Les bases immunologiques des rejets.
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13/12/2014 Bases immunologiques des rejets… pour les non-immunologistes Emmanuel Morelon Service de transplantation, néphrologie et immunologie clinique INSERM U 1111 Hôpital Edouard Herriot, Lyon, France CUEN Decembre 2014 Du rejet aux rejets Rejet: ensemble des réactions développées par l’organisme du receveur vis à vis du greffon Rejet = alloreconnaissance + mécanismes lésionnels => destruction du greffon Alloreconnaissance: ensemble des mécanismes par lesquels le système immunitaire du receveur reconnaît comme “étranger” un tissu provenant d’un individu de la même espèce, génétiquement différent Mécanismes lésionnels =>Le(S) rejet(S) 1 13/12/2014 L’ Alloreconnaissance Alloreconnaissance L’alloreconnaissance: ensemble des mécanismes par lesquels le système immunitaire du receveur reconnaît comme “étranger” un tissu provenant d’un individu de la même espèce, génétiquement différent Les questions •Quoi? Qu’est ce qui est reconnu par le SI du receveur ? •Par qui? •Où •Comment? 2 13/12/2014 Le CMH Complexe plus de 200 gènes codant pour des produits divers qui: Majeur sont le principal support de l’alloreconnaissance, d’Histocompatibilité sont à l’origine des phenomènes de rejet de greffe. H2 chez la souris HLA chez l’homme Jean Dausset Caractéristiques du CMH Polymorphisme X formes alléliques pour chaque locus Transmission par haplotype Polygénisme et codominance X gènes exprimés de manière simultanée avec des fonctions similaires Diversité du CMH au niveau individuel 3 13/12/2014 Structure du CMH CMH classe I CMH classe II La présentation antigénique CMH I Classe I Expression ubiquitaire peptides endogènes (cellulaires ou viraux) CMH II Classe II Restreintes aux CPA Ags extracellulaires 4 13/12/2014 Alloreconnaissance L’alloreconnaissance: ensemble des mécanismes par lesquels le système immunitaire du receveur reconnaît comme “étranger” un tissu provenant d’un individu de la même espèce, génétiquement différent Les questions •Quoi? •Par qui? Quels sont les effecteurs immunitaires reconnaissant les CMH allogéniques •Où •Comment? Le système immunitaire Système immunitaire inné Système immunitaire adaptatif Cinétique Rapide Retardée Cibles Non spécifiques =>“pattern” Spécifiques =>épitope Mémoire Non Oui 5 13/12/2014 Restriction syngénique Un clone lymphocytaire T ne répond à son épitope que si ce dernier est présenté dans une molécule de CMH de même fond génétique Zinkernagel & Doherty (Nobel 1996) Les voies de l’alloreconnaissance VOIE INDIRECTE CPA receveur Lymphocytes T du receveur Activation oligoclonale (1/10000) 6 13/12/2014 Les voies de l’alloreconnaissance VOIE DIRECTE CPA donneur VOIE INDIRECTE CPA receveur Lymphocytes T du receveur Activation polyclonale 1/100 Activation oligoclonale (1/10000) Caractéristiques de l’alloreconnaissance directe •Alloreconnaissance directe désigne la reconnaissance des complexes MHC-peptide à la surface des CPA du donneur par les lymphocytes du receveur (réaction croisée par mimétisme moléculaire) =>Situation spécifique à l’alloimmunité, en contradiction (apparente) avec le “dogme” de la restriction syngénique •les précurseurs allogéniques sont détectables lors d’une réponse primaire (i.e. MLR) =>La fréquence des précurseur allogéniques (1/100) est 100 à 1000 fois supérieure à celles des précurseurs dirigés contre les complexes peptide exogène-self MHC (1/10 000) 7 13/12/2014 Cinétique de l’alloreconnaissance Allorec directe Epuisement progressif du stock de CPA du donneur (transplantées avec le greffon) qui sont nécessaires pour entretenir la réponse directe =>la réponse directe est précoce, intense MAIS limitée dans le temps Cinétique de l’alloreconnaissance Allorec directe Allorec indirecte Epuisement progressif du stock de CPA du donneur (transplantées avec le greffon) qui sont nécessaires pour entretenir la réponse directe =>la réponse directe est précoce, intense MAIS limitée dans le temps Les CPA du receveur patrouillent en permanence dans les tissus (dont le greffon) et échantillonent les antigènes =>la réponse s’installe progressivement mais elle est soutenue dans le temps 8 13/12/2014 Les voies de l’alloreconnaissance VOIE DIRECTE CPA donneur VOIE INDIRECTE CPA receveur Lymphocytes T du receveur Activation polyclonale Rejet aigu Activation oligoclonale Rejet chronique HLA-A, B, and DR Mismatches Associates with Acute Rejection Risk Wissing M, Transplantation 2008 CTS collaborative study 9 13/12/2014 Anticorps anti HLA: DSA vs “NDSA” •Les anticorps anti HLA ne sont pas des anticorps naturels: Ils sont liés aux évènements immunisant : •grossesses •transfusions •transplantations antérieures •Chaque molécules HLA est une combinaison d’épitopes=> Triplets d’Acides Aminés polymorphiques accessibles Ces épitopes peuvent être partagés par plusieurs molécules HLA Parham, Hum Immunol 1980 Terasaki, Transfusion, 1992 De nombreux sites polymorphiques Partagés par des molécules HLA distinctes HLA-A2 HLA-B35 HLA-A68 HLA-B51 HLA-B27 HLA-B44 20 10 13/12/2014 NDSA =>Immunisation par grossesses/ transfusions / transplantations antérieures ou =>Anticorps dirigés contre des triplets mismatchs exprimés par les molécules HLA du donneur, qui sont partagés par des molécules HLA non exprimées sur le greffon Alloreconnaissance L’alloreconnaissance: ensemble des mécanismes par lesquels le système immunitaire du receveur reconnaît comme “étranger” un tissu provenant d’un individu de la même espèce, génétiquement différent Les questions •Quoi? •Par qui? •Où? •Comment? 11 13/12/2014 Initiation de la réponse allo-immune Système immunitaire innée Amplify IR lesions Ischemia-reperfusion Neutrophils Macrophages Dendritic cells Trigger adaptive immunity Initiation de la réponse allo-immune Système immunitaire adaptatif Danger signal Immature DC PRR Phagocyte Ag Naive lymphocytes Mature DC Lymphatics Process antigen MHCII Costim molecules Afferent arm ORGAN LYMPH NODE SPLEEN 12 13/12/2014 Delayed Graft Function Associates with acute rejection Lebranchu, Transplant int 2014 Activation des lymphocytes T Synapse immune Dendritic cell T cell Halloran, NEJM, 2004 13 13/12/2014 II Mécanismes lésionnels Activation des lymphocytes T Synapse immune Dendritic cell T cell Halloran, NEJM, 2004 14 13/12/2014 Immunosuppressive drugs : major impact on the cellular arm of rejection belatacept Immune synapse Sirolimus Everolimus cyclosporine tacrolimus azathioprine MMF Corticostéroïdes Halloran P, NEJM, 2004 Immunité cellulaire Efferent arm Activated lymphocytes ? Ag specific Proliferation Acquisition of effector function Signal1+2 ORGANE Ganglion rate 15 13/12/2014 Multistep model of lymphocyte transmigration Réponse immune adaptative Efferent arm Activated lymphocytes Ag specific Proliferation Acquisition of effector function Tissue destruction Signal1+2 ORGAN LYMPH NODE SPLEEN 16 13/12/2014 Rejet aigu cellulaire 17 13/12/2014 Cinétique de l’alloreconnaissance Allorec directe Epuisement progressif du stock de CPA du donneur (transplantées avec le greffon) qui sont nécessaires pour entretenir la réponse directe =>la réponse directe est précoce, intense MAIS limitée dans le temps Pic de fréquence du rejet aigu cellulaire 3j à 6 mois (rare après 1 an) Réponse alloimmune humorale 18 13/12/2014 Cinétique de l’alloreconnaissance Allorec directe Allorec indirecte Epuisement progressif du stock de CPA du donneur (transplantées avec le greffon) qui sont nécessaires pour entretenir la réponse directe =>la réponse directe est précoce, intense MAIS limitée dans le temps Les CPA du receveur patrouillent en permanence dans les tissus (dont le greffon) et échantillonent les antigènes =>la réponse s’installe progressivement mais elle est soutenue dans le temps Ag Endosome CMHII TCR B T CD40 CD40L Migration dans follicule primaire Réaction de centre germinatif (hypermutations somatiques/commutation isotypique) B mémoire Plasmocytes Seule la voie indirecte permet de fournir une aide au lympho B => Rejet médié par Ac 19 13/12/2014 HLA antibody production depends on T cell activation Ag Endosome MHCIITCR B T CD40 CD40L CNI Germinal center reaction (Sommatic hypermutations / Class switch) Memory B cells Plasma cells Belatacept Only indirect pathway can provide help to B cells => Contribute to Ab mediated rejection Greffe vs Transplantation Vaisseaux receveur ≠ Vaisseaux donneur 20 13/12/2014 Conséquences immunologiques… Anti-HLA Abs www.sciencephoto.com Conséquences immunologiques… Fixation des AlloAbs à l’endothélium du greffon www.sciencephoto.com 21 13/12/2014 Le rejet aigu humoral: diagnostic Cellule endothéliale Formation du complexe d’attaque membranaire Facteur I Lyse cellulaire C4d Dysfonction aigu du greffon => Rejet aigu humoral Feucht, Kidney Int, 1993 Classification de Banff Solez, Kidney, 1993 Racusen, AJT, 2003 Normal Normal Hyperacute Ab-mediated rejection -hyperacute -acute: NTA =>MAT=>Artérite, suffusions hémorragiques avec C4d+ et DSA Borderline t 0-1, i 0-1 Borderline t 0-1, i 0-1 Acute rejection I i2 t2 II t3 & or v1-2 III v3 Acute cellular rejection IA: i2, i3 & t2 IB: t3 IIA: v1 IIB: v2 III: v3 Chronic allograft nephropathy Chronic allograft nephropathy 22 13/12/2014 Théorie humorale du rejet chronique XIII & XIV IHIWS, Terasaki, 2009 Méchanismes du rejet humoral chronique Chemotactism Recruitement of Innate immune cells ADCC 23 13/12/2014 Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity Effecteurs immunitaires innés macro TNF Enzymes lytiques PMN Enzymes lytiques NK TNF Perforine Granzyme Cellule endothéliale Opsonisation FcR Inflammation de la microcirculation ADCC Lésions de rejet chronique humoral g glomérulite ptc capillarite Inflammation de la microcirculation 24 13/12/2014 Classification de Banff Solez, Kidney, 1993 1st Banff Racusen, AJT, 2003 Banff 97 Solez, AJT, 2007 Banff 05 Normal Normal Normal Hyperacute Ab-mediated rejection -hyperacute -acute: NTA =>MAT=>Artérite, Ab-mediated rejection -hyperacute -acute -chronic active suffusions hémorragiques avec C4d+ et DSA Borderline t 0-1, i 0-1 Borderline t 0-1, i 0-1 Borderline t 0-1, i 0-1 Acute rejection I i2 t2 II t3 & or v1-2 III v3 Acute cellular rejection IA: i2, i3 & t2 IB: t3 IIA: v1 IIB: v2 III: v3 T-cell mediated rejection -acute: IA: i2, i3 & t2; IB: t3 IIA: v1; IIB: v2 III: v3 -chronic (?) Chronic allograft nephropathy Chronic allograft nephropathy IFTA Mécanismes immunologiques de la vasculopathie d’allogreffe 25 13/12/2014 Caractéristiques histologiques de l’artériopathie d’allogreffe Intima Media Adventitia Artère normale Artériosclérose du greffon Rejet chronique : lésions vasculaires 26 13/12/2014 Rôle des alloanticorps Russel PS. JI, 1994 & Transplantation, 1997 Serum transfer B10.BR (H-2k) B10.BR (H-2k) B10.BR (H-2k) C57BL/6 (H-2b) CB-17 (H-2d) SCID mice CB-17 (H-2d) SCID mice Lésions de rejet chronique humoral g cg ptc cv Biopsie de dépistage Loupy, AJT, 2009 infraclinique Fonction du greffon Réversibles Fixées Temps 27 13/12/2014 Histoire naturelle du rejet humoral Indolent ADCC Aigu Adapté de Loupy, Nat Rev Nephrol, 2012 Impact of T and B cell-mediated rejection on graft survival Lefaucheur et al, Lancet 2013 28 13/12/2014 Aspects multiples du rejet aigu en transplantation rénale Lefaucheur et al, Lancet 2013 Impact of Immunosuppression allo-immune response Control of alloimmune response by immunosuppression Adequate Inadequate Not appropriate Minimization Modification No alloimmune response No acute rejection No chronic rejection Good graft survival Non compliance Alloimmune response Acute rejection: T and B cell Chronic rejection DSA Poor graft survival 29 13/12/2014 Merci 30
