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Actualités dans les polyglobulies de
Vaquez
Suzanne Tavitian
24 novembre 2016
Réunion Oncomip
Faire le diagnostic de polyglobulie
• Diagnostic:
– évoqué devant un taux d’hématocrite
• >48% chez la femme
• >52% chez l’homme
(En l’absence de microcytose ou d’hypochromie)
– certain devant un taux d’hématocrite
• >60% chez l’homme
• >56% chez la femme
• Les valeurs du taux hémoglobine et d’hématocrite de la
classification WHO chez l’homme ne doivent pas être celles
qui déclenchent un bilan complémentaire
Classification WHO 2016
Classification WHO 2016
Critères majeurs
Hb>16,5g/dl (homme) et >16g/dl (femme)
ou hématocrite>49% (homme) et >48%
(femme) ou augmentation de la masse
sanguine (>25%)
BOM: hypercellularité des 3 lignées
Mutation JAK2V617F ou exon 12
Critère mineur
Taux d’EPO subnormal
3 critères majeurs ou 2 majeurs et un mineur
Masse sanguine >25%
BOM non requise si >18.5 g/dl ou >16.5g/dl en présence d’une mutation de JAK2V617F et
d’un taux d’EPO subnormal
Polyglobulies masquées
• 347 patients JAK2V617F mutés + anomalies caractéristiques de PV sur la
BOM
• 140 pts: PV masquées (taux d’Hb entre 15-16,4 (femme) et 16-18,4 g/dl
(homme))
–
–
–
–
Taux de plaquettes plus élevée
Plus d’homme
Taux EPO subnormal
Plus d’ATCD de thrombose artérielle
Barbui et al. Am J Hematol 2014
Objectif de traitement: Hématocrite <45%
• Résultats de l’étude CYTO-PV
• Étude muticentrique, prospective, randomisée, italienne
– 365 patients, PV
•
•
•
•
Groupe de faible risque: Hte <45% (182 patients)
Groupe de haut risque: Hte entre 45% et 50% (183 patients)
Objectif principal : délai décès ou événement thrombo-embolique majeur
Objectifs secondaires : événements cardiovasculaires (TV superficielle);
incidence cancer, progression, événements hémorragiques
• 2 groupes de patients homogènes
• Diagnostic environ 2 ans avant l’inclusion
• 95% des patients sous hydréa
Marchioli et al. NEJM 2013
CYTO-PV: résultats
Moins d’événement vasculaires graves
• Un meilleur contrôle de la
maladie (hématocrite et
taux de GB) est corrélée
avec une diminution des
événements vasculaires
graves
• Pas
de
différence
significative en terme de
MF, LAM, saignements
Risque vasculaire - leucocytose
• Etude CYTO-PV: groupe de haut risque : taux de GB plus élevé de façon
significative
• (pas de différence du taux de plaquette)
• Augmentation du risque de thrombose surtout si les globules blancs sont
≥ 11 G/L
Barbui et al. Blood 2015
Contrôle du taux d’hématocrite et symptômes
• Un contrôle strict du taux d’hématocrite <45% n’est pas
corrélé avec un meilleur contrôle des symptômes liés à la
maladie…. au contraire
Scherber et al. Leukemia lymphoma 2016
Interférons
• Peg interféron 2a :
– phase 2: Pégasys: taux de réponse ~80%
– Diminution du % d’allèle muté
– Phase 3 en cours versus HU dans les PV de haut-risque
• Peg interféron 2B
• Nouvel interféron pégylé: Ropeginterféron α2b
– Etude phase ½
•
•
•
•
•
•
51 patients
Injection toutes les 2 semaines
Pas de dose maximale tolérée (dose max 540 microgrammes)
Réponse globale: 82%
Réponse complète: 29%
Arrêt de traitement à cause des effets secondaires: 20% à 1 an
Gisslinguer et al. Blood 2015
Ropeginterferon versus hydréa
• Kiladjian et al. ASH 2016
• PROUD-PV a Randomized Controlled Phase 3 Trial Comparing
Ropeginterferon Alfa-2b to Hydroxyurea in Polycythemia Vera Patients
• Etude de non infériorité du RopegINF à 12 mois en terme de réponse
hématologique complète (tx de GB, Hte, pl, taille de la rate sans saignées
depuis 3 mois)
• 257 patients
– Patients naifs de cytoréduction: 62%
– Patients ayant recu de l’HU : 38% (exposition <3 ans)
• ATCD de thrombose 19 %
STOP interféron ?
•
Soret et al. Poster, ASH 2016
•
•
•
•
Tous SMP confondus recevant ou ayant reçu de l’INF depuis 2000
333 patients: 149 ont arrêté (dont 78 PV)
83% des patients ont obtenu une RHC
Raisons de l’arrêt :
– toxicités :79 (53%)
– RHC prolongées: 52 (35%)
– Autres: 18 patients
•
109 patients en vie en RHC (médiane de 42 mois après arrêt) dont
– 46 (42%) sans traitement
•
Rechute : 49 patients
– Plutôt les PV, plus fréquent quand haut tôt de GB au diagnostic
– reprise de l’INF chez 25 =>75% de RHC
•
% allèle muté faible à l’arrêt est corrélé avec une RHC persistante sans ttt et
augmentation de la survie sans événement
Place du ruxolitinib: Etude Response
• Etude de phase 2: Patients résistants ou intolérants à l’hydroxyurée
• Etudes de phase 3: Response
• Ruxolitinib versus BAT chez les patients résistants ou intolérants à
l’hydréa
• Phase 3 multicentrique, randomisée
–
–
–
–
222 patients : 110-112
2010-2013
1:1
Ruxolitinib: 10 mgx2/jour
• Cross-over à 32 semaines possible
• Objectif principal : contrôle de l’hématocrite et réduction de la taille
de la rate >35% à 32 semaines
Vannuchi et al.NEJM 2015
Qu’est ce qu’un patient résistant ou intolérant ?
• Définition de la résistance à l’HU: ttt par HU ≥ 2 gr/j (ou dose
maximale tolérée < 2 gr/j) avec
– Taux de plaquettes > 400G/l et GB >10 G/L
– Nécessité de réaliser des saignées pour maintenir un taux d’hématocrite
<45%
– Pas de diminution de la taille de la rate de plus de 50% (quand celle-ci
déborde le rebord costal de plus de 10 cm)
• Définition de l’intolérance à l’HU:
– PNN <1.109/L
– Plaquette <100. 109 ou Hb < 10g/dl à la dose d’HU la plus faible possible
– Ulcère ou toxicité non hématologique de grade 3-4 de l’HU
Résultats - Response
• 222 patients
• PV diagnostiquée depuis 8 – 9 ans,
• Traitement par hydréa reçu depuis 3 ans (médiane)
• Traitements lors de l’inclusion:
– HU 58.9%; INF 11.6%; anagrélide 7.1%; immunomodulateurs4.5%; pipobroman1.8%; pas
de ttt 15.2%
• Dose de ruxolitinib de 10 ou 15 mgx2 par jour: 60% des patients
Vannuchi et al.NEJM 2015
Objectif principal à 32 semaines
Vannuchi et al.NEJM 2015
Résultats - Response
•
•
•
•
222 patients
PV diagnostiquée depuis 8 – 9 ans,
Traitement par hydréa reçu depuis 3 ans (médiane)
Traitements lors de l’inclusion:
– HU 58.9%; INF 11.6%; anagrélide 7.1%; immunomodulateurs4.5%; pipobroman1.8%; pas
de ttt 15.2%
• Dose de ruxolitinib de 10 ou 15 mgx2 par jour: 60% des patients
• Réponses identiques groupe intolérants versus résistants
• Moins de saignées pour les patients sous ruxolitinib : 62% v. 20%
Vannuchi et al.NEJM 2015
Vannuchi et al.NEJM 2015
Contrôle du risque thrombotique
• Taux de thrombose: 1.2 événement par an pour 100
patients versus 2.8 (patients sous HU équilibrés) et
3.5 (patients sous HU non en réponse)
Tolérance
Tolérance
Tolérance
• Infections: 42% (Ruxolitinib) versus 37% (BAT)
– Zona: 6.4% versus 0%
• Cancers : 4 cancers cutanés versus 2
• Evolution:
– MF: 3 patients versus 1
– LAM: 1 patient dans le groupe ruxolitinib
Durée de l’efficacité et tolérance à long terme
Verstovstek et al. Haematologica 2016
Maintient de la réponse à 80 semaines
Encore un peu plus de Zona …
Durée de l’efficacité et tolérance à long terme
AMM en France depuis mars 2015
• Jakavi est indiqué dans le traitement des adultes atteints de la
maladie de Vaquez qui sont résistant ou intolérant à
l’hydroxyurée.
• Prix de remboursement :
– Jakavi 20 et 15 mg : 3645 euros 85 (1 mois)
– Jakavi 5 mg: 1887 euros 88
• Prix de l’Hydréa: 5 euros pour une boîte de 20 cp
• Prix du Pégasys: 536 euros pour 4 seringues de 135
microgrammes
Essais à venir
• Observatoire:
– Maladies autoimmunes induites par l’INF
• PHRC: PV 1ère ligne
– Ruxolitinib versus INF ou HU
Des questions ?
Polyglobulie vraie
JAK2V617F et
dosage de l’EPO
Jak2V617F +
EPO
SMP
Si exon12 + et/ou BOM
en faveur d’un SMP
Jak2V617F +
EPO
Jak2V617F +
EPO N ou
Jak2 exon 12
et BOM
Recherche de
causes secondaires
acquises
Si exon12 - et BOM
non contributive
P50
Recherche de
mutation du
récepteur de l’EPO
diminuée
Hémoglobine hyperaffine
Méthémoglobine
Déficit 2,3 DPG
normale
Recherche de Mutations de
VHL/PHD2/HIF2
Classification WHO 2016
Classification WHO 2016