La randomisation et ses outils - Recherche Clinique Paris Centre

Estelle Marcault
10/02/2010
URC Paris Nord
1
Pourquoi randomiser la participation
des patients ?
Etudes non randomisées (avant/après)
10/02/2010
Amélioration spontanée de la maladie
Régression vers la moyenne
Effet Hawthorne (amélioration de la
maladie liée à la participation)
Effet placebo
Effet du traitement
URC Paris Nord
2
LA RANDOMISATION : Définition
Randomisation (ou tirage au sort):
Procédé selon lequel l’attribution d’un traitement à une
personne se prêtant à la recherche est réalisée de façon
aléatoire, en vue de réduire les biais dans la réalisation
de la recherche en ayant des groupes homogènes.
Nécessité d’un tirage au sort :
La randomisation est un moyen utilisé pour éviter les
biais de sélection et permettre la comparaison de 2
groupes strictement identiques pour des facteurs connus
et inconnus. La seule différence entre les 2 groupes est
liée à l’administration du traitement
10/02/2010
URC Paris Nord
3
LA RANDOMISATION : quand ?
à quel moment :
La phase de randomisation doit se faire
obligatoirement après :
Vérification des critères de sélection
Signature
du consentement (sauf Zelen
randomisation avant signature du consentement)
On randomise le patient le plus tard possible juste
avant l’intervention afin d’éviter les perdus de vue
entre la randomisation et le début de l’intervention.
10/02/2010
URC Paris Nord
4
LA RANDOMISATION : quand ?
R
évènement
Délai le plus
court
possible
décès
retrait de consentement
non confirmation
de diagnostic
A
10/02/2010
B
URC Paris Nord
5
LA RANDOMISATION :
dans quels cas ?
Les différents types de recherche :
La Recherche Biomédicale
La Recherche en « Soins Courants » décret 2006-477
(article R 1121-3)
La Recherche Non Interventionnelle (rando interdite)
«
Art. R. 1121-2. - Les recherches définies au 1°de l ’article L. 1121-1 appelées
“recherches non interventionnelles” sont des recherches pour lesquelles la stratégie
médicale destinée à une personne qui se prête à la recherche n’est pas fixée à
l’avance par un protocole et relève de la pratique courante.
10/02/2010
URC Paris Nord
6
LA RANDOMISATION :
dans quels cas ?
Si Randomisation
Recherche Biomédicale
10/02/2010
URC Paris Nord
Soins Courants
7
LA RANDOMISATION
La randomisation attribue une intervention au
patient inclus :
N°de traitement (si possible N°de patient)
Bras (études en ouvert)
10/02/2010
URC Paris Nord
8
LA LISTE DE RANDOMISATION
Liste de randomisation est établie selon le protocole
par un biostatisticien représentant du promoteur.
Cette personne doit idéalement être différente de la
personne en charge de l’analyse statistique.
Conservation
(15 ans) dans une enveloppe
inviolable avec mentions obligatoires : signature du
responsable de la liste, date et numéro de version,
titre complet et code du protocole de recherche
10/02/2010
URC Paris Nord
9
LA LISTE DE RANDOMISATION
La liste de randomisation doit être établie pour un
nombre supérieur au nombre total de personnes
participant à la recherche mentionnée (en prévention
des perdus de vue, remplacement de personnes
participant…)
Cette liste est émise avant le démarrage de la
recherche et le début des inclusions.
10/02/2010
URC Paris Nord
10
LA LISTE DE RANDOMISATION
10/02/2010
Randomisation par blocs :
taille des blocs = multiple du nombre de bras
avantage : limite les déséquilibres
inconvénient : potentielle connaissance du
prochain traitement (si essai en ouvert)
aspects pratiques : la taille des blocs doit être
inconnue des investigateurs et doit être la plus
importante possible (elle peut être modifiée en
cours d’essai)
URC Paris Nord
11
LA LISTE DE RANDOMISATION
10/02/2010
Randomisation par
bloc de 4 :
exemple
URC Paris Nord
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
A
A
B
B
A
B
A
B
B
B
A
A
B
A
B
A
12
LA LISTE DE RANDOMISATION
Ex :
La stratification :
Permet de contrôler la distribution aléatoire des
traitements dans un essai thérapeutique, de façon
à équilibrer le tirage au sort dans des sousgroupes.
sur le centre (de cette façon, on évite ainsi le risque
qu'un centre ne procède à l'inclusion des patients
appartenant à un seul groupe de traitement)
sur des facteurs pronostiques majeurs mesurés à
l'entrée dans l'essai (sévérité de la maladie, âge, sexe...)
10/02/2010
URC Paris Nord
13
LA LISTE DE RANDOMISATION
Transmise à qui ?
A personne
En particulier : investigateurs, stat avant le gel de base
Sauf … - Pharmacie (si nécessité de préparer les
traitements)
- Centre anti-poison
- Celui qui attribue la randomisation
10/02/2010
URC Paris Nord
14
LA LISTE DE RANDOMISATION
Dans tous les cas, l’investigateur ne doit pas
connaître le bras dans lequel son patient sera
randomisé avant de l’inclure (Aveugle)
Si essai en aveugle, importance du maintien de
l’aveugle, donc de ne pas communiquer le bras
Le « double-aveugle » signifie que ni le patient,
ni le médecin investigateur chargé d'évaluer l'effet
du traitement ne sont informés du groupe dans
lequel le patient a été inclus.
10/02/2010
URC Paris Nord
15
LA RANDOMISATION
L’assignation secrète (clause d’ignorance)
•
•
10/02/2010
Adéquate
Randomisation centralisée
Médicaments préparés par la pharmacie
Enveloppe opaque et scellée
Inadéquate
Administrer chacun des traitements
alternativement à un patient sur deux
(alternance).
Donner le traitement A aux sujets nés les années
paires et les traitements B aux sujets nés les
années impaires (utilisation de l'année de
naissance).
Enveloppe non opaque et scellée
URC Paris Nord
16
LA RANDOMISATION
Recommandation sur la génération de la liste :
génération aléatoire
assignation secrète : si possible, centraliser
la randomisation
10/02/2010
URC Paris Nord
17
RANDOMISATION et QUALITE D’UN
ESSAI
Critères de qualité d’un Essai randomisé
Validité interne: limite des biais
Randomisation adéquate
Génération de la liste de randomisation
Assignation secrète
Aveugle
Qui
Patient
Thérapeute
Évaluateur
Comment
10/02/2010
Analyse en intention de traiter
Validité externe: applicabilité des résultats
URC Paris Nord
18
LES OUTILS DE LA
RANDOMISATION
= de l’allocation de traitement
1/ Randomisation centralisée :
Par téléphone
Par internet
Par fax
Médicaments préparés à la pharmacie selon liste
2/ Enveloppes de randomisation (service)
Le choix de l’outil sera fonction de l’étude
elle-même et de ses spécificités
10/02/2010
URC Paris Nord
19
Randomisation centralisée par
SERVEUR VOCAL
Appel 24h/24 7j/7
Identification et contrôles d’accès
Saisie de caractéristiques patient utiles
(critères d’inclusion ou de stratification)
Randomisation : affectation du traitement
(éventuellement rappel d’infos)
Investigateur
10/02/2010
Centre de gestion
URC Paris Nord
(Pharmacie)
20
LE SERVEUR VOCAL
Avantages
Simple
Appel 24h/24 7j/7
Sécurisé
Identification et contrôles d’accès
Saisie de caractéristiques patient utiles
(critères d’inclusion ou de stratification)
Evite certaines
incl° à tort
Randomisation : affectation du traitement
(éventuellement rappel d’infos)
Rappel d’infos
logistiques
fax
Investigateur
10/02/2010
fax
fax
Centre de gestion
URC Paris Nord
Traçabilité
Pharmacie
Approvisionnements
21
LE SERVEUR VOCAL
Avantages
Attribution immédiate
Plusieurs langues possibles
Bilan des inclusions en temps réel (centre de gestion)
Gestion des stocks et des réapprovisionnements
(études multicentriques)
10/02/2010
URC Paris Nord
22
LE SERVEUR VOCAL
Inconvénients
Dysfonctionnements
Onéreux
Nécessite d’avoir un accès à un téléphone au
moment de l’inclusion
10/02/2010
URC Paris Nord
23
Randomisation centralisée
par internet
Permet de randomiser un patient sur un site internet
dédié à l’étude
Identification de l’utilisateur
Caractéristiques patient utiles
(critères d’inclusion ou de stratification)
Randomisation : affectation de l’intervention
Investigateur
10/02/2010
Centre de gestion
URC Paris Nord
(Pharmacie)
24
10/02/2010
URC Paris Nord
25
10/02/2010
URC Paris Nord
26
10/02/2010
URC Paris Nord
27
10/02/2010
URC Paris Nord
28
Randomisation centralisée
par internet
Avantages
10/02/2010
Accès 24h/24 et 7j/7
Sécurisé (accès par un login et mot de passe)
Vérification de critères d’inclusion
Attribution immédiate
Plusieurs langues possibles
Bilan des inclusions en temps réel (reporting)
Gestion des stocks et des réapprovisionnements
Traçabilité (fax et e-mail)
URC Paris Nord
29
Randomisation centralisée
par internet
Inconvénients
Dysfonctionnements (pb de réseau)
Outil informatique pas toujours facile d’accès
Nécessite un informaticien pour le programmer
Coût
Proximité d’un poste informatique
Mais multiplication des supports : PDA, smart
phones…
10/02/2010
URC Paris Nord
30
Randomisation centralisée
par internet
Pour les études monocentriques : mode dégradé
Un logiciel sur un poste, pas sur internet
10/02/2010
URC Paris Nord
31
Randomisation centralisée par fax
Centre de gestion a connaissance de l’inclusion par un fax,
vérifie les critères de sélection et retourne ce fax avec
l’allocation de traitement.
FAX doit permettre la traçabilité des inclusions
Mentions conseillées : critères d’inclusion (DDN, signature du
consentement)
Mentions obligatoires : Nom + titre du protocole, Initiales
patient (anonymisation obligatoire), Date de l’inclusion, N° de
patient (si celui-ci n’est pas attribué par la randomisation),
Signature de l’investigateur, N°de version, Date
Qui attribue le n° de randomisation ? obligatoirement un
représentant du promoteur (différent de la personne en
charge du monitoring)
10/02/2010
URC Paris Nord
32
LE FAX DE RANDOMISATION
Avantages
Randomisation centralisée
Élaboration facile
Très peu onéreux
Traçabilité
10/02/2010
URC Paris Nord
33
LE FAX DE RANDOMISATION
Inconvénients
Horaires à respecter (urgence, nuit impossible)
Pas immédiat
Problèmes de complicité ARC-investigateur
Absence imprévue du destinataire
Fax en panne
10/02/2010
URC Paris Nord
34
CAPEDP
Nom l__l Prénom l__l Numéro du centre l__l
Inclusion- Maternité
Numéro du S dans le centre l__l l__l l__l
FORMULAIRE D’INCLUSION
CAPEDP : « Evaluation de l’impact d’une intervention visant à développer les
compétences parentales et l’attachement dans la petite enfance : essai
randomisé.»
Je soussigné(e) Docteur _____________________________ déclare inclure, après
vérification de l’ensemble des critères d’inclusion et de non inclusion, la patiente:
Nom :
l__l
(première lettre)
Prénom :
l__l
(première lettre)
Date de naissance :
Date d’inclusion :
l__l__l l1 l9 l__l__l
l__l__l l__l__l l__l__l__l__l
(mois/année)
(jour/mois/année)
L’inclusion de ce patient a lieu à l’hôpital :
Numéro centre : l__l
Numéro patient dans centre : l__l__l__l
Date : l__l__l l__l__l l__l__l__l__l
(jour/mois/année)
Signature de l’investigateur :
Ce document est à envoyer par télécopie à Estelle Marcault au 01.40.25.73.81
Traitement alloué par la randomisation :
Soins comme d’habitude Bras intervention
Date : l__l__l l__l__l l__l__l__l__l
10/02/2010
Signature de l’ARC :
URC Paris Nord
35
Nom l__l Prénom l__l Numéro du centre l__l
CAPEDP
Inclusion- Maternité
Numéro du S dans le centre l__l l__l l__l
FORMULAIRE D’INCLUSION
CAPEDP : « Evaluation de l’impact d’une intervention visant à développer les
compétences parentales et l’attachement dans la petite enfance : essai
randomisé.»
Thibaud
Je soussigné(e) Docteur _____________________________ déclare inclure, après
vérification de l’ensemble des critères d’inclusion et de non inclusion, la patiente:
l__l
A
y
l__l
Nom :
Prénom :
(première lettre)
54
05
08 03 2007
Date de naissance :
Date d’inclusion :
(première lettre)
l__l__l l1 l9 l__l__l
l__l__l l__l__l l__l__l__l__l
L’inclusion de ce patient a lieu à l’hôpital :
4
(mois/année)
(jour/mois/année)
Bichat
Numéro centre : l__l
012
Numéro patient dans centre : l__l__l__l
08 03 2007
Date : l__l__l l__l__l l__l__l__l__l
(jour/mois/année)
Signature de l’investigateur :
Ce document est à envoyer par télécopie à Estelle Marcault au 01.40.25.73.81
Traitement alloué par la randomisation :
Soins comme d’habitude Bras intervention
Date : l__l__l l__l__l l__l__l__l__l
10/02/2010
Signature de l’ARC :
URC Paris Nord
36
Nom l__l Prénom l__l Numéro du centre l__l
CAPEDP
Inclusion- Maternité
Numéro du S dans le centre l__l l__l l__l
FORMULAIRE D’INCLUSION
CAPEDP : « Evaluation de l’impact d’une intervention visant à développer les
compétences parentales et l’attachement dans la petite enfance : essai
randomisé.»
Thibaud
Je soussigné(e) Docteur _____________________________ déclare inclure, après
vérification de l’ensemble des critères d’inclusion et de non inclusion, la patiente:
l__l
A
y
l__l
Nom :
Prénom :
(première lettre)
54
05
08 03 2007
Date de naissance :
Date d’inclusion :
(première lettre)
l__l__l l1 l9 l__l__l
l__l__l l__l__l l__l__l__l__l
L’inclusion de ce patient a lieu à l’hôpital :
4
(mois/année)
(jour/mois/année)
Bichat
Numéro centre : l__l
012
Numéro patient dans centre : l__l__l__l
08 03 2007
Date : l__l__l l__l__l l__l__l__l__l
(jour/mois/année)
Signature de l’investigateur :
Ce document est à envoyer par télécopie à Estelle Marcault au 01.40.25.73.81
Traitement alloué par la randomisation :
Soins comme d’habitude Bras intervention
X
08 03 2007
Date : l__l__l l__l__l l__l__l__l__l
10/02/2010
Signature de l’ARC :
URC Paris Nord
37
DEMANDE D’ATTRIBUTION D’UN
NUMERO DE TRAITEMENT
FAX : 01 40 25 67 73
Protocole d’Etude Clinique KEAT F1
« Essai multicentrique contrôlé randomisé en double aveugle contre placebo évaluant
l’efficacité d’une stimulation électrique intra vaginale par un stimulateur autonome et
programmable à domicile dans l’incontinence urinaire féminine d’effort »
Veuillez faxer ces pages complétées
ATTENTION : L’inclusion dans l’essai n’est possible que si les critères d’inclusion sont
respectés.
•
•
•
|__|__|/ |__|__| /|__|__|__|__|
Date de la demande
Centre………………………………………..
Investigateur du centre responsable :
Nom………………………………………………
Tél :…………………….
Fax : …………………………..
Nom |__|__| Prénom |__|__|__|
Initiales de la patiente
N° Centre |__|__| (Paris :01 / Mulhouse : 02)
Date de la consultation |__|__|/ |__|__| /|__|__|__|__|
Signature de l’investigateur
Décision du centre de gestion
Le patient est éligible
oui
non
Si oui, numéro d’identification attribué à la patiente |__|__|__|
Date |__|__|/ |__|__| /|__|__|__|__|
Signature du centre de randomisation
10/02/2010
URC Paris Nord
38
Préparation du traitement
par la pharmacie
La liste de randomisation est transmise à la
pharmacie du centre et c’est la pharmacie qui
prépare et délivre le traitement au patient selon la
liste de randomisation
Soit préparation extemporanée
Soit en avance et stockage dans pharmacie ou
dans le service
10/02/2010
URC Paris Nord
39
Préparation du traitement
par la pharmacie
Inconvénients
compliqué si traitement prolongé
s’assurer de la disponibilité et de l’accord des
pharmaciens participants
prévoir une bonne traçabilité (documents + tube
supplémentaire pour éventuelle analyse)
10/02/2010
URC Paris Nord
40
LES ENVELOPPES DE
RANDOMISATION
Enveloppes
• OPAQUES
• SCELLEES
• NUMEROTEES
Chaque enveloppe détermine le bras de randomisation alloué
au patient
Traçabilité des ouvertures :
• Date et heure d’ouverture de l’enveloppe
• Nom de la personne ayant ouvert l’enveloppe
• Identification abrégée du patient (initiales) et
numéro si différent du numéro de randomisation
10/02/2010
URC Paris Nord
41
LES ENVELOPPES DE
RANDOMISATION
Reporter immédiatement le bras de randomisation
dans le dossier médical + CRF
Prévoir un fax pour le centre de gestion de l’essai
10/02/2010
URC Paris Nord
42
LES ENVELOPPES DE
RANDOMISATION
Avantages
Élaboration facile
Peu compliqué
Immédiat (peut être utilisé en urgence)
Peu onéreux (pas de recours à un prestataire,
ni à un matériel sophistiqué)
Pas de problèmes techniques
10/02/2010
URC Paris Nord
43
LES ENVELOPPES DE
RANDOMISATION
Inconvénients
Risque de fraude
Ordre d’ouverture des enveloppes pas toujours respecté
Perte des enveloppes
Aucun contrôle sur l’inclusion elle-même (inclusion à tort ?)
Nécessite d’organiser le lieu de conservation des enveloppes,
par qui etc…
10/02/2010
URC Paris Nord
44
LES ENVELOPPES DE
RANDOMISATION
Quand ?
Quand il n’est pas possible d’attendre le résultat d’une
randomisation centralisée (chirurgie)
Quand on n’a pas le budget pour SV ou e-CRF et la
randomisation par fax impossible (délai 24h/24, 7j/7)
(ex. : patient en consultation qui doit repartir avec son traitement)
10/02/2010
URC Paris Nord
45
LA LEVEE D’INSU
On définit, avant la mise en œuvre de l’étude, les cas
de figure pouvant nécessiter une levée d’insu
permet de définir les modalités de levée d’insu
Pas d’urgence : centre de méthodologie
Urgence : accessibilité doit être immédiate (centre
dédié, exemple centre anti poison)
10/02/2010
URC Paris Nord
46
LA LEVEE D’INSU
Modalités de levée d’insu doivent être simple :
ex : carte de levée d’insu
Nom :.................................Prénom : ...............................
Je participe à l'étude STRATAGEM
Je reçois le traitement suivant :
KARDEGIC®75 mg ou PLACEBO
N° malade : ..........................................................................
Je suis suivi par le Dr ………………………………………
A l'hôpital …………………………………………………
…………………………………………………………..
En cas de nécessité, un médecin peut demander la levée d'insu
à l'hôpital Fernand Widal 01 40 05 48 48
10/02/2010
URC Paris Nord
47
LA LEVEE D’INSU
Quoi qu’il arrive, on ne sort (ou on n’exclu) jamais un
patient d’étude sauf retrait de consentement ou critère
d’exclusion prévu par le protocole.
limiter les perdus de vue
Si nécessaire, un arrêt de traitement sera effectué,
mais le patient participera toujours à l’étude.
10/02/2010
URC Paris Nord
48
RANDOMISATION : les BPC
Documents devant être établis avant l’inclusion de la
1ère personne dans la recherche :
Procédures de levée de l’insu. Description de l’attribution des
traitements aux personnes et système permettant l’accès à la
liste de randomisation en cas d’urgence.
Documenter le système qui, en cas d’urgence, doit permettre
d’identifier rapidement l’intervention pour une seule personne qui
se prête à la recherche à la fois.
Responsables de la conservation : le promoteur, l’investigateur
et la pharmacie (le cas échéant)
10/02/2010
URC Paris Nord
49
RANDOMISATION : les BPC
Documents devant être établis avant l’inclusion de la
1ère personne dans la recherche :
Original de la liste de randomisation.
Documenter la méthode de randomisation et permettre
d’identifier le traitement attribué à chaque personne qui se prête
à la recherche dans le cadre de la randomisation.
Responsable de la conservation : le promoteur uniquement
10/02/2010
URC Paris Nord
50
RANDOMISATION : les BPC
Documents devant être établis après la fin ou l’arrêt
anticipé de la recherche :
Documents permettant l’accès à la liste de randomisation en
cas d’urgence et documentation de toute levée de l’insu
survenue au cours de la recherche.
Les documents sont retournés au promoteur pour faire état de
toute levée de l’insu survenue.
Importance d’une bonne traçabilité
Responsable de la conservation : le promoteur uniquement
10/02/2010
URC Paris Nord
51
RANDOMISATION : Cas Particuliers
Fraude à la randomisation
1. Remonter l’information au promoteur
10/02/2010
URC Paris Nord
52
D’une manière générale…
1. Remonter l’information au promoteur
2. Informer l’investigateur
3. Documenter au maximum les moyens
mis en œuvre pour résoudre le problème,
pour obtenir les informations
10/02/2010
URC Paris Nord
53
CAS PRATIQUE
Quelle(s) stratégie(s) de randomisation
peut on envisager pour les exemples
suivants ?
− De quelle manière randomise-t- on ?
− Quand randomise-t- on ?
− Aveugle ? Oui/ non ? Si oui, simple ou
double ?
10/02/2010
URC Paris Nord
54