mixte : Mécanisme de l'estérification de Yamaguchi (1979) L'idée est d'activer l'acide carboxylique en formant in situ un anhydride d'acide mixte, bien choisi pour que l'alcool attaque majoritairement sur le carbone électrophile de l'acide initial. Bilan : Mécanisme : O O O O NEt3 A/B R O O H + + - O AN HNEt3 - O Cl O Cl E O O Cl nucléophile, faible mais suffisant / chlorure d'acyle Cl Cl anhydride mixte <=> dissymétrique Cl Cl Cl Cl Cl Cl réactif de Yamaguchi ou chlorure de 2,4,6 trichloro benzoyle O O N Cl O N δ+ δ+ O - N O + N O N Cl N E Di Méthyl Amino Pyridine DMAP O + O Cl Cl anhydride mixte Cl Cl Cl - O Add Nu du DMAP , meilleur nucléophile que l'alcool site électrophile le moins encombré + Cl Cl O N N HO - R' O + N N + O AN O N + N + OH E R' N N + O R' H H O O A/B R' H N N + + O R' R' A/B O + + HDAMP O DMAP = meilleur partant Une succession de 3 AN + E permet d'obtenir l'ester souhaité, à une vitesse raisonnable. L'acide carboxylique de départ a été activé sous forme d'anhydride mixte. Le DMAP a pour rôle une assistance nucléophile . Il s'additionne + vite que l'alcool et devient un bon groupe partant. Retenir ce rôle possible des amines tertiaires : s'additionnent ( N bon nucléophile, effet cinétique ) puis partent ( N+ bon groupement partant, effet thermodynamique ) : il s'agit typiquement d'une catalyse, dite par assistance nucléophile. En fin de réaction , il joue le rôle de base, et est donc consommé. Attention aux acides : une amine, même tertiaire, réagit prioritairement sur un acide de pKa < 8 , plus vite que sur n'importe quel carbone électrophile : l'équilibre A / B est toujours plus rapide que l'action nucléophile de l'amine. Voir ANNEXE 1 d'autres exemples d'activation en biologie 24 Exercice 1 : Préciser le mécanisme et le résultat de la réaction d'estérification de Yamaguchi suivante : Conclure sur l'ordre de réactivité nucléophile d'un carboxylate par rapport à un alcool, sur un chlorure d'acyle. Exercice 2 : L'anhydride trifluoroacétique, se révèle être un excellent activateur de la fonction acide carboxylique pour l'estérification des alcools et des phénols trés encombrés. Proposer un mécanisme dans le cas de la synthèse du 2,4,6 triméthyl benzoate de 2,4,6 triméthyl phényl. 25 4-B- LES AMIDES A PARTIR DES ACIDES CARBOXYLIQUES : REACTION A/B PREPONDERANTE La particularité des amines est qu'elles sont nucléophiles ET basiques : la réaction A / B étant beaucoup plus rapide que l'action nucléophile… celle-ci n'est JAMAIS observée sur un acide carboxylique directement… Il est donc tout aussi nécessaire d'activer la fonction acide, ce qui est fait in vivo, ou alors d'exploiter les sels de carboxylate d'ammonium obtenus par réaction acide base, ce qui est fait au laboratoire ou dans l'industrie. ●Méthode par activation de l'acide en biologie ( in vivo ) : rôle de la coenzyme A ( HSCoA ) In vivo, l'activation présentée pour la synthèse d'esters est réalisée de façon identique pour obtenir les amides . En exemples on peut proposer nombre d'acétylations ( fixation du groupe CH3 – C=O , pour obtenir une éthanamide ) de fonctions amines qui jouent un rôle important, à partir de l'acétyl coenzyme A NH2 groupe acétyl N O O S O NH O P NH O N O O - P O N O O N - O OH HO fonction thioester = activation de l'acide éthanoïque groupe adénosine Acétyl Coenzyme A notée AcSCoA ●Exemple de l'élimination de l'acide benzoïque sous forme d'acide hippurique: Le corps humain est capable de métaboliser, solubiliser et éliminer les acides carboxyliques via les urines grâce à des processus d'activations successives de la fonction acide. O O COOH AMP ATP P2O 7 4- HS CoA acide Hippurique SCoA O AMP HS CoA H2N OH glycine (amino acide) Exercice : Expliciter chaque étape et son rôle. Donner la structure de l'acide hippurique, ainsi nommé car très présent dans les urines de cheval, leur donnant ainsi leur si "délicate odeur" … Voir ANNEXE 2 d'autres exemples d'acétylation en biologie à partir espèces activées issues d'acides carboxyliques 26 ● Méthode par exploitation de la réaction A / B entre acide et amine Le produit de la réaction A / B peut être intéressant à deux titres : 1 Séparation d’énantiomères On a déjà dit que les amines sont prioritairement BASIQUES, avant d’être nucléophiles. Donc par action d’un acide carboxylique, il se produit prioritairement, avant toute chose, une réaction acide base : - + RCOOH + R’NH2 RCOO , NH3R’ solide peu soluble , même en milieu aqueux à froid Cette formation d’un sel peut être mise à profit pour séparer des énantiomères, d’autant plus qu’il existe de nombreuses amines naturelles présentant une pureté énantiomérique : ♦Soit le mélange racémique suivant: H CH3 H3C C H C + + (R) C2H5 (S) C2H5 COOH COOH (S) C NH2 H H A/B H3C COOEt C (R) CH3 COO NH3 issu d'un acide aminé naturel énantiomériquement pur mélange racémique C2H5 (S) C C (S) COOEt CH3 CH3 H H C2H5 COO NH3 (S) C H COOEt CH3 mélange de diastéréoisomères On obtient à partir d'un mélange racémique d’acides carboxyliques, un mélange de deux sels diastéréoisomères. Procédons à la cristallisation fractionnée de ce mélange. L’un des deux diastéréoisomères moins soluble dans l’eau, cristallisera en premier à la surface du bécher. On récupère ainsi par exemple le stéréoisomère RS. ( le reste de solution refroidie permet de récupérer l’autre diastéréoisomère). Remis en milieu acide, le solide se dissout sous forme d’acide carboxylique et d’ammonium ; seul l'énantiomère R de l'acide de départ est présent; la séparation a été effectuée… 2 Deshydratation par chauffage : obtention d'amide et de polyamide Il se produit une réaction d'acylation, qui est à la base de certaines polymérisations, entre des amines et des acides carboxyliques comme fournisseurs d'acyle. La réaction est la succession de l’étape A/B précédente suivie d’une déshydratation ( pas de mécanisme ) . Les amides étant thermodynamiquement plus stables que les acides carboxyliques, la réaction est favorisée thermodynamiquement. Exemple de réaction entre un acide et une amine: O H3C C O H3C OH NH + H3C C O , H3C acide O H3C NH2 150°C H3C base A/B CH3 T alcanoate d'alkylammonium H3C N C + H2O CH3 déshydratation Application : Diacide + diamine → chaîne d'amides : POLYAMIDE ( notation PA) O O HO C (CH2)4 C OH + H2N (CH2)6 O HO C NH2 O (CH2)4 C O HN (CH2)6 NH C O (CH2)4 C OH + 2n H2O n nylon 6-6 27 Cette réaction est une réaction de polycondensation parce que dans le bilan , une petite molécule est éliminée (H2O ). Le mécanisme de cette polycondensation, qui n'est pas au programme est néanmoins connu, c'est un mécanisme classique de chimie organique. Une telle polymérisation est appelée une polymérisation par étapes. Ici la polymérisation a utilisé deux monomères différents qui sont alternés dans le motif. On peut aussi concevoir une polymérisation à un seul monomères. Voir exercices ci-dessous. Exercice 1 : La polycondensation de l'acide amino 6 hexanoïque fournit un polyamide nommé PA 6. Donner sa structure chimique et préciser son motif. Exercice 2 : Proposer le mécanisme d'obtention, et la formule d'un polymère de type uréthane-urée obtenu par mélange de deux monomères: un isocyanate et une diamine soit : n O=C=N-R-N=C=O + n H2N-R'-NH2 isocyanate diamine ? 4-C- CAS PARTICULIER DE LA SYNTHESE PEPTIDIQUE Voir dossier Approche documentaire. 28 III- HYDROLYSE DES DERIVES D’ACIDE Hydrolyse signifie rupture par action de l’eau. Tous les dérivés d’acide peuvent, par réaction avec H2O, en chauffant et en milieu acide ou basique si nécessaire, redonner la fonction acide carboxylique associée. La grande différence entre ces dérivés d’acide provient de la différence de réactivité : On retiendra : Chlorures et anhydrides d’acyle >>>> esters et amides Par action de l’eau Acides carboxyliques +… Les bilans : À froid A U à R E F L U X Mécanisme de l’hydrolyse des chlorures et anhydrides : AUCUNE CATALYSE Des traces d’eau suffisent : c’est cette réaction qui rend ces produits dangereux ( dégagement de HCl ) ou désagréables ( libération d’acide carboxylique ) ♦Chlorure d’acyle 29 ♦Anhydride d’acyle Mécanisme de l’hydrolyse des esters : en catalyse acide non quantitative ou en milieu basique (saponification ) TOTALE ♦catalyse acide : la réaction reste lente et en équilibre. ♦en milieu basique : saponification : la réaction est totale et rapide C’est la dernière étape totale qui déplace les étapes en équilibres précédentes et rend la réaction globale totale. Le nom de saponification provient de la méthode traditionnelle et ancestrale (-2000 ans avant J-C) de fabriquer des savons par hydrolyse basique (potasse, cendres, carbonates, soude) des triglycérides contenus dans les graisses ( animales (suif) et végétales ( coco, olive, tournesol, coprah… ) ) . les triglycérides sont des esters de triols : savon Il faut que R ait suffisamment de carbones pour que la précipitation ait lieu : nC > 12 en général. 30 Mécanisme de l’hydrolyse des amides: réactions TOTALES : ♦En milieu acide, hydrolyse des amides, beaucoup plus rapide que celle des esters ( rapport 1300) O R C + NH2 OH R C OH c ata ly s e R H+ R NH2 NH3 H 2O OH é lim in a tio n R C + NH3 OH p roto tro pie C R NH2 O H2 C NH3 OH O A /B OH OH OH a dd N u C R + N H 4+ C tota le OH Noter que l’on obtient parce que l’on travaille en milieu acide , l’acide et non le carboxylate, et que l’ammoniac libéré l’est sous forme ammonium dans ce même milieu, ce qui permet de rendre la réaction TOTALE. Le rapport des vitesses d'hydrolyse de l'ester et de l'amide permet d'envisager d'hydrolyser la fonction amide d'une molécule sans hydrolyser l'ester, en milieu acide, en contrôlant le temps de réaction. ♦En milieu basique, hydrolyse des amides, plus lente que celle des esters ( rapport 25 ) : O R C OH O add Nu R + C O élimination NH2 R C + NH3 et A/B O totale La dernière réaction acido-basique ( formellement entre un amidure et un acide carboxylique ) est totale et déplace l’ensemble de telle sorte que l’hydrolyse en milieu basique des nitriles et amides est totale. Pour obtenir l'acide carboxylique, il faut bien sûr procéder à l'acidification su milieu. NH2 lent OH Il est théoriquement possible d'hydrolyser uniquement les fonctions ester d'une molécule, sans hydrolyser les fonctions amides, en milieu basique, mais le rapport de vitesse de 25 seulement rend l'opération délicate. Exercice : Les nitriles peuvent être hydrolysés en acides carboxyliques ou carboxylates, via un amide non isolé en général. Proposer les mécanismes en milieu acide ou basique. 31 IV- CONVERSIONS PAR OXYDOREDUCTION 1-Réduction des esters en alcools primaires Rappel: Le groupe carbonyle C=O des aldéhydes et cétones peut être réduit par NaBH4 ou LiAlH4 . Nous avions déjà présenté l'activité supérieure de LiAlH4 capable de réduire tous les groupes C=O alors que NaBH4 ne réagit que avec les carbonyles des aldéhydes et cétones. Na BH4 est utilisé dans un solvant protique alors que LiAlH4 nécessite un solvant aprotique car les hydrures liés à Al sont trop réactifs et basiques (couple A/B H2 / H ) Donc LiAlH4 convient pour réduire un ester . On obtient dans un premier temps un aldéhyde. Celui-ci étant plus réactif qu'un ester, la réduction se poursuit prioritairement sur l'intermédiaire ainsi obtenu, et au final, on obtient un alcool primaire: 4 R + Li+ C O R H O , H R' Al 4 fois H Al O C , Li+ OR' H H 4 intermédiaire tétravalent instable O Al3+ Li+ + + 4 R' O + 4 R C H 4 R C R H O + Al H H 4 fois Al H , Li+ O C H H ,Li+ H H2O Al3+ + Li+ + 4 R 4H+ CH2 4 intermédiaire stable ester + ½ LiAlH4 + 2 H+ Bilan : alcool 1 + alcool 2 + Li+ + Al3+ ( En deux étapes : 1) milieu aprotique 2) hydrolyse acide ) 2- Le DIBAL-H : réduction ménagée des esters en aldéhydes 2-A- STRUCTURE ET REACTIVITE DIBAL–H signifie Di Isobutyl ALuminium Hydrure isobutyl 3 2 hydrure NEUTRE 4 1 H lacune électronique : acide de Lewis Al H hydrure nucléophile H- H Al - H H hydrure chargé négativement Pas de lacune électronique La lacune électronique est finalement le centre réactif le plus rapide : contrairement à LiAlH4 qui réagit d’abord comme un hydrure H , le DIBAL H réagit d’abord par attaque d’un nucléophile. 32 OH 2-B- REDUCTION PAR LE DIBAL-H A condition de travailler avec un seul équivalent de DIBAL-H , dans le toluène à très basse température ( -60 à – 70°C ) , on obtient un aldéhyde à partir de l’ester. Sans cette précaution de température, le DIBAL-H réagira aussi sur l’aldéhyde pour donner l’alcool primaire. Bilan : O 1°) DIBAL - H Toluène , -60°C O + 2°) H2O , H+ O HO H O 1°) DIBAL - H Toluène , -60°C BOC N O BOC N + 2°) H2O , H O + H OH O O Mécanisme : R1 O H O H iBu Al R1 O - Al iBu iBu R2 H iBu O R2 R1 O iBu R1 R2 Al O iBu iBu O R2 Al iBu O stable à -60 °C dans un solvant apolaire H R1 H+ H OH H2O + HO iBu Al iBu R2 O + +H hémiacétal la décomposition n'intervient que lors de l'hydrolyse H R1 R1 OH R2 O + OH H H R1 + O H Cette réaction est très sensible aux conditions expérimentales : - Un seul équivalent de DIBAL-H - Solvant APOLAIRE et -60°C Dans un solvant polaire à température ambiante, la décompostion de l'intermédiaire a lieu spontanément avant hydrolyse, comme avec un aluminohydrure de lithium. La réaction se poursuit alors jusqu'à l'alcool primaire. H R1 O H aldéhyde 33 3- Réduction des acides carboxyliques L’alumino hydrure de lithium peut certes réagir avec les acides carboxyliques… mais il faudra accepter de mettre LiAlH4 en excès car il sera détruit par réaction A/B entre l’hydrure et l’hydrogène acide de l’acide carboxylique. Celui-ci étant alors sous forme base, les hydrures restants peuvent réduire l’acide en alcool primaire. Cette méthode est très peu usitée, compte tenu du coût et de la difficulté de manipulation de LiAlH4 . On préfère très nettement transformer l’acide carboxylique en ester, puis ensuite appliquer à l’ester les méthodes de réduction appropriées. 4- Oxydation des alcènes en époxydes : rappels et compléments 4-A- OBTENTION DES EPOXYDES ( RAPPEL ) par un péroxoacide . La liaison π des alcène peut être oxydée de façon ménagée Bilan : O O C C + R R C O O péroxoacide + C C OH H C O Réactivité d'un peroxoacide : O R centre électrophile gpe partant stabilisé par résonance O O O- H R O + + O H Nucléophile Mécanisme d'action sur un alcène : R H assistance par une base faible non nucléophile O δ+ O O O H δ+ O H O - O H - RCOO + HCO3 - - O double liaison +riche en égrâce à 2 effets electrodonneurs H On retient donc que la méthode est régiosélective , par effet cinétique : les doubles liaisons riches en électrons donnent l'attaque nucléophile sur l'O du péroxoacide la plus rapide . Pour preuve les résultats expérimentaux suivants : Vitesses relatives de l'époxydation : CH2=CH2 1 RCH=CH2 24 RCH=CHR ; R2C=CH2 500 R2C=CHR 6500 R2C=CR2 trop rapide non mesurable La méthode est diastéréospécifique, en raison du caractère concerté du mécanisme. Toutefois elle n'est pas énantiosélective : les 2 faces de l'alcène sont attaquées, à 50 /50 . 34 4-B ETUDE DE L’OUVERTURE DES EPOXYDES EN MILIEU BASIQUE OU NUCLEOPHILE Comme on l’a vu lors de l’action des organomagnésiens, tout nucléophile agit sur le carbone le MOINS ENCOMBRE, en position ANTI par rapport au cycle de l’époxyde. Exemple : On soumet le Z- 4,4 diméthyl pent-2-ène à l’action du MCPBA. On soumet alors le produit A obtenu à l’action d’une solution aqueuse de soude. Présenter le produit obtenu. Quelle serait la différence si l’on avait réalisé l’hydrolyse en milieu acide ? Qu’obtient-on par action de l’eau en présence de OsO4 et de NMO ? Conclure ( conclusion à retenir ) 35 ANNEXE 1 Activation en biologie ( in vivo ) : rôle de la coenzyme A ( HSCoA ) NH2 fonction thiol active N O O O HS O NH P NH N O O P - O O N O O N - OH HO groupe adénosine Coenzyme A notée HSCoA ●Etape d'activation : Obtention des Acyl S CoA ( thio esters ) Pour obtenir un thioester à partir d'un acide carboxylique, on travaille à partir d'un carboxylate ( forme majoritaire des acides carboxyliques en milieu biologique ), dont on exploite la propriété NUCLEOPHILE . Cela s'obtient grâce à l' ATP, Adénosine Tri Phosphate , qui donne avec le carboxylate deux anhydrides phosphorés possibles : ATP O adénosine O O P O O - P O O O O O - O O + - P - anhydrides mixtes carboxy phosphorique carboxylate O R R - O O - P O adénosine O O P O - O P O O O O O P - O ADP - O OU O + O - R + O - O adénosine R O P + O P2 O 7 - - O 4- H2O 2 HPO 4 2- Cette méthode d'obtention d'un anhydride mixte organophosphoré est généralisable à tous les acides carboxyliques. Le carbone du groupe C=O est alors très électrophile, le groupe phosphate étant un excellent groupe partant. O O R O - P O O + - O O R adénosine O P O HPO4 O H S CoA 1) AN + E 2) A / B 2- + R S acyl S CoA CoA adénosine-OPO 3H - (ou AMP) O - On a donc obtenu un thioester, au carbone électrophile toujours très actif, capable de réagir avec d'autres fonctions thiols ( trans thioestérification ) , des alcools ( ou des amines, voir § obtention des amides ). 36 Exemple de synthèse d'ester à partir de l'acide activé sous forme de thio ester La transformation des acides gras de l'organisme passe par leur transformation en triglycérides , qui sont des triesters du glycérol. Voici le principe de leur transformation in vivo : O palmitate, base de l'acide palmitique, issu de l'huile de palme O noté C15-COO C15 étape 1 : activation du carboxylate en thiosester O O HS CoA O O C15 - O C15 O P2O 7 ATP O P 4- adenosine C15 thioester S CoA + base - O anhydride phosphoré O étape 2 : transthioestérification sur une enzyme O O transthioestérification enzyme S S CoA P O O thioester SH C15 - C15 O adenosine - + AMP HSCoA régénéré enzyme étape 3 : estérification, par action du glycérol sur le thioester/enzyme ( 3x) O OH OH OH + S OH H + O - O C15 enzyme S OH C15 enzyme O OH O + SH enzyme régénéré H OH C15 O OH S OH O C15 enzyme O O C15 O O C15 triglycéride O O C15 L'étape d'estérification est totale, car un ester est plus stable qu'un thioester, d'un point de vue thermodynamique 37 ANNEXE 2 ACETYLATIONS D'AMINES EN BIOLOGIE (IE SYNTHESE D'AMIDES A PARTIR D'ACIDE ACETIQUE ACTIVE ) Document : Source http://fr.wikipedia.org/wiki/Ac%C3%A9tylation Au niveau de l'organisme, l'acétylation joue un rôle important dans l'immunité, le rythme circadien et la construction de la mémoire. L'acétylation de résidus de lysine à l'extrémité N-Terminale d'une protéine histone neutralise les charges positives et modifie la taille de la chaine latérale du résidu, ce qui induit un changement de conformation des protéines modifiées et le mode d'interaction avec leurs molécules cibles, en particulier l'ADN qui est chargé négativement. Autrement dit, l'acétylation des lysines réduit l'affinité "histone/ADN". Ceci favorise l'accès de la région promotrice du gène à l'ARN polymérase et aux facteurs de transcription. L'acétylation des histones est une modification réversible et favorise la transcription tandis que le clivage (désacétylation), catalysée par des déacétylases, de ces mêmes histones l'inhibe. ●Acétylation de l'histone : ●Acétylation de la sérotonine : étape de synthèse de la mélatonine ( la mélatonine est une hormone qui régule le rythme circadien ) ●Effet secondaire d'un antibactérien ancien : acétylation de la sulfanilamide : O SO2NH2 SO2NH O 1) AN + E + 2 S + 2) A / B CoA 2 HS CoA O acétyl CoA H2N NH insoluble, précipite dans les reins => TOXICITE Solution : Utiliser des groupes NH –R, avec R très encombré pour ralentir l'acétylation. Ces sulfanilamides modifiés sont utilisés en cas d'infections urinaires et en médecine vétérinaire. 38
