Coxibs : inhibiteurs sélectifs de COX-2

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d u C N H I M
Revue d’évaluation sur le médicament
Évaluation
thérapeutique
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
Publication bimestrielle
Avril 2003, XXIV, 2
2003, XXIV, 2
Coxibs :
inhibiteurs sélectifs
de COX-2
Évaluation clinique
Évaluation pharmaco-économique
doc01 N°2-2003 -01 3/04/03 10:51 Page 1

Dossier du
Dossier du
CNHIM
CNHIM
2003 Tome XXIIV, 2
Directeur de la Publication : J.F. Latour
Rédaction
Rédacteur en chef : M.C. Husson
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Rythme de parution: 6 numéros par an
N° ISSN 0223.5242.
N° de commission paritaire : 71987
IMPRESSION : b.combrun
14, rue Christine de Pisan 75017 Paris France
Sommair
Sommaire e
Échos du CNHIM Marie-Caroline Husson
Coxibs :
inhibiteurs sélectifs de la COX-2
Éditorial Gilbert Deray
Évaluation clinique
1. Introduction
2. Généralités
2.1. Inflammation
2.2. Arthrose
2.3. Polyarthrite rhumatoïde
2.4. La douleur post-opératoire
3. Monographies du célécoxib, du rofécoxib
et du parécoxib
3.1. Renseignements galéniques et généraux
3.2. Renseignements physicochimiques
3.3. Propriétés pharmacologiques
3.4. Études d’efficacité
3.5. Tolérance
3.6. Renseignements thérapeutiques
3.7. Perspectives d’avenir
4. Conclusion, stratégie thérapeutique
Annexe
Évaluation pharmaco-économique
1. Introduction
2. Méthodologie générale des études
2.1. Modèles adoptées
2.2. Avantages de la modélisation
2.3. Coûts pris en compte
3. Célécoxib versus autres AINS
3.1. Études basées sur le modèle ACCES
3.2. Études basées sur le modèle COMET
3.3. Autres études
4. Rofécoxib versus autres AINS
4.1. Etude de Pellissier
4.2. Etude de Marshall
4.3. Etude de Maetzel
5. Discussion
5.1. Au niveau méthodologique
5.2. Au niveau des résultats : évaluation des co-prescriptions
d'agents gastroprotecteurs + AINS
5.3. Au niveau général et perspectives d'avenir
6. Conclusion
Glossaire
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Dossier du CNHIM
participe à l’ISDB,
réseau international
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dantes de formation
thérapeutique.
Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans
ce numéro et se réserve tous les droits de repro-
duction (même partielle), d’adaptation, de tra-
duction, pour tous les pays et par quelque procé-
dé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41
du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier du
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D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT
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94272 Le Kremlin Bicêtre cedex - B.P. 11
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Promotion-Communication : N. Guillon
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(Paris), S. Robert Piessard (Nantes), P. Sado
(Rennes), Th. Vial (Lyon), M.C. Woronoff-Lemsi
(Besançon).
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Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruit
d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme,
entre les rédacteurs-signataires, le comité de
rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le
comité de lecture et certains experts, spécialistes
du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet,
Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opi-
nions de tel ou tel, mais réalise une analyse
scientifique critique, la plus objective possible.
Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de
Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser
dans les informations diffusées. Les lecteurs doi-
vent donc conserver la plus grande vigilance
dans l’exploitation des données à leur disposition.
Le CNHIM est une association indépendante à
but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est
de dispenser une information rigoureuse et
scientifique sur le médicament.
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L’infovigilance au CNHIM :
contribution à la prévention des erreurs médicamenteuses
L’infovigilance est un nouveau concept, et une nouvelle activité, du CNHIM.
Elle consiste à prévenir les erreurs dans l’information sur le médicament.
En effet dans leur activité quotidienne, les pharmaciens du CNHIM rencontrent des difficultés
de recherche et d’analyse des informations sur les médicaments, informations officielles
notamment (AFSSAPS, Ministère). Ces difficultés ne peuvent qu’entraîner des confusions
voire des erreurs dans l’utilisation des médicaments, ce qui n’est pas au bénéfice des
patients.
Prévenir les erreurs dans l’information (infovigilance), c’est prévenir l’erreur médicamenteu-
se (medication error des anglo-saxons) définie par l’American society of health-systems phar-
macist (1-2) et reprise par le Réseau Epidémiologique de l’Erreur Médicamenteuse (REEM) de
l’Association AAQTE (3).
Nécessaire à tous les stades du circuit du médicament, de la décision thérapeutique à l’ad-
ministration en passant par la dispensation, l’information sur le médicament conditionne la
qualité et la sécurité de la prise en charge thérapeutique du patient. Une information impré-
cise, erronée ou manquante – quel que soit son support, papier, base de données, logiciel
d’aide à la prescription et/ou à la dispensation - favorise la survenue d’une erreur médica-
menteuse en générant une défaillance dans le circuit du médicament.
Une erreur ou une imprécision dans la rédaction du RCP d’un médicament est évitable. La
vérification de sa qualité en amont de la chaîne d’information est d’autant plus nécessaire que
les professionnels de santé utilisant cette information ne sont pas en mesure d’identifier de
telles erreurs.
Depuis 2001 l’activité d’infovigilance au CNHIM s’organise concrètement de deux façons (4):
1- analyse de l’information contenue dans les RCPs ; les anomalies détectées sont classées
en 4 catégories : inexactitude/confusion, discordance entre différents chapitres d’un RCP,
inhomogénéité entre les RCPs de spécialités équivalentes, inhomogénéité dans le temps entre
les RCPs d’une même spécialité. Pour chaque anomalie est mentionné l’impact clinique poten-
tiel pour le patient. Chaque fois que possible le CNHIM corrige les anomalies.
Le taux de corrections apportées par l’AFSSAPS ou par le laboratoire est suivi dans le temps.
2- comparaison entre les deux sources d’information AFSSAPS sur les interactions médica-
menteuses, le RCP et les conclusions du GTIAM, groupe de travail sur les interactions médi-
camenteuses.
Au total cette mission d’expertise du CNHIM concourt ainsi à la qualité de l’information sur le
médicament en France, à la prévention de la iatrogénie et par conséquent à l’amélioration de
la prise en charge thérapeutique des patients.
Marie Caroline Husson
Rédactrice en chef
1. Schmitt E. Le risque médicamenteux nosocomial : circuit hospitalier du médicament et qualité des soins. Paris : Masson 1999 : 287.
2. Anonyme. Suggested definitions and relationships among medication misadventures, medication errors, adverse
drug events, and adverse drug reactions. Am J H-Sys Pharm 1998 ; 55 : 165-6.
3. AAQTE. Faits et actes. Pharm Hosp 2002 ; 37 : 70-71.
4. Pour en savoir plus : Minidossier du CNHIM, n°1, 2003.
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Échos du CNHIM
2
Échos du CNHIM
Amgen, Pfizer-Parke Davis
GlaxoSmithKline, Sanofi Synthélabo
Nous remercions les laboratoires
qui participent à l‘impression de
Dossier du CNHIM en 2003.
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Coxibs
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
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Coxibs : inhibiteurs sélectifs de la COX-2
Éditorial
Évaluation thérapeutique
Résumé
Les prostaglandines jouent un rôle très important dans la réaction inflammatoire. Leur synthèse dépend
de 2 cyclo-oxygénases (COXs) : la COX-1 qui induit la production de prostaglandines "physiologiques"
et la COX-2 qui ne s'exprime que dans des conditions pathologiques, notamment au cours de l'inflam-
mation.
Les AINS réduisent ou suppriment les conséquences de la réaction inflammatoire en bloquant l'activité
de la cyclo-oxygénase et inhibent la synthèse des prostaglandines. Ils présentent des effets indési-
rables communs, notamment gastro-duodénaux, mais aussi cutanéo-muqueux, hématologiques, car-
diaques et rénaux. Les coxibs ont été développés afin de respecter la production "physiologique" des
prostaglandines et de réduire, voire de supprimer, les effets indésirables digestifs des AINS.
Le célécoxib, le rofécoxib et le parécoxib (dont le métabolite actif est le valdécoxib) inhibent sélective-
ment aux doses thérapeutiques l’activité catalytique de la COX-2. Les coxibs n’inhibent pas l’activité de
la COX-1 aux doses thérapeutiques faibles à élevées et ne modifient donc ni l’agrégation plaquettaire,
ni le temps de saignement.
Le célécoxib et le rofécoxib sont indiqués dans l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde. Le
parécoxib/valdécoxib est indiqué dans la douleur postopératoire.
L'arthrose est une maladie dégénérative du cartilage. C’est la plus fréquente des affections rhumatolo-
giques.
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune caractérisée par un rhumatisme inflamma-
toire chronique évoluant par poussées et susceptible d'entraîner des déformations et des destructions
articulaires et osseuses. C’est la plus fréquente des maladies articulaires inflammatoires de l'adulte.
La douleur post-opératoire est une sensation douloureuse, en rapport avec des lésions tissulaires créées
lors d'une intervention chirurgicale.
En terme d’efficacité, les essais cliniques dans l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde montrent une
efficacité similaire des coxibs par rapport aux AINS à dose anti-inflammatoire thérapeutique élevée.
Dans le traitement de la douleur post-opératoire, le parécoxib non encore commercialisé en France
pourrait représenter une alternative intéressante aux AINS classiques.
Sur le plan de la tolérance gastro-intestinale, les résultats des essais de phase II et III montrent en
général une meilleure tolérance digestive que celle observée avec les AINS non sélectifs de la COX-2 .
Cependant la diminution des effets indésirables digestifs ne concerne pas tous les effets gastro-intesti-
naux. Sur le plan de la tolérance cardiaque, il a été mis en évidence avec le rofécoxib des effets indé-
sirables à type d’hypertension, d’œdème, mais pas de thrombose. Les coxibs présentent aussi, rare-
ment une toxicité dermatologique.
Au total, il est légitime de constater que les coxibs ont amélioré le rapport bénéfice-risque des théra-
peutiques anti-inflammatoires utilisées dans l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde. Cependant, comp-
te tenu de la nature de leurs effets indésirables, il est urgent que des recommandations sur la pres-
cription et la surveillance du traitement par coxibs, et la place des gastroprotecteurs (inhibiteurs de la
pompe à protons notamment), soient élaborées.
Sur le plan pharmaco-économique, il se dégage que :
- les coxibs ne sont pas des options thérapeutiques efficientes (coût-efficaces) chez les personnes à
risque modéré de subir un événement gastro-intestinal,
- le recours aux coxibs peut sembler plus intéressant chez des patients présentant des antécédents
gastro-intestinaux, à condition que la coprescription de gastroprotecteur (inhibiteurs de la pompe à
protons notamment) ne soit pas systématique ou, dans tous les cas, considérablement diminuée par
rapport aux AINS classiques.
Mots clés : AINS, arthrose, célécoxib, douleur postopératoire, parécoxib, polyarthrite rhumatoïde, pros-
taglandine, rofécoxib, toxicité gastro-intestinale, valdécoxib.
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Coxibs
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
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Coxibs : inhibiteurs sélectifs de la COX-2
Éditorial
Place des Coxibs parmi les AINS
La découverte à partir des années 1970, grâce aux travaux de Sir John Vane, du mode d'action
des Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) par inhibition de l'activité d'une enzyme, la
cyclo-oxygénase, et de la synthèse des prostaglandines a permis la compréhension non seule-
ment de leurs effets bénéfiques anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques, mais égale-
ment de leurs effets délétères, en particulier sur le plan digestif.
Le bénéfice et le risque des AINS conventionnels semblaient alors indissociables.
Dans les années 1990 la mise en évidence de deux isoformes de la cyclo-oxygénase, l'une
exprimée de façon physiologique et présente dans tous les tissus , la Cox-1 (estomac, intestin,
rein, plaquettes), l'autre exprimée préférentiellement dans les tissus inflammatoires, la Cox-2,
a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques : préserver la Cox-1 afin d'éviter les effets
délétères connus des AINS, et inhiber spécifiquement la Cox-2 pour avoir la même efficacité
anti-inflammatoire.
Du concept Cox-1, Cox-2 à la réalité thérapeutique, les coxibs sont passés par toutes les étapes
classiques du développement d'un médicament.
Ils ont démontré leur efficacité anti-inflammatoire et antalgique au travers de différents
modèles cliniques (arthrose, polyarthrite rhumatoïde, douleur post-opératoire) et leur meilleu-
re tolérance, notamment sur le plan gastro-intestinal.
Le succès de ces nouveaux médicaments n'est pas sans fondement et les données publiées
récemment, que ce soit de nouvelles études cliniques ou des études observationnelles sur de
larges populations, viennent confirmer l'amélioration du profil de tolérance des coxibs par rap-
port aux AINS conventionnels.
La réalité du concept Cox-1, Cox-2 et le rapport bénéfice/risque des coxibs nettement plus
favorable que celui des AINS conventionnels, conduisent à recommander leur prescription en
première intention, chaque fois qu'un anti-inflammatoire non steroidien est indiqué. Cela bien
sûr n'affranchit pas le prescripteur du respect des contre-indications et impose la vigilance dans
certaines conditions cliniques.
Avec le développement de nouveaux coxibs, de nouvelles formes galéniques (intraveineuse et
intramusculaire) et de nouvelles indications, les perspectives cliniques de ces nouveaux médi-
caments vont s'élargir pour le plus grand bénéfice de nos patients.
Professeur Gilbert Deray
Service de Néphrologie
GH Pitié-Salpêtrière
47-83, bvd de l'Hôpital
75013 Paris
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