Coxibs : inhibiteurs sélectifs de COX-2

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Revue d’évaluation sur le médicament
2003, XXIV, 2
Publication bimestrielle
Avril 2003, XXIV, 2
Coxibs :
inhibiteurs sélectifs
de COX-2
Évaluation
thérapeutique
Évaluation clinique
Évaluation pharmaco-économique
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
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Sommaire
Dossier du
CNHIM
Échos du CNHIM
Marie-Caroline Husson
2
2003 Tome XXIIV, 2
Le CNHIM est une association indépendante à
but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est
de dispenser une information rigoureuse et
scientifique sur le médicament.
Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruit
d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme,
entre les rédacteurs-signataires, le comité de
rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le
comité de lecture et certains experts, spécialistes
du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet,
Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse
scientifique critique, la plus objective possible.
Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de
Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser
dans les informations diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus grande vigilance
dans l’exploitation des données à leur disposition.
É
v
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i
Directeur de la Publication : J.F. Latour
o
Rédaction
n
Rédacteur en chef : M.C. Husson
Secrétaire de rédaction : C. Fréville
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N° ISSN 0223.5242.
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Marty (Paris), J.L.
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(Paris), S. Robert Piessard (Nantes), P. Sado
(Rennes), Th. Vial (Lyon), M.C. Woronoff-Lemsi
(Besançon).
Coxibs :
inhibiteurs sélectifs de la COX-2
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Éditorial
Gilbert Deray
5
1. Introduction
2. Généralités
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
Inflammation
Arthrose
Polyarthrite rhumatoïde
La douleur post-opératoire
5
8
14
16
3. Monographies du célécoxib, du rofécoxib
et du parécoxib
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.
3.7.
Renseignements galéniques et généraux
Renseignements physicochimiques
Propriétés pharmacologiques
Études d’efficacité
Tolérance
Renseignements thérapeutiques
Perspectives d’avenir
71
Annexe
78
Évaluation pharmaco-économique
1. Introduction
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2. Méthodologie générale des études
e
18
18
18
24
45
66
70
4. Conclusion, stratégie thérapeutique
r
p
3
Évaluation clinique
81
2.1. Modèles adoptées
2.2. Avantages de la modélisation
2.3. Coûts pris en compte
82
82
82
3. Célécoxib versus autres AINS
u
t
3.1. Études basées sur le modèle ACCES
3.2. Études basées sur le modèle COMET
3.3. Autres études
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4. Rofécoxib versus autres AINS
q
4.1. Etude de Pellissier
4.2. Etude de Marshall
4.3. Etude de Maetzel
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e
82
83
85
86
86
87
5. Discussion
5.1. Au niveau méthodologique
5.2. Au niveau des résultats : évaluation des co-prescriptions
d'agents gastroprotecteurs + AINS
5.3. Au niveau général et perspectives d'avenir
96
97
6. Conclusion
98
98
100
Glossaire
Bulletin d’abonnement
Dossier du CNHIM
participe à l’ISDB,
réseau international
de revues indépendantes de formation
thérapeutique.
Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans
ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41
du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier du
CNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®.
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du
L’infovigilance au CNHIM :
contribution à la prévention des erreurs médicamenteuses
L’infovigilance est un nouveau concept, et une nouvelle activité, du CNHIM.
Elle consiste à prévenir les erreurs dans l’information sur le médicament.
Échos
CNHIM
É c h o s
En effet dans leur activité quotidienne, les pharmaciens du CNHIM rencontrent des difficultés
de recherche et d’analyse des informations sur les médicaments, informations officielles
notamment (AFSSAPS, Ministère). Ces difficultés ne peuvent qu’entraîner des confusions
voire des erreurs dans l’utilisation des médicaments, ce qui n’est pas au bénéfice des
patients.
Prévenir les erreurs dans l’information (infovigilance), c’est prévenir l’erreur médicamenteuse (medication error des anglo-saxons) définie par l’American society of health-systems pharmacist (1-2) et reprise par le Réseau Epidémiologique de l’Erreur Médicamenteuse (REEM) de
l’Association AAQTE (3).
Nécessaire à tous les stades du circuit du médicament, de la décision thérapeutique à l’administration en passant par la dispensation, l’information sur le médicament conditionne la
qualité et la sécurité de la prise en charge thérapeutique du patient. Une information imprécise, erronée ou manquante – quel que soit son support, papier, base de données, logiciel
d’aide à la prescription et/ou à la dispensation - favorise la survenue d’une erreur médicamenteuse en générant une défaillance dans le circuit du médicament.
Une erreur ou une imprécision dans la rédaction du RCP d’un médicament est évitable. La
vérification de sa qualité en amont de la chaîne d’information est d’autant plus nécessaire que
les professionnels de santé utilisant cette information ne sont pas en mesure d’identifier de
telles erreurs.
Depuis 2001 l’activité d’infovigilance au CNHIM s’organise concrètement de deux façons (4):
1- analyse de l’information contenue dans les RCPs ; les anomalies détectées sont classées
en 4 catégories : inexactitude/confusion, discordance entre différents chapitres d’un RCP,
inhomogénéité entre les RCPs de spécialités équivalentes, inhomogénéité dans le temps entre
les RCPs d’une même spécialité. Pour chaque anomalie est mentionné l’impact clinique potentiel pour le patient. Chaque fois que possible le CNHIM corrige les anomalies.
Le taux de corrections apportées par l’AFSSAPS ou par le laboratoire est suivi dans le temps.
2- comparaison entre les deux sources d’information AFSSAPS sur les interactions médicamenteuses, le RCP et les conclusions du GTIAM, groupe de travail sur les interactions médicamenteuses.
Au total cette mission d’expertise du CNHIM concourt ainsi à la qualité de l’information sur le
médicament en France, à la prévention de la iatrogénie et par conséquent à l’amélioration de
la prise en charge thérapeutique des patients.
Marie Caroline Husson
Rédactrice en chef
1. Schmitt E. Le risque médicamenteux nosocomial : circuit hospitalier du médicament et qualité des soins. Paris : Masson 1999 : 287.
2. Anonyme. Suggested definitions and relationships among medication misadventures, medication errors, adverse
drug events, and adverse drug reactions. Am J H-Sys Pharm 1998 ; 55 : 165-6.
3. AAQTE. Faits et actes. Pharm Hosp 2002 ; 37 : 70-71.
4. Pour en savoir plus : Minidossier du CNHIM, n°1, 2003.
Nous remercions les laboratoires
qui participent à l‘impression de
Dossier du CNHIM en 2003.
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Amgen, Pfizer-Parke Davis
GlaxoSmithKline, Sanofi Synthélabo
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Coxibs
Éditorial
Évaluation thérapeutique
Résumé
Les prostaglandines jouent un rôle très important dans la réaction inflammatoire. Leur synthèse dépend
de 2 cyclo-oxygénases (COXs) : la COX-1 qui induit la production de prostaglandines "physiologiques"
et la COX-2 qui ne s'exprime que dans des conditions pathologiques, notamment au cours de l'inflammation.
Les AINS réduisent ou suppriment les conséquences de la réaction inflammatoire en bloquant l'activité
de la cyclo-oxygénase et inhibent la synthèse des prostaglandines. Ils présentent des effets indésirables communs, notamment gastro-duodénaux, mais aussi cutanéo-muqueux, hématologiques, cardiaques et rénaux. Les coxibs ont été développés afin de respecter la production "physiologique" des
prostaglandines et de réduire, voire de supprimer, les effets indésirables digestifs des AINS.
Le célécoxib, le rofécoxib et le parécoxib (dont le métabolite actif est le valdécoxib) inhibent sélectivement aux doses thérapeutiques l’activité catalytique de la COX-2. Les coxibs n’inhibent pas l’activité de
la COX-1 aux doses thérapeutiques faibles à élevées et ne modifient donc ni l’agrégation plaquettaire,
ni le temps de saignement.
Le célécoxib et le rofécoxib sont indiqués dans l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde. Le
parécoxib/valdécoxib est indiqué dans la douleur postopératoire.
L'arthrose est une maladie dégénérative du cartilage. C’est la plus fréquente des affections rhumatologiques.
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune caractérisée par un rhumatisme inflammatoire chronique évoluant par poussées et susceptible d'entraîner des déformations et des destructions
articulaires et osseuses. C’est la plus fréquente des maladies articulaires inflammatoires de l'adulte.
La douleur post-opératoire est une sensation douloureuse, en rapport avec des lésions tissulaires créées
lors d'une intervention chirurgicale.
En terme d’efficacité, les essais cliniques dans l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde montrent une
efficacité similaire des coxibs par rapport aux AINS à dose anti-inflammatoire thérapeutique élevée.
Dans le traitement de la douleur post-opératoire, le parécoxib non encore commercialisé en France
pourrait représenter une alternative intéressante aux AINS classiques.
Sur le plan de la tolérance gastro-intestinale, les résultats des essais de phase II et III montrent en
général une meilleure tolérance digestive que celle observée avec les AINS non sélectifs de la COX-2 .
Cependant la diminution des effets indésirables digestifs ne concerne pas tous les effets gastro-intestinaux. Sur le plan de la tolérance cardiaque, il a été mis en évidence avec le rofécoxib des effets indésirables à type d’hypertension, d’œdème, mais pas de thrombose. Les coxibs présentent aussi, rarement une toxicité dermatologique.
Au total, il est légitime de constater que les coxibs ont amélioré le rapport bénéfice-risque des thérapeutiques anti-inflammatoires utilisées dans l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde. Cependant, compte tenu de la nature de leurs effets indésirables, il est urgent que des recommandations sur la prescription et la surveillance du traitement par coxibs, et la place des gastroprotecteurs (inhibiteurs de la
pompe à protons notamment), soient élaborées.
Sur le plan pharmaco-économique, il se dégage que :
- les coxibs ne sont pas des options thérapeutiques efficientes (coût-efficaces) chez les personnes à
risque modéré de subir un événement gastro-intestinal,
- le recours aux coxibs peut sembler plus intéressant chez des patients présentant des antécédents
gastro-intestinaux, à condition que la coprescription de gastroprotecteur (inhibiteurs de la pompe à
protons notamment) ne soit pas systématique ou, dans tous les cas, considérablement diminuée par
rapport aux AINS classiques.
Mots clés : AINS, arthrose, célécoxib, douleur postopératoire, parécoxib, polyarthrite rhumatoïde, prostaglandine, rofécoxib, toxicité gastro-intestinale, valdécoxib.
3
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Évaluation thérapeutique
Coxibs : inhibiteurs sélectifs de la COX-2
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Coxibs
Coxibs : inhibiteurs sélectifs de la COX-2
Évaluation thérapeutique
Éditorial
Place des Coxibs parmi les AINS
La découverte à partir des années 1970, grâce aux travaux de Sir John Vane, du mode d'action
des Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) par inhibition de l'activité d'une enzyme, la
cyclo-oxygénase, et de la synthèse des prostaglandines a permis la compréhension non seulement de leurs effets bénéfiques anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques, mais également de leurs effets délétères, en particulier sur le plan digestif.
Le bénéfice et le risque des AINS conventionnels semblaient alors indissociables.
Dans les années 1990 la mise en évidence de deux isoformes de la cyclo-oxygénase, l'une
exprimée de façon physiologique et présente dans tous les tissus , la Cox-1 (estomac, intestin,
rein, plaquettes), l'autre exprimée préférentiellement dans les tissus inflammatoires, la Cox-2,
a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques : préserver la Cox-1 afin d'éviter les effets
délétères connus des AINS, et inhiber spécifiquement la Cox-2 pour avoir la même efficacité
anti-inflammatoire.
Du concept Cox-1, Cox-2 à la réalité thérapeutique, les coxibs sont passés par toutes les étapes
classiques du développement d'un médicament.
Ils ont démontré leur efficacité anti-inflammatoire et antalgique au travers de différents
modèles cliniques (arthrose, polyarthrite rhumatoïde, douleur post-opératoire) et leur meilleure tolérance, notamment sur le plan gastro-intestinal.
Le succès de ces nouveaux médicaments n'est pas sans fondement et les données publiées
récemment, que ce soit de nouvelles études cliniques ou des études observationnelles sur de
larges populations, viennent confirmer l'amélioration du profil de tolérance des coxibs par rapport aux AINS conventionnels.
La réalité du concept Cox-1, Cox-2 et le rapport bénéfice/risque des coxibs nettement plus
favorable que celui des AINS conventionnels, conduisent à recommander leur prescription en
première intention, chaque fois qu'un anti-inflammatoire non steroidien est indiqué. Cela bien
sûr n'affranchit pas le prescripteur du respect des contre-indications et impose la vigilance dans
certaines conditions cliniques.
Avec le développement de nouveaux coxibs, de nouvelles formes galéniques (intraveineuse et
intramusculaire) et de nouvelles indications, les perspectives cliniques de ces nouveaux médicaments vont s'élargir pour le plus grand bénéfice de nos patients.
Professeur Gilbert Deray
Service de Néphrologie
GH Pitié-Salpêtrière
47-83, bvd de l'Hôpital
75013 Paris
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Coxibs
Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (coxibs)
Évaluation clinique
* Service Pharmacie, CHU de la Conception, Marseille
Remerciements : Bernard Avouac (Créteil), Philippe Bertin (Limoges), Olivier Choquet (Marseille),
Gilbert Deray (Paris), Jean-Marc Escoffier (Marseille), Marie-Josèphe Jean-Pastor (Marseille), Daniel
Kuntz (Paris), Thierry Thomas (St Étienne), Corinne Tollier (Kremlin Bicêtre)
Le célécoxib et le rofécoxib ont été les deux premiers
AINS inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ayant reçu une
autorisation de mise sur le marché. Indiqués dans le
traitement de l’arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde, ils présentent l’avantage théorique par rapport
aux AINS dits “ conventionnels ” d’inhiber douleur et
inflammation sans affecter la muqueuse gastrique et
l’agrégation plaquettaire. Un nouvel AINS inhibiteur
sélectif de la COX-2, le parécoxib (forme injectable),
ayant déjà une AMM européenne, devrait être mis sur
le marché en France au cours de l‘année 2003, dans
le traitement des douleurs post-opératoires.
Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 n’inhibent pas
l’activité de la COX-1 aux doses thérapeutiques.
1. Introduction
En bref
L’arthrose est une affection articulaire dégénérative
chronique très répandue. La polyarthrite rhumatoïde est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. Les AINS, très largement prescrits dans le traitement de la phase aiguë de ces
deux maladies, présentent de sérieux effets indésirables digestifs.
La COX-1 est une enzyme constitutive synthétisant
des prostaglandines nécessaires à l’homéostasie de
l’organisme alors que la COX-2, inductible par les
stimuli inflammatoires, produit des prostaglandines
associées aux signes de l’inflammation.
Les AINS inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou coxibs
(célécoxib, rofécoxib, parécoxib) ont été développés avec l’objectif très attendu et cohérent au plan
pharmacologique d’inhiber douleur et inflammation
sans affecter la muqueuse gastrique et l’agrégation
plaquettaire.
Le but de ce Dossier du CNHIM est de faire le point sur
cette nouvelle classe thérapeutique et d’évaluer le
rapport bénéfice/risque de ses trois représentants
actuels par rapport aux traitements conventionnels.
2. Première partie : généralités
L’arthrose est une affection articulaire dégénérative
chronique très répandue. Sa prévalence serait de
l’ordre de 17 % dans la population générale française
et 9 à 10 millions de personnes seraient atteintes (1).
2.1. Inflammation
En bref
La réaction inflammatoire est la réponse normale
de l’organisme à une agression. Les prostaglandines interviennent de façon très importante dans
les phénomènes vasculaires et douloureux, ainsi
que dans l’apparition de la fièvre. Leur synthèse
dépend de cyclo-oxygénase (COX) : la COX-1 qui
induit la production de prostaglandines "physiologiques" et la COX-2 qui ne s'exprime que dans des
conditions pathologiques, notamment au cours de
l'inflammation.
Les AINS réduisent ou suppriment les conséquences de la réaction inflammatoire. Ils inhibent
la synthèse des prostaglandines en bloquant l'activité de la cyclo-oxygénase. Ils présentent des effets
indésirables communs, notamment gastro-duodénaux, mais aussi cutanéo-muqueux, hématologiques, cardiaques et rénales.
Les coxibs ont été développés afin de respecter la
production "physiologique" des prostaglandines et
de réduire, voire de supprimer, les effets indésirables digestifs des AINS.
La polyarthrite rhumatoïde est le plus fréquent des
rhumatismes inflammatoires chroniques. Sa prévalence est comprise entre 0,4 et 0,8 % de la population
générale.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont
très largement prescrits dans le traitement de la
phase aiguë de ces deux maladies. Leur prescription
se heurte à une incidence élevée d’effets indésirables
touchant la sphère digestive. Certains peuvent avoir
une répercussion clinique importante, notamment les
perforations digestives, les ulcères gastroduodénaux
et les saignements digestifs.
L’existence de deux types de cyclo-oxygénases, COX1 et COX-2, a été mise en évidence depuis plus de 10 ans.
La COX-1 est une enzyme constitutive synthétisant
des prostaglandines nécessaires à l’homéostasie de
l’organisme (cytoprotection gastro-intestinale, agrégation plaquettaire, physiologie rénale).
La COX-2, inductible par les stimuli inflammatoires,
produit des prostaglandines associées aux signes de
l’inflammation (érythème, oedème et douleur).
5
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Évaluation thérapeutique
Claire Ancolio*, Géraldine Michel*, Frédérique Perotti*, Nathalie Martin*,
Magali Haudot * et la participation du comité de rédaction
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Coxibs
2.1.1. La réaction inflammatoire
Évaluation thérapeutique
La réaction inflammatoire est la réponse normale de
l’organisme à une agression. Elle permet de neutraliser l’agent pathogène responsable et de réparer les
tissus lésés (53).
Classiquement, la réaction inflammatoire se divise en
trois phases plus ou moins intriquées (26, 53) :
- la phase précoce vasculaire, caractérisée par une
vasodilatation (chaleur et rougeur des téguments
atteints), l’augmentation de la perméabilité capillaire
responsable d’un œdème et des phénomènes douloureux ;
- la phase secondaire d’infiltration cellulaire,
caractérisée par un afflux de polynucléaires neutrophiles, de macrophages et de lymphocytes au site de
l’inflammation, la phagocytose et la destruction des
micro-organismes impliqués, et l’élimination des tissus lésés et des débris cellulaires ;
- la phase tardive de réparation, caractérisée par
la migration et la prolifération cellulaire, surtout de
fibroblastes (cicatrice), la synthèse des constituants
de la matrice extra-cellulaire (collagène, protéoglycanes) et la formation de néo-vaisseaux sanguins.
Cette dernière phase peut être remplacée par un phénomène auto-entretenu : l’inflammation chronique.
HEPTE : acide hydroxyperoxyeicosatétraénoïque
LT : leucotriène
TX : thromboxane
Figure 1 : synthèse des leucotriènes
et des prostaglandines
Les mécanismes responsables des réactions inflammatoires sont complexes et sous la dépendance de
multiples médiateurs. Parmi ceux-ci, les prostaglandines (PG) interviennent de façon très importante
dans les phénomènes vasculaires et douloureux, ainsi
que dans l’apparition de la fièvre. Par contre, les phénomènes cellulaires sont sous la dépendance d’autres
médiateurs, en particulier les leucotriènes (26).
sous l'influence de cytokines pro-inflammatoires telles
que l'interleukine-1. Elle est présente dans de nombreuses cellules activées par des stimuli inflammatoires : monocyte, macrophage, synoviocyte, chondrocyte articulaire, fibroblaste dermique, cellule endothéliale, ostéoblaste, cellule mésangiale rénale, cellule épithéliale trachéale. Elle est cependant présente à
l'état physiologique, notamment dans le rein et le cerveau. Elle semble en outre impliquée dans les processus d'ovulation, de fertilité et d'implantation de l'œuf
fécondé (110).
2.1.2. Biosynthèse des eicosanoïdes
Figure 1
2.1.3. Activité des eicosanoïdes
Prostaglandines et leucotriènes sont des eicosanoïdes
dérivés des phospholipides membranaires de la cellule.
Sous l’action de divers stimuli (hormonal, mécanique
ou chimique), une phospholipase est activée et libère
des acides gras polyéthyléniques insaturés à 20
atomes de carbone, en particulier l’acide arachidonique. Ces acides subissent l’action (110) :
- soit de la cyclo-oxygénase (COX), qui produit
des endoperoxydes très instables, qui donneront naissance à leur tour à diverses prostaglandines, dont le
type varie d’une cellule à l’autre en fonction de son
équipement enzymatique,
- soit de la lipo-oxygénase, qui produit des hydroperoxydes, puis les hydroxyacides correspondants.
Tableau 1
Les eicosanoïdes, à la différence des hormones, n’ont
qu’une activité locale et sont rapidement catabolisés,
aussi sont-ils appelés médiateurs intercellulaires
locaux (53).
Néanmoins, leur distribution ubiquitaire dans l’organisme leur permet d’intervenir dans de nombreux processus physiopathologiques.
Ainsi, les prostaglandines stimulent la phase vasculaire de la réaction inflammatoire, sensibilisent les nocicepteurs, participent à la thermorégulation. Par
ailleurs, elles sont impliquées dans la circulation sanguine et l’agrégation plaquettaire, la protection de la
muqueuse gastrique, la motricité bronchique et utérine, la perméabilité du canal artériel fœtal, le rétablissement du flux sanguin rénal lorsque celui-ci est compromis (110).
La voie de la lipo-oxygénase conduit à la formation
des leucotriènes.
Récemment ont été découverts deux systèmes de
cyclo-oxygénases :
- la COX-1, enzyme constitutive, présente dans la
plupart des tissus qui induit la production de prostaglandines "physiologiques",
- la COX-2 qui ne s'exprime que dans des conditions
pathologiques, notamment au cours de l'inflammation.
La COX-2 inductible est une isoenzyme synthétisée
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Certaines prostaglandines ont des actions antagonistes, comme le thromboxane A2, vasoconstricteur
et puissant stimulant de l'agrégation plaquettaire, et
la prostacycline, vasodilatatrice et anti-agrégante. Un
déséquilibre dans leurs synthèses serait en théorie
responsable de phénomènes pathologiques.
De même, si certaines prostaglandines ont une activi6
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Coxibs
Tableau 1 : Implication des prostaglandines (PG) dans
divers processus physiopathologiques. D’après (53).
Contractilité des muscles lisses :
- contractilité utérine, lutéolyse
- muscles lisses vasculaires
- microcirculation cérébrale
- contrôle du flux sanguin rénal
- motilité des muscles bronchiques
- motilité gastrique et intestinale
Une trentaine de substances actives peuvent être
prescrites sous différentes formes galéniques. La présence sur le marché de nombreux AINS est justifiée
par la susceptibilité individuelle des malades, qui peut
rendre nécessaire la prescription successive de plusieurs de ces médicaments pour identifier la substance laplus actifve et bien toléré chez un patient donné.
La tolérance est en pratique le seul élément du choix
(144).
Médiateur
- PGF2α, PGE2
- PGE2, PGI2,
PGF2a, TXA2
- PGI2, TXA2,
PGE2
- PGE2
- LT, PGE2
- PGE2
Inflammation aiguë ou chronique
PGE2, PGI2,
PGD2, LT
Fièvre et action de l’interleukine-1
5- et 12-HETE,
PGE2
Les nouveaux AINS "anti-COX-2", ou coxibs, ont été
développés afin de respecter la production "physiologique" des prostaglandines et de réduire, voire de
supprimer, les effets indésirables digestifs des AINS.
Certains ont une action anti-COX-2, tout en présentant une légère action “anti-COX-1” : nabumétone
(NABUCOX®), méloxicam (MOBIC®), nimésulide (NEXEN®).
D'autres sont des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 aux
doses thérapeutiques : célécoxib (CELEBREX®), rofécoxib (VIOXX®), parécoxib (DYNASTAT®), également valdécoxib et étoricoxib.
Réactions immunitaires à médiation PGE2, LT
cellulaire
2.1.4.4. Effets indésirables des AINS
Agrégation plaquettaire, athérosclé- TXA2(↑), PGI2
rose
(↓)
Contrôle des sécrétions gastriques
Les effets indésirables des AINS sont fréquents, mais
sont le plus souvent peu graves et régressent à l'arrêt
du traitement.
PGE2
* Complications digestives
Les effets digestifs sont les effets indésirables les plus
fréquents (15 à 25 %) des AINS (71).
Épigastralgie, pyrosis, ballonnements abdominaux,
flatulences, diarrhées, nausées, vomissements sont
les manifestations les plus fréquentes et les moins
graves.
Gastrites, ulcérations superficielles ou ulcères gastroduodénaux sont fréquents (20 % en moyenne après
deux mois de traitement) mais sont le plus souvent
asymptomatiques. Les ulcères symptomatiques sont
plus rares (2 % environ). Enfin, ces ulcères peuvent
ne se révéler qu'à l'occasion de complications (perforations, hémorragies digestives : 0,1 %).
Ces complications sont plus fréquentes chez certains
patients (cf Tableau 2).
Les complications hépatiques sont rares et se résument le plus souvent à une élévation isolée des transaminases. Cependant, des hépatites cytotoxiques et
des décès ont été rapportés.
té pro-inflammatoire (PGE2 à faible dose, PGI2),
d’autres (PGE2, PGE1, PGF2) ont des propriétés antiinflammatoires : ainsi la PGE2 et la PGE1 inhibent le
chimiotactisme, l’adhérence des polynucléaires, leur
phagocytose et la production des radicaux libres.
Les prostaglandines apparaissent ainsi surtout comme
des modulatrices de la réponse inflammatoire.
2.1.4. Anti-inflammatoires
non stéroïdiens
2.1.4.1. Propriétés
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont
le chef de file est l'aspirine, forment un groupe chimique hétérogène.
Ils ont pour action de réduire ou de supprimer les
conséquences de la réaction inflammatoire sans préjuger de son étiologie ni de son mécanisme.
Les AINS ont en commun certaines propriétés (53) :
- une action anti-inflammatoire, mais aussi antalgique
et antipyrétique,
- une activité biologique sur les médiateurs de l'inflammation, notamment en inhibant la synthèse des
prostaglandines,
- des effets indésirables communs, au premier rang
desquels une toxicité gastro-duodénale plus ou moins
importante.
Tableau 2 : Facteurs de risque de complications gastro-duodénales sous AINS liés au terrain. D'après (110).
2.1.4.2. Mécanisme d’action
L'inhibition de la synthèse des prostaglandines est due
au blocage de l'activité de la cyclo-oxygénase. Elle est
irréversible (aspirine) ou réversible (autres AINS).
Elle explique en partie les propriétés des AINS, mais
aussi la plupart de leurs effets indésirables (10).
7
Facteurs
certains
Facteurs
probables
Facteurs
possibles
- Age > 65 ans
- Antécédents de
maladie ulcéreuse
- Antécédents
d'hémorragie
digestive haute
- Co-administration de corticoïdes,
d’anticoagulants
oraux, d’aspirine
- Sexe féminin
(si âge < 75 ans)
- Antécédents de
symptômes
digestifs (dyspepsie)
- Tabac
- Alcool
- Infection à
Helicobacter
pylori
- Polyarthrite
rhumatoïde
- Etat nutritionnel défectueux
- Stress psychologique ou physique récent
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Fonction physiologique
2.1.4.3. Les différents AINS
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Coxibs
Évaluation thérapeutique
Plus rarement, il a été observé des stomatites, des
ulcérations buccales, des oesophagites, des sigmoïdites et des pancréatites aiguës. Ces accidents digestifs sont plus fréquents avec l'indométacine, les pyrazolés, les salicylés et les anthraniliques.
Elle est plus importante chez le sujet hypertendu. Les
AINS ont tous des effets sur la pression artérielle mais
les plus importants sont observés avec le naproxène
et l'indométacine. Il a également été montré que l'aspirine à petites doses n'avait pas d'effet sur la pression artérielle. Ceci est capital car de nombreux
patients vont recevoir de façon concomitante de l'aspirine à petites doses pour leurs problèmes cardiovasculaires et un AINS. Enfin, chez les patients sous traitement anti-hypertenseur, les AINS vont modifier et
atténuer les effets des inhibiteurs de l’enzyme de
conversion, des inhibiteurs de l’angiotensine II, des
diurétiques et des bêtabloquants mais non pas ceux
des antagonistes calciques (40, 117).
* Complications cutanéo-muqueuses
Les complications cutanéomuqueuses sont les deuxièmes
complications par ordre de fréquence (5 à 29 %).
Elles sont variées et non spécifiques, probablement
dues à des mécanismes différents (immuno-allergique, toxique ou pharmacologique).
Les troubles mineurs (urticaire, prurit, purpura, éruption maculo-papuleuse et morbilliforme) s'observent
surtout avec l'indométacine, les anthraniliques et les
propioniques. Des dermatoses bulleuses graves, mais
exceptionnelles (syndrome de Lyell, de StevensJohnson, érythème polymorphe) peuvent survenir
avec la phénylbutazone et les oxicams.
— Risque de crise cardiaque chez des sujets prédisposés (58).
— Grossesse : la prise d'AINS durant les dernières
semaines de la grossesse risque de provoquer une
prolongation de la gestation avec retard du travail.
* Complications hématologiques
Les troubles de l'hémostase (surtout aspirine) et les
accidents cytotoxiques parfois graves (surtout pyrazolés), touchant une à plusieurs lignées, sont rares.
2.1.4.5. Rapport bénéfice-risque
En fonction des données de tolérance principalement,
les AINS ont été classés en quatre catégories décrites
dans le tableau 3 ci-dessous.
* Complications rénales (158)
Les accidents rénaux sont rares. Ils ont été récemment décrits. Il s’agit de :
— désordres électrolytiques : la rétention sodée est la
complication rénale la plus fréquente ; les oedèmes
surviennent chez plus de 3 % des patients traités ;
l'hyperkaliémie est plus rare (traitement par héparine,
antagonistes de l’angiotensine II, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, sels de potassium ou diurétiques
épargneurs de potassium, diabète, traitement par
héparine ou ses dérivés, insuffisance rénale pré-existante),
— insuffisance rénale (insuffisance rénale pré-existante, insuffisance cardiaque, syndrome néphrotique,
cirrhose décompensée, traitement par un autre médicament néphrotoxique et déshydratation) : il peut
s’agir d’insuffisance rénale fonctionnelle, de néphropathie interstitielle aiguë immuno-allergique, de
nécrose papillaire. La toxicité rénale (53) est liée à :
. une ischémie provoquée par la réduction de la synthèse des substances vasodilatatrices (PGE2, PGI2),
. une diminution de la filtration glomérulaire.
Les prostaglandines sont impliquées dans le maintien
de la fonction rénale lorsque celle-ci est altérée. Les
patients présentant un trouble rénal préexistant ont plus
de risque de développer une toxicité rénale aux AINS.
Tableau 3 : Classification des AINS selon leur rapport
bénéfice-risque. D'après Commission de Transparence
Groupe 1
Réservé aux affections
AINS sur Liste I
rhumatologiques
Groupe 2 hors pyrazolés
sévères, c'est-à-dire chro(méloxicam)
niques ou invalidantes
Groupe 3
Indications rhumatoloAINS sur Liste II
giques et extra-rhuma(naproxène)
tologiques
Aspirine, AINS
Groupe 4
à faible dose
AINS à action antalgique
à faible dose et dont la
sécurité d'emploi permet
une large utilisation
2.2. Arthrose
En bref
L'arthrose est une maladie dégénérative du cartilage. Son diagnostic est essentiellement clinique et sa
confirmation radiographique.
C’est la plus fréquente des affections rhumatologiques Sa prévalence serait de l’ordre de 17 %.
Les sites articulaires les plus touchés sont le genou,
puis la hanche et enfin les doigts.
L’âge est le facteur de risque prédictif le plus puissant, ainsi que le sexe (les femmes sont plus touchées). Autres facteurs : l’inactivité, le type d’activité professionnelle. Elle est la principale cause de
morbidité dans tous les pays développés.
L'arthrose est constituée d'une douleur mécanique,
associée d’une part à une raideur et à une déformation articulaire à un stade tardif, et d’autre part,
parfois, à un épanchement articulaire.
Le traitement de l'arthrose nécessite une prise en charge globale, médicamenteuse, physique et chirurgicale.
* Réactions d'hypersensibilité
Les réactions d’hypersensibilité aux AINS se traduisent par des rashs cutanés, des urticaires, des bronchospasmes, et, exceptionnellement, par un œdème
de Quincke ou un choc anaphylactique. Des réactions
croisées entre différents AINS sont possibles.
.
* Autres complications
— Augmentation de la pression artérielle
Les AINS entraînent une élévation modérée de la tension artérielle (3 à 5 mm de mercure) qui, sur le long
terme, a un impact cardiovasculaire. Ainsi, une augmentation de la pression artérielle systolique de seulement 3 mm de mercure peut augmenter le risque
d'insuffisance cardiaque de 10 à 20 %, celui d'accident vasculaire cérébral de 15 à 20 % et celui d'angor
de 12 % (8, 10, 39). Cette augmentation est en général très modérée chez le sujet normotendu.
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Pyrazolés (Liste I)
Indications restreintes
(Butazolidine)
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Selon le panel Thalès (2), 4,1 millions de personnes ont
consulté au moins 1 fois un médecin généraliste pour
arthrose en 2001. L’âge moyen des patients arthrosiques vus en médecine générale est de 64 ans ; 86%
des patients sont âgés de plus de 50 ans.
L'homme et la femme sont souvent affectés de manière égale par l’arthrose jusqu'à la cinquantaine (c'està-dire l'âge de la ménopause), puis la fréquence augmente beaucoup plus chez la femme. Elle touche 64 %
de femmes, toutes localisations confondues (2). Dans
la population des consultants de 55 à 64 ans des
Centres d’Examens de Santé, la prévalence de la douleur arthrosique est : pour la gonarthrose, de 47,1%
chez les hommes et 33,7 % chez les femmes ; pour
l’arthrose des mains, de 45,7 % chez les hommes et
20,8 % chez les femmes ; pour la coxarthrose, de 34,7
% chez les hommes et 21,9 % chez les femmes.
L’arthrose est un facteur électif d’orientation vers la
thérapeutique thermale (25).
2.2.1. Définition
L'arthrose est une maladie du cartilage. Sa définition
est anatomique. Elle associe (9) :
- une chondrolyse,
- une condensation de l'os sous-chondral,
- une ostéophytose.
Son diagnostic est essentiellement clinique dans la plupart des cas (douleur et raideur articulaire). Sa confirmation repose sur la radiographie standard (9), qui objective des lésions radiologiques articulaires particulières :
- le pincement de l'interligne articulaire, reflet de la
dégradation du cartilage,
- l'ostéophytose marginale, la condensation osseuse
et les géodes sous-chondrales.
Pendant longtemps, la destruction du cartilage a été
considérée comme un phénomène passif lié à la perte
de l'élasticité de l'articulation et aux forces de frottement s'y exerçant. Cette théorie purement mécanique
est actuellement remise en cause. En effet, au cours
de la dégradation, le cartilage n'est pas inerte et l'arthrose doit être considérée comme un processus
dynamique (9).
D'autres auteurs considèrent même que l'arthrose
n'est pas une maladie univoque mais correspond à un
groupe d'affections dégénératives articulaires formant
un véritable syndrome qui serait l'aboutissement ultime de diverses maladies touchant l'articulation (110).
Remarques
-Si la dégénérescence du cartilage s'aggrave avec le
temps, l'arthrose ne doit pas être considérée comme
un mécanisme normal du vieillissement.
- En 2010, dans les pays développés, le tiers de la
population aura plus de 60 ans ("papy-boom") et sera
exposé à la maladie arthrosique (9).
2.2.2.2. Incidence
L’incidence de l’arthrose est de 2,1 % pour les
hommes de 49 à 59 ans et de 1,9 % pour les femmes
de 44 à 59 ans (24).
2.2.2. Épidémiologie
L'épidémiologie de l'arthrose reste mal connue. Des
notions complexes sont à prendre en compte. La définition retenue pour l'arthrose n'est pas forcément la
même pour tous les auteurs, ce qui rend le petit
nombre d'études menées difficilement comparables.
En particulier, les pincements de l'interligne articulaire observés en imagerie ne s'accompagnent pas
nécessairement de symptômes cliniques. Inversement,
des patients peuvent souffrir d’une articulation où les
lésions radiologiques sont peu importantes.
2.2.2.3. Localisations
Les sites articulaires les plus touchés sont le genou,
puis la hanche et enfin les doigts (9). Certaines articulations sont généralement épargnées (en-dehors de
traumatismes) comme la cheville, le poignet ou le
coude (110).
En France, la répartition des localisations pour les
patients traités pour arthrose en médecine générale
en 2001 était la suivante (2) :
localisations
2.2.2.1. Prévalence
Polyarthrose
Tableau 4.
Rachis
L'arthrose est la plus fréquente des affections rhumatologiques.
La prévalence de l’arthrose serait de l’ordre de 17 % en
population générale française (articulations périphériques 11, 2 %, rachis 5,75 %) (1). Elle augmente très
nettement avec l'âge : dans les tranches d'âge les
plus élevées, elle atteint 85 % (110). Il semble qu'environ 70 % des arthroses surviennent après l'âge de
50 ans. Sa prévalence générale pour une seule localisation est de plus de 50 % chez l'adulte (dépistée par
un examen radiologique systématique).
nombre
%
1 808 0000
44 %
1 021 000
25 %
Gonarthrose
635 000
15 %
Coxarthrose
217 000
5%
Arthrose digitale
153 000
4%
Autres
266 000
6%
4 100 000
100 %
Total
L’arthrose touche plus fréquemment les femmes que
les hommes, surtout en ce qui concerne l’arthrose
digitale et la polyarthrose.
localisations
Tableau 4 : Evolution de la prévalence de l'arthrose dans
la population générale en fonction de l'âge d'après (9).
Âge moyen
% de femme
Polyarthrose
69 ans
70 %
Rachis
58 ans
61 %
Gonarthrose
63 ans
58 %
Coxarthrose
67 ans
53 %
Arthrose digitale
63 ans
74 %
Âge de la
population générale
% de sujets
atteints d'arthrose
< 45 ans
3%
> 65 ans
65 %
Autres
59 ans
56 %
> 80 ans
80 %
Total
64 ans
54 %
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Évaluation thérapeutique
Coxibs
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Évaluation thérapeutique
Coxibs
Il existe des variations de fréquence et de localisation
selon les pays et les races : ainsi, l'arthrose des genoux
(gonarthrose) est plus fréquente chez les noires américaines ou les jamaïcaines que chez les blanches,
alors que la coxarthrose est plus rare en Jamaïque, en
Afrique du Sud, au Nigéria ou au Libéria qu'en Europe (60).
* Facteurs de risque liés à l’inactivité
L’inactivité physique associée à l’arthrose peut avoir
des conséquences graves sur la santé : perte fonctionnelle, perte de l’indépendance, risque accru de
maladie cardiovasculaire, diminution de la qualité de
vie et invalidité évitable.
2.2.2.4. Facteurs de risque (128, 133, 149)
Les autorités de santé publique américaine ainsi que
90 associations et sociétés savantes ont rédigé un
plan d’action national décrivant des programmes destinés à prévenir la survenue et la progression de l’arthrose. L’une des stratégies recommandées est la
réduction de l’inactivité physique, qui touche davantage la population adulte arthrosique que la population
adulte sans arthrose (respectivement 34,8 % versus
27,7 %) (3, 115, 154).
* Âge
L’âge est le facteur de risque prédictif le plus puissant
de l’arthrose quelle que soit sa localisation (133). La
progression est arithmétique jusqu’à 50-55 ans, puis
elle devient géométrique, surtout chez la femme en ce
qui concerne les doigts. A partir de 55 ans, plusieurs
facteurs interviennent, en particulier des modifications anatomiques et biochimiques du cartilage (41).
La Société Américaine de Gériatrie (AGS) a identifié
l’obésité, la faiblesse musculaire et l’inactivité physique comme des facteurs de risque modifiables de
l’arthrose, et émis des recommandations sur l’activité
physique chez le sujet âgé arthrosique. Les essais
contrôlés, randomisés démontrent clairement qu’un
exercice physique régulier d’intensité modérée n’aggrave pas la douleur et n’accélère pas le processus
pathologique de l’arthrose. Les programmes d’exercice, qui doivent être adaptés à chaque individu, ont
pour objectif de contrôler la douleur, d’accroître la
flexibilité et d’améliorer la force et l’endurance musculaires (4).
* Arthrose du genou
Une étude française récente (111) a identifié les facteurs de risque de l’arthrose du genou à travers une
analyse multivariée permettant d’éliminer les facteurs
de confusion, sur un échantillon de 300 patients avec
arthrose du genou définie selon les critères de l’ACR
(âge moyen 66 ans ± 10 ans, 64 % femmes) appariés
par âge et sexe avec 300 patients témoins.
Les facteurs de risque significatifs étaient :
- le surpoids (RR =3,60 ; IC95 % 2,12-6,10 ; p <
0,001),
- l’obésité (RR = 7,53 ; IC95 % 4,04-14,01 ; p <
0,001),
- la pratique sportive (RR = 2,76 ; IC95 % 1,44-5,29 ;
p = 0,002),
- les antécédents familiaux d’arthrose (RR =3,24 ;
IC95 % 2,08-5,04),
- la chondrocalcinose (RR = 2,75 ; IC95 % 1,32-5,71,
p = 0,007),
- l’hyperostose ankylosante (RR = 10,06 ; IC95 %
3,48-29,05, p < 0,001),
- le tabac à plus de 20 paquets/an (RR = 0,36 ; IC95 %
0,17-0,75, p = 0,006),
- l’arthrose de la main (IC95 % 1,19-3,20, p =
0,008),
- la fracture articulaire du genou (RR = 6,45 ; IC95 %
1,11-37,43 ;p = 0.038 ),
- la contusion ou entorse du genou (RR = 2,02 ; IC95 %
1,20-3,39 ; p = 0,008).
En France, la Direction Générale de la Santé propose,
dans la loi d’orientation de santé publique, de promouvoir une hygiène de vie associant apport vitaminique, correction du surpoids, activité physique modérée et renforcement musculaire afin de réduire le
risque d’arthrose, la fréquence des limitations fonctionnelles et les incapacités (1).
* Facteurs de risque liés à l’activité professionnelle
De nombreuses études montrent que des contraintes
articulaires liées à certains types de travail peuvent
être la cause d’une arthrose (position accroupie ou à
genoux, longue marche, manutention d’objets lourds
pour l’arthrose du genou (38), gestes répétés des
doigts chez les secrétaires et les ouvriers du textile
pour l’arthrose digitale (68), contraintes posturales,
contraintes articulaires et manutention manuelle de
charges chez les salariés du secteur de la construction
(5), travail manuel (72).
* Arthrose de la main
Une étude clinique et épidémiologique française (68)
portant sur 500 arthroses de la main sélectionnées
dans un Centre d’Examens de Santé montre une association significative entre ménopause et mode évolutif de la rhizarthrose (corrélation entre date moyenne
de castration et début des douleurs 48,1 ans versus
53,3 ans ; p < 0,05). Une hormonothérapie substitutive semble différer de manière significative la survenue des douleurs de rhizarthrose ou arthrose de la
racine du pouce (49,5 ans contre 53,3 ans, p < 0,01).
Deux profils se dégagent de cette étude : une forme
masculine bénigne indolore et une forme féminine
douloureuse survenant en post-ménopause associée à
un contexte polyarthrosique et à un syndrome du
canal carpien.
Pour la Direction Générale de la Santé, les conditions
de travail pathogènes pourraient expliquer 15 à 30 %
du risque d’arthrose chez les travailleurs concernés ;
la réduction des risques d’arthrose liés aux conditions
de travail fait partie des objectifs identifiés dans la loi
d’orientation de santé publique (1).
* Conclusion
Les facteurs de risque sont imparfaitement identifiés,
hormis l'âge et le sexe.
Ceux qui ont été proposés par les différents auteurs
sont les suivants : l'ethnie (caucasienne), l'hérédité,
l'obésité, certaines maladies métaboliques, la chute
du taux d'oestrogènes à la ménopause, les traumatismes et microtraumatismes répétés, les anomalies
architecturales congénitales ou acquises, certaines
professions comme les manutentionnaires, les travailleurs manuels ou les agriculteurs (9, 110).
* Facteurs de risque liés à l’activité sportive
Il existe un risque accru d’arthrose au niveau des articulations beaucoup trop utilisées chez les sportifs de
haut niveau. La fréquence des traumatismes chez ces
sportifs augmente l’incidence de l’arthrose (100, 127).
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Coxibs
2.2.2.5. Comorbidité
Compte tenu de l’âge des patients, plusieurs pathologies chroniques sont fréquemment associées à l’arthrose. Les comorbidités les plus fréquentes sont l’hypertension artérielle (45 %), l’hyperlipidémie (30 %),
l’anxiété et la dépression (27 %) (2). Le risque d’interactions médicamenteuses chez ces patients doit
être pris en compte.
2.2.4. Physiopathologie
Fréquence
Les connaissances étiologiques et physiopathologiques concernant l'arthrose restent incomplètes à
l'heure actuelle.
Hypertension artérielle
45 %
Hyperlipidémie
30 %
2.2.4.1. Le cartilage normal
Anxiété-Dépression
27 %
Le cartilage est doué de propriétés mécaniques fondamentales. Il est résistant, élastique et lubrifié. Ces
propriétés lui permettent de supporter des charges
compressives et de favoriser le glissement des épiphyses osseuses articulaires avec un coefficient de
friction extrêmement bas.
Diabète type 2
8%
Ostéoporose
7%
Migraine
6%
Asthme
5%
Hypertrophie bénigne de la prostate
4%
Insuffisance cardiaque
2%
Le cartilage articulaire est un tissu conjonctif formé
d'une matrice extra-cellulaire et de chondrocytes, cellules cartilagineuses peu nombreuses et dispersées
dans la matrice. Il n'est ni innervé, ni vascularisé, ni
lié au système lymphatique (9).
2.2.2.6. Mortalité
La matrice cartilagineuse est composée de fibrilles de
collagène de type II formant un réseau de mailles.
Celles-ci englobent les protéoglycanes, substances
actives particulièrement hydrophiles. L'eau est ainsi le
composant principal de la matrice. Elle permet la
résistance aux forces de pression et confère au cartilage ses propriétés élastiques.
L’arthrose n’est pas une cause initiale de décès mais
certains facteurs associés à l’arthrose (obésité…) peuvent contribuer à augmenter la mortalité (1).
2.2.3. Retentissement
socio-économique
Les chondrocytes ont longtemps été considérés
comme inertes. En fait, ils présentent une intense
activité métabolique permettant la synthèse de la
matrice et la production des enzymes régulant celleci, notamment des protéases acides et des métalloprotéases.
L'arthrose est la principale cause de morbidité dans
tous les pays développés. Elle peut induire un handicap majeur chez les sujets âgés, notamment dans ses
localisations à la hanche et au genou : plusieurs
dizaines de milliers de prothèses sont ainsi implantées
en France chaque année.
2.2.4.2. Le cartilage arthrosique
Les conséquences de cette affection articulaire sont
multiples et leurs évaluations délicates. Non seulement elle engendre des coûts de prise en charge de la
maladie, mais elle entrave la qualité de vie. Ce dernier
paramètre est difficile à quantifier mais ne doit surtout pas être négligé lors de l'évaluation de l'arthrose.
Pour apprécier le retentissement économique, il faut
prendre en compte les coûts directs et indirects
(tableau 5).
En cas d’arthrose, les premières modifications du cartilage portent sur la matrice : le réseau de collagène
se désorganise et la teneur en protéoglycanes diminue. Puis le renouvellement des éléments matriciels
s'accélère et le “turn-over” se fait au détriment de la
synthèse, notamment sous l'action de cytokines. Le
stade irréversible de la maladie est atteint lorsque les
fibrilles de collagène sont dégradées (9).
La dégradation du cartilage résulte ainsi d'un déséquilibre de la balance entre synthèse et destruction de
la matrice. Les agents cataboliques identifiés sont en
particulier des enzymes (métalloprotéases, dont la
stromélysine et des collagénases, protéases acides…)
et des cytokines (interleukine 1 ou IL1, Tumor
Necrosis Factor ou TNFα) (65). Les chondrocytes participent largement au processus (9).
Le chondrocyte activé sécrète aussi des prostaglandines qui vont altérer les protéoglycanes, ainsi que
des radicaux libres qui vont favoriser la dépolymérisation des protéoglycanes, continuer la fragmentation
du collagène et favoriser à leur tour la libération des
prostaglandines (113).
Le monoxyde d'azote (NO) - radical libre - potentialise la production des prostaglandines E2 qui favorisent
l'apoptose chondrocytaire et participent à la dégradation de la matrice (9).
En 1998, le coût global de l'arthrose en France aurait
été de l'ordre de 9 à 12 milliards de francs, répartis en :
- coûts directs : 7,3 à 9,1 milliards de francs,
- coûts indirects : 2 à 3 milliards de francs (86).
Tableau 5 : Critères de l'évaluation du coût global de
l'arthrose. D'après (9).
Coûts directs
Coûts indirects
Consultations
Arrêts de travail
Traitements
Perte d'emploi, invalidité
Hospitalisations
Accidents du travail
Soins paramédicaux
Retraite anticipée
Examens complémentaires
Production perdue
Adaptations du domicile
—
11
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Évaluation thérapeutique
Comorbidités chroniques
Le vieillissement de la population ne fera qu'alourdir
ce bilan au fil des années. Ceci explique le développement de la recherche de nouvelles thérapeutiques
anti-arthrosiques et la volonté de nombreuses firmes
pharmaceutiques de se positionner dans ce secteur
d’avenir.
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Coxibs
Évaluation thérapeutique
2.2.4.3. La synoviale dans l'arthrose
Tableau 6 : Critères d'évaluation de l'arthrose d'après (9).
Si le cartilage est le principal siège de l'activité arthrosique, les autres éléments de l'articulation sont également touchés par la maladie, et pourraient aussi jouer
un rôle actif dans la destruction cartilagineuse.
La synoviale est le siège d'une inflammation de degré
variable, généralement modérée et non comparable à
celle observée dans les rhumatismes inflammatoires
telle que la polyarthrite rhumatoïde.
Une synovite peut cependant être décelée cliniquement dans certains cas (9). Elle serait secondaire au
relargage dans l'articulation de fragments de cartilage
ou de cytokines.
La synoviale libère à son tour des enzymes protéolytiques et des cytokines agissant sur le cartilage : un
véritable “cercle auto-entretenu” s'installe.
Evaluation des symptômes dans l'arthrose
2.2.4.4. L'os sous-chondral
L'os sous-chondral qui n'est plus protégé par son
revêtement cartilagineux réagit à deux niveaux :
- dans les zones d'appui, il présente une ostéosclérose et des géodes sous-chondrales,
- dans les zones de non pression, à la périphérie, il
développe des ostéophytes qui prolifèrent en détruisant le cartilage de voisinage et contribuent à élargir
la zone atteinte.
Examen clinique
Mobilité articulaire
Tuméfaction articulaire
Etat de la musculature
Retentissement global
de l'arthrose
(qualité de vie)
Impotence fonctionnelle
Conséquences sociales
Retentissement professionnel
Retentissement psychoaffectif
Consommation d'antalgiques et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens
—
2.2.6.1. Evaluation de la douleur
2.2.5. Symptomatologie clinique
* L'échelle visuelle analogique (EVA) horizontale, graduée de 0 à 100 mm est un outil fiable, d'utilisation
simple et reproductible pour quantifier la douleur. Les
questions posées portent habituellement sur les douleurs survenues au cours des 48 dernières heures.
L'aspect qualitatif est aussi important à préciser.
L'EVA peut ainsi mesurer la douleur à la marche
(genou, hanche), ou la douleur lors de l'utilisation de
l'articulation à évaluer (doigt), ou la douleur au repos (9).
L'arthrose est un syndrome anatomo-clinique constitué d'une douleur mécanique, associée d’une part à
une raideur et à une déformation articulaire à un
stade tardif, et d’autre part, parfois, à un épanchement articulaire (110).
Les symptômes de l'arthrose sont le plus souvent progressifs. Une gêne se manifeste d'abord puis apparaît
la douleur.
La douleur est le maître symptôme de cette affection.
La douleur arthrosique est mécanique : elle apparaît à
l'effort, à l'appui. Elle cède au repos et ne réveille pas
le patient la nuit.
* La consommation d'antalgiques et/ou d'anti-inflammatoires par le patient est un moyen d'objectiver indirectement la douleur ressentie par le patient (110).
2.2.6.2. Evaluation de la fonction
Cependant, la maladie se manifeste par des poussées
congestives successives apparaissant sur un fond
d'évolution chronique. Lors des poussées, une gêne
nocturne et un court dérouillage matinal peuvent être
présents.
Il n'existe pas de manifestation viscérale associée et
l'état général est conservé. La limitation des amplitudes articulaires est progressive.
Des indices fonctionnels synthétiques ont été validés.
Pour les membres inférieurs, l'indice WOMAC
(Western Ontario and MacMaster university osteoarthritis index) et l'indice fonctionnel de Lequesne sont
largement utilisés.
Pour la main, l'indice de Dreiser peut être utilisé.
Ces indices consistent en une petite série de questions
précotées, dont la somme constitue l'indice proprement dit. Certaines questions évaluent aussi la douleur ressentie lors de certains mouvements ou au
repos (9).
Le stade ultime est représenté par la perte de la fonction et le handicap.
Les signes cliniques varient en fonction de la nature
de l'articulation atteinte (9).
2.2.6.3. Evaluation de la qualité de vie
Les marqueurs biologiques de l'arthrose ne sont pas
d’utilisation courante et sont réservés aux essais cliniques et aux travaux de recherche (110).
L'évaluation de la qualité de vie, qui prend en compte
les dimensions fonctionnelles, sociales et psychoaffectives de la maladie, est particulièrement adaptée
au cadre des affections rhumatologiques chroniques
et invalidantes (9).
2.2.6. Évaluation de l’arthrose
Les critères d'évaluation de l'arthrose sont résumés
dans le tableau 6 ci-après.
Il n'existe pas d'indice de qualité de vie spécifique et
validé dans l'arthrose.
Des échelles généralistes ont été utilisées : HAQ
(Health Assessment Questionnaire), NHP (Nottingham
Health Profile), SIP (Sickness Impact Profile).
Une échelle spécifique des affections rhumatologiques
L'objectif des nouveaux traitements de l'arthrose
devrait être de permettre une amélioration d'un ou de
plusieurs de ces critères, qui sont utilisés lors des
essais cliniques.
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Symptômes
Douleur
Fonction
Performances et activités
Réveils nocturnes
Dérouillage matinal
Nombre de poussées
congestives
12
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Coxibs
— la prescription à dose efficace et une adaptation du
nombre de prise à ceux des symptômes.
Les coxibs permettront peut-être d'envisager des traitements par AINS sur de plus longues périodes si leur
tolérance se confirme à long terme. Cependant, la
question de l'intérêt de leur administration en-dehors
des poussées inflammatoires reste discuté (86).
Remarque : l'évaluation radiologique de l'arthrose
(évolution de la mesure du pincement articulaire)
trouve son utilité dans l'évaluation de médicaments à
visée chondroprotectrice ("traitements de fond").
En effet, la question majeure de l'action au long cours
(bénéfique, délétère ou neutre ?) des AINS sur le cartilage n'est pas élucidée. Aucune preuve n'existe
d'une toxicité des AINS administrés par voie générale
sur le cartilage (hormis peut-être l'indométacine), ni
d'une quelconque activité chondroprotectrice (110).
2.2.7. Stratégies thérapeutiques
dans l'arthrose
Le traitement de l'arthrose nécessite une prise en
charge globale (Tableau 7).
Seule une étude a réussi à démontrer la supériorité
des coxibs sur le paracétamol dans le traitement de la
douleur arthrosique (61). Des essais à plus grande
échelle sont nécessaires pour confirmer cette supériorité.
2.2.7.1. Traitements généraux
Ces traitements ont une action symptomatique et
sont capables d'agir sur la douleur et la gêne fonctionnelle (9).
Aucune substance active n'a fait à ce jour la démonstration d'une réelle activité chondroprotectrice (110).
* Traitements anti-arthrosiques symptomatiques
d’action lente (AASAL)
Les traitements d’action lente de la maladie proposés
sont la diacerhéine (ART 50®, ZONDAR®) et la chondroïtine sulfate (CHONDROSULF®, STRUCTUM®) en tant que
traitement symptomatique des manifestations fonctionnelles de l’arthrose, les insaponifiables d'avocat et
de soja (PIASCLÉDINE®) et l'oxacéprol (JONCTUM®) en
tant que traitement d’appoint des douleurs arthrosiques (9).
* Traitements symptomatiques à action immédiate
Les antalgiques périphériques sont utilisés à la
demande, souvent au long cours, à doses plus élevées
au moment des poussées. Il est habituel de recourir
aux antalgiques de niveau 1 à base de paracétamol,
ou, si cela s'avère insuffisant, à des AINS à faible dose
ou à des substances actives de niveau 2.
Les AINS à haute dose sont indiqués dans le traitement ponctuel des poussées douloureuses et inflammatoires.
Ils agissent au bout de quelques semaines et ont une
action rémanente à l’arrêt (pendant quelques
semaines voire 2 à 3 mois). Ils sont utilisés par
périodes de 6 mois, qui peuvent être prolongées ou
renouvelées.
Les règles de prescription retenues jusqu'à l'arrivée
des inhibiteurs spécifiques de la cyclo-oxygénase 2
étaient (9) :
— une utilisation sur des p
12
ériodes courtes (une dizaine de jours en général) et
arrêt en cas d'inefficacité ;
— le respect des contre-indications, en particulier
d'ordre digestif,
— la co-prescription d'un protecteur gastrique chez
les sujets âgés de plus de 65 ans et en cas d'antécédent de pathologie gastroduodénale,
2.2.7.2. Traitements locaux
* Les infiltrations intra-articulaires de corticoïdes
Toute articulation restant inflammatoire et active doit
faire l’objet d’un traitement local. L’infiltration de corticoïdes est réalisée en première intention, en utilisant
de préférence des corticoïdes retards, en particulier
pour les grosses articulations.
* Les synoviorthèses
Les synoviorthèses consistent à réaliser une destruction de la membrane synoviale par un procédé radioactif (YTRIUM®, ERBIUM® selon la taille des articulations). Elles sont utilisées lorsqu’une articulation reste
inflammatoire ou que l’inflammation récidive rapidement après infiltration corticoïde. Certains utilisent l’acide osmique. Le recours à ces techniques est contesté.
Tableau 7 : Les différentes prises en charge globale de
l'arthrose d'après (9).
Les traitements de l'arthrose
Traitements généraux
- action symptomatique
immédiate
- action symptomatique
différée
Traitements locaux
- Antalgiques, AINS.
2.2.7.3. Traitements physiques
- Anti-arthrosiques symptomatiques d'action lente
(AASAL).
La réalisation d'attelles posturales vise à limiter les
déformations, en particulier au niveau des mains.
Elles sont portées surtout la nuit. Une rééducation des
patients est possible grâce à une kinésithérapie active
et assistée.
- Injections cortisoniques
intra-articulaires
- Acide hyaluronique
- Lavage articulaire
- Synoviorthèses
Traitements physiques
- Kinésithérapie
- Orthèses
Traitements chirurgicaux
- Ostéotomie
- Prothèses
2.2.7.4. Traitements chirurgicaux
Les prothèses articulaires permettent la conservation
de la fonction articulaire. Elles sont très utilisées pour
la hanche et pour le genou.
Remarque : voir aussi les recommandations de l’ACR
(American College of Rheumatology) et de l’APS
(American Pain Society).
13
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
a été développée : l'AIMS (Arthritis Impact
Measurement Scale), dont la version française EMIR
(échelle de mesure de l'impact de la polyarthrite rhumatoïde) est désormais validée (110).
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Coxibs
Sa prévalence est estimée, en France, à 0,3 % et son
incidence annuelle à 90 cas par million. Le pic d'incidence se situe entre 25 et 55 ans.
Elle peut apparaître à n'importe quel âge, mais elle se
rencontre surtout entre 40 et 60 ans et augmente
avec l'âge (135). Entre 40 et 60 ans, la prédominance féminine est très marquée : 4 femmes pour 1
homme. Cette différence de sexe s'atténue progressivement au-delà de 70 ans (135, 136).
Évaluation thérapeutique
2.3. Polyarthrite rhumatoïde
En bref
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie autoimmune caractérisée par un rhumatisme inflammatoire chronique, évoluant par poussées, susceptible
d'entraîner des déformations et des destructions
articulaires et osseuses. Elle relève à la fois de facteurs psychologiques, hormonaux, environnementaux et génétiques.
C’est la plus fréquente des maladies articulaires
inflammatoires de l'adulte. Elle se rencontre surtout
entre 40 et 60 ans et augmente avec l'âge.
Elle entraîne un handicap invalidant et une réduction de l'espérance de vie, secondaire à la survenue
d'événements thrombo-emboliques.
Son traitement a pour objectif de conserver la fonction articulaire, d'éviter si possible les déformations, et surtout de maintenir l'autonomie fonctionnelle et l'insertion socio-professionnelle du patient.
La prise en charge du patient doit être globale et
multidisciplinaire.
L’incidence de la polyarthrite rhumatoïde serait de
l’ordre de 0,08 pour mille (31). En 1997, l’incidence
de la polyarthrite rhumatoïde évolutive grave (reconnue comme affection de longue durée) était de 18,09
pour 100 000 personnes protégées par le régime
général des travailleurs salariés (7).
2.3.2.2. Un sérieux problème de santé publique
Selon l’Association Française des Polyarthritiques, la
polyarthrite rhumatoïde concerne entre 0,1 et 2,1 %
des causes médicales de handicap, pour les malades
pris en charge dans les différentes structures d’accueil
(6).
Les conséquences de la polyarthrite rhumatoïde sont
d'une part un handicap responsable de la désinsertion
croissante des patients et d'autre part une réduction
de l'espérance de vie estimée à 10 ans, secondaire à
la survenue d'événements thrombo-emboliques.
2.3.1. Définition
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie de système chronique et d'étiologie inconnue.
Bien que pouvant présenter une grande variété de
manifestations systémiques, la caractéristique principale de la polyarthrite rhumatoïde est une arthrite
inflammatoire persistante et siégeant en général au
niveau des articulations périphériques, et de façon
symétrique (102).
Plus de la moitié des malades atteints sont obligés
d'arrêter leur activité professionnelle moins de cinq
ans après le début de la maladie. Dans 10 % des cas,
elle provoque une invalidité grave en moins de deux
ans. De plus, elle peut altérer profondément la qualité de vie et entraîne souvent de grandes difficultés
familiales (136). Elle est responsable d'une augmentation de la mortalité - multipliée par 2,26 - par rapport à la population témoin du même âge. Elle réduit
en moyenne la durée de vie de certains patients
atteints de forme grave de 5 à 10 ans (136).
La polyarthrite rhumatoïde se présente ainsi sous la
forme d'un rhumatisme inflammatoire chronique, évoluant par poussées, susceptible d'entraîner des déformations et des destructions articulaires et osseuses
(134). Elle est classiquement intégrée dans le groupe
des connectivites et des maladies auto-immunes.
2.3.2.3. Facteurs de risque
La polyarthrite rhumatoïde débute par un processus
inflammatoire d'origine immunologique et auto-entretenu, touchant l'ensemble des tissus conjonctifs, avec
une prédominance pour la synoviale (110). Après
quelques années apparaît un tissu de granulation
synovial (le pannus), qui envahit peu à peu l'articulation. Elle présente alors les caractéristiques d’une
affection maligne proliférante localisée (28).
Comme beaucoup de maladies auto-immunes, la
polyarthrite rhumatoïde est une maladie polyfactorielle, relevant de facteurs psychologiques, hormonaux,
environnementaux, génétiques (gènes HLA DRB1*04
et DRB1*01), immunologiques. Le ou les antigènes
déclenchant la maladie sont inconnus. Sont régulièrement évoqués : le collagène II, le facteur rhumatoïde,
des agents infectieux, les protéines du choc thermique
(136).
C’est aussi une affection systémique, entraînant des
manifestations extra-articulaires parfois graves pouvant compromettre le pronostic vital (136).
2.3.3. Physiopathologie
Il s’agit d’une maladie très hétérogène. Si certaines
polyarthrites rhumatoïdes s'avèrent très bénignes,
d'autres au contraire sont d'une agressivité redoutable et résistent aux divers traitements. La plupart
des malades présentent un stade intermédiaire de la
maladie.
Lors de polyarthrite rhumatoïde, l'atteinte de la membrane synoviale réalise une synovite qui aboutit à des
lésions du cartilage, des os et des tendons. Ces
lésions sont irréversibles, d'où l'importance d'agir tôt
dans le cours de la maladie.
La synovite rhumatoïde résulte de plusieurs mécanismes complexes, imparfaitement élucidés. Les lymphocytes T CD4, activés par un antigène endogène ou
exogène inconnu, proliféreraient, entraînant l'infiltration de la synoviale par des leucocytes (macrophages,
fibroblastes), la production de cytokines et la stimulation des lymphocytes B. Ceux-ci élaborent alors des
auto-anticorps, à l'origine de complexes immuns qui
majorent les réactions inflammatoires (28).
2.3.2. Épidémiologie
2.3.2.1. Prévalence et incidence
La polyarthrite rhumatoïde est la plus fréquente des
maladies articulaires inflammatoires de l'adulte. Elle
est présente et diagnostiquée dans tous les pays du
monde (102, 110).
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Coxibs
Tableau 8 : Conférence de consensus OMERACT.
Intérêt des méthodes de mesure de l'activité de la
polyarthrite rhumatoïde. (Moyenne des scores – de 0
pour inutile à 10 pour indispensable) – d'après (136).
Mesure
2.3.4. Symptomatologie clinique
La polyarthrite rhumatoïde se caractérise principalement par des douleurs, un gonflement et une raideur
des articulations des extrémités distales des
membres. L'atteinte est le plus généralement symétrique. Les douleurs articulaires sont aggravées par le
mouvement et réveillent typiquement le patient dans
la deuxième partie de la nuit. Le réveil s'accompagne
de raideur matinale d'une durée minimale d'une
heure. Les manifestations cliniques dépendent de la
localisation des articulations touchées (102).
Certains patients, surtout lors des poussées inflammatoires, présentent des signes généraux tels qu'asthénie, anorexie, perte de poids et fièvre.
Les manifestations extra-articulaires sont variées,
mais toutes ne sont pas retrouvées chez tous les patients.
Il s’agit de nodules rhumatoïdes (tuméfactions souscutanées), d’adénopathies et de splénomégalie, d’un
syndrome sec, de vascularite rhumatoïde, de manifestations pleuro-pulmonaires (pleurésie exsudative,
fibrose pulmonaire interstitielle diffuse, nodules rhumatoïdes pulmonaires), de péricardite rhumatoïde,
d’affections neurologiques et d’atteintes oculaires (110).
Intérêt
Nombre de synovites
9,1
Impact fonctionnel
9,0
Douleur
8,6
Nombre d'articulations douloureuses
8,2
Evaluation radiographique
8,1
Appréciation globale par le patient
8,0
Protéines de l'inflammation
7,3
Appréciation globale par le médecin
4,3
Impact psycho-social
3,3
Préférence du patient
2,9
Force de préhension
2,0
Manifestations extra-articulaires
2,0
Analyse du tissu synovial
1,2
Dérouillage matinal
0,7
* Des indices et des échelles spécifiques peuvent être utilisés :
— l’indice articulaire de Ritchie qui prend en compte le
nombre d'articulations douloureuses à la pression (coté
sur 28 articulations) et le nombre d'articulations enflées,
— l’échelle visuelle analogique (EVA) horizontale de
100 mm, comprenant des questions sur le type et le
moment de la sensation douloureuse, permettant
l'évaluation de la douleur et l'appréciation globale par
le patient et par le médecin (cf annexes),
— l’échelle de Likert en cinq classes (activité nulle,
minime, modérée, importante, très importante) permettant l'évaluation de la douleur et l'appréciation
globale par le patient et par le médecin (cf annexes),
En fonction du stade évolutif de la maladie et de l'association ou non des différents éléments précédemment cités, il peut être distingué 3 types de polyarthrite rhumatoïde : "la polyarthrite rhumatoïde au
début", "la polyarthrite rhumatoïde à la phase d'état"
et "la polyarthrite rhumatoïde au stade séquellaire".
— la vitesse de sédimentation globulaire, protéine-C réactive permettant la mesure biologique de l'inflammation,
— des indices fonctionnels : classification fonctionnelle de Steinbrocker (ARA I, II, III) et indice de Lee.
Il n'existe aucun test biologique spécifique de la polyarthrite rhumatoïde. Mais les facteurs rhumatoïdes,
qui sont des auto-anticorps réagissant avec les IgG,
sont détectés chez plus des trois quarts des adultes
atteints de la maladie.
— des indices de qualité de vie : généraux (HAQ, NHP,
SIP) et spécifiques (AIMS ou EMIR).
2.3.5.2. Evaluation radiographique
Les deux paramètres suivis radiologiquement sont le
pincement de l'interligne articulaire et les érosions
osseuses. Les résultats peuvent être synthétisés par
l'indice radiologique de Steinbrocker, l'indice de
Larsen ou l'indice de Sharp. Les clichés successifs permettent de mesurer l'évolution de ces critères,
variable d'un patient à un autre (136).
L'intérêt de la radiographie n'est pas d’établir le diagnostic, mais d’orienter le traitement médicamenteux
ou chirurgical en fonction de l'étendue de la destruction cartilagineuse et de l'érosion osseuse .
2.3.5. Évaluation de la
polyarthrite rhumatoïde
2.3.5.1. Mesure des symptômes cliniques
2.3.5.3. Evaluation de l'activité de la polyarthrite rhumatoïde
* La conférence de consensus OMERACT
(Outcome Measurement in Rheumatoid Arthritis
Clinical Trials) de 1992 a permis de recenser les paramètres les plus pertinents pour apprécier l'activité clinique de la polyarthrite rhumatoïde (cf tableau 8 ci-après).
La symptomatologie clinique de la polyarthrite rhumatoïde est très hétérogène, ce qui rend complexe l'évaluation de l'activité de la maladie et de son évolution.
Des indices composites permettent de mesurer la
variation de l'activité clinique de la polyarthrite rhumatoïde.
15
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Évaluation thérapeutique
Les cytokines jouent un rôle majeur dans l'immunopathologie. En effet, la polyarthrite rhumatoïde est
caractérisée par un déséquilibre entre :
- les cytokines pro-inflammatoires (interleukine-1 et
6, Tumor Necrosis Factor α), sécrétés par les synoviocytes et les macrophages,
- et les cytokines anti-inflammatoires (interleukine-4,
-10, -13).
L'interleukine-1 et le TNFα induisent la libération de
métalloprotéases (collagénase, stromélysine) et de
prostaglandines (PGE2). Il en résulte la destruction du
tissu cartilagineux, la résorption osseuse et la prolifération chronique des synoviocytes. De plus, ces cytokines ont des effets systémiques, qui expliqueraient,
au moins en partie, les manifestations extracellulaires
de la polyarthrite rhumatoïde (136).
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Coxibs
— Les "Critères ACR" (American College of
Rheumatology) sont dérivés des travaux de Paulus :
"Critères ACR 20 % (tableau 9) ou 50 % (20 % ou 50 %
d'amélioration des critères considérés) (tableau 9).
— Le DAS (Disease Activity Score) ou critère de l'EULAR.
Tableau 10 : Les différents volets de la prise en charge
globale de la polyarthrite rhumatoïde - D'après (136).
Les traitements de la polyarthrite rhumatoïde
Traitements
- antalgiques
symptomatiques
- AINS
(délai d'action court –
- corticoïdes
traitement des poussées)
Évaluation thérapeutique
Tableau 9 : Critères ACR 20 % de réponse à un traitement de la polyarthrite rhumatoïde. – d'après (136).
Un patient est considéré comme ayant répondu favorablement à un traitement si, sous l'effet du traitement, il répond aux critères suivants :
- antipaludéens de synthèse
- sels d'or
Traitements de fond
- sulfasalazine
(action retardée et réma- - méthotrexate
nente)
- immunosuppresseurs
(dont étanercept, infliximab, léflunomide)
Amélioration de la douleur évaluée par un indice
articulaire d'au moins 20 %
et
Amélioration du nombre de synovites
d'au moins 20 %
et
Amélioration d'au moins 20 % de 3
des 5 paramètres suivants :
A. Douleur évaluée par le patient
B. Appréciation globale du patient
C. Appréciation globale du médecin
D. Impotence fonctionnelle appréciée par le patient
E. Inflammation biologique (VS ou CRP)
Traitements locaux
- Injections cortisoniques
intra-articulaires
- Synoviorthèses
Traitements physiques
- Kinésithérapie
- Orthèses
Traitements chirurgicaux
- Synovectomie
- Prothèses
2.3.6.2. Cas particulier des anti-inflammatoires
non stéroïdiens (AINS)
2.3.5.4. Evaluation de la progression de la polyarthrite rhumatoïde
L'aspirine n'est plus utilisée en raison de ses effets
indésirables, notamment gastriques.
Un modèle de progression de la maladie sur 10 ans,
utilisant l’indice de qualité de vie HAQ et étalonné sur
des études de cohorte suédoise et britannique, a
récemment été décrit (89).
Les AINS ont une action antalgique et anti-inflammatoire puissante qui se manifeste rapidement en
quelques heures ou au plus quelques jours. Ils améliorent rapidement les signes et les symptômes, mais
n'ont aucun effet sur la progression de la maladie.
2.3.6. Stratégies thérapeutiques
Il ne faut en aucun cas associer deux anti-inflammatoires non stéroïdiens car cela augmente les risques
d'effets indésirables sans entraîner de synergie
(Référence Médicale Opposable : " il n’y a pas lieu d’associer deux AINS par voie générale y compris l’aspirine ").
Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a pour
objectif de conserver la fonction articulaire, d'éviter si
possible les déformations, et surtout de maintenir
l'autonomie fonctionnelle et l'insertion socio-professionnelle du patient (28).
Leur toxicité principale est le risque d'ulcérations gastroduodénales (110) et un risque de crise cardiaque
chez des sujets prédisposés (58).
La prise en charge du patient doit être globale et multidisciplinaire (108) (Tableau 10). Elle doit être adaptée à chaque patient, en fonction de ses attentes, du
degré de sévérité de sa maladie, de son stade évolutif et des facteurs pronostiques. Son résultat est partiellement conditionné à la précocité de son introduction.
2.3.6.3. Traitements locaux, physiques et chirurgicaux
Les traitements locaux, physiques et chirurgicaux
sont les mêmes que ceux utilisés dans l’arthrose (cf
Stratégies thérapeutiques dans l'arthrose).
2.3.6.1. Prise en charge
Les grands principes de la prise en charge sont :
- l’information du patient,
- une approche médico-psychologique,
- les traitements médicamenteux par voie générale,
- des traitements locaux,
- une réadaptation fonctionnelle,
- la chirurgie (plus ou moins).
2.4. La douleur
En bref
La douleur post-opératoire est une sensation douloureuse, en rapport avec des lésions tissulaires
créées lors d'une intervention chirurgicale. Sa prise
en charge nécessite des protocoles thérapeutiques,
de surveillance et de conduite à tenir en cas d’effets indésirables. Deux types d’antalgiques sont utilisés, souvent conjointement : les non-morphiniques et
les morphiniques. La voie parentérale est la plus utilisée car son délai d’action est rapide et l’action
obtenue est plus facilement contrôlée.
Il faut distinguer les traitements symptomatiques
des traitements de fond. Ces derniers sont susceptibles d'influencer favorablement l'évolution clinique
et radiologique de la polyarthrite rhumatoïde et
d'agir sur les signes extra-articulaires ou biologiques. Cependant, aucune thérapeutique actuelle
n'est véritablement curative (102).
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Coxibs
2.4.3.1. Méthodes d’auto-évaluation
2.4.1. Définition
La définition de la douleur telle qu’elle a été rédigée
par l’Association Internationale pour l’Etude de la
Douleur (IASP) est la suivante :
" la douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable liée à une lésion tissulaire existante ou potentielle ou décrite en terme d’une telle
lésion ".
Cette définition souligne la grande variabilité individuelle dans la perception et l’expression de la douleur
face à une même stimulation douloureuse (150).
Ce sont des méthodes unidimensionnelles qui ont
l’avantage d’être simples, rapides, faciles à utiliser et
validées. Parmi ces méthodes, les principales sont les
suivantes (27).
Il s’agit d’une échelle qui se présente sous la forme
d’une réglette en plastique graduée de 0 à 100 mm.
Le patient indique l’intensité de sa douleur du côté
non gradué de la réglette à l’aide d’un curseur. Le
verso de la réglette permet au soignant de quantifier
numériquement cette donnée. Les limites de cette
évaluation sont pour le malade la compréhension et la
difficulté à manier la réglette en post-opératoire
immédiat.
Il est distingué deux types de douleur : la douleur
aiguë et la douleur chronique.
— La douleur aiguë.
La douleur aiguë est récente, transitoire et disparaît
rapidement. Elle est pour le médecin un signal d’alarme de l’organisme et un symptôme d’appel au diagnostic.
Exemple : douleur postopératoire, brûlure, coupure,
douleur de l’accouchement…
Chez l’enfant, d’autres échelles peuvent être utilisées ;
par exemple une série de visages exprimant des
degrés croissants de douleur ou une série de cube de
poids et de taille croissant.
Le score d’Amiel-Tison est utilisé chez le nourrisson de
moins de 1 an (10 items côtés de 0 à 2).
— La douleur chronique
Une douleur est dite chronique lorsqu’elle se prolonge
au delà de 3 à 6 mois. Elle est symptomatique d’une
maladie évolutive ou de séquelles et elle induit des
retentissements physiques et psychologiques (elle
entraîne souvent une dépression).
Exemples : migraine, douleur cancéreuse, SIDA.
* L’échelle numérique simple (ENS).
Il est demandé au patient de quantifier sa douleur en
donnant une note entre 0 et 100.
* L’échelle verbale simple (EVS). Il s’agit d’une échelle à 4 niveaux où la douleur est qualifiée par le patient
de : absente = 0, faible = 1, modérée = 2 ou intense
= 3.
2.4.2. La douleur post-opératoire
La douleur post-opératoire est une sensation douloureuse, en rapport avec des lésions tissulaires créées
lors d'une intervention chirurgicale et qui survient dès
la fin de l'opération.
L'intensité de ces douleurs dépend :
- du geste opératoire (les chirurgie abdominales,
rénales, articulaires sont parmi celles qui entraînent
les douleurs post-opératoires les plus importantes),
- de la sensibilité de l'opéré ; différents facteurs sont
susceptibles de moduler fortement l’importance de la
douleur ressentie après une intervention chirurgicale,
comme l’anxiété, la peur ou l’âge (150).
La prévention de la douleur post-opératoire est très
importante et débute par la préparation psychologique à l’intervention. La stratégie thérapeutique décidée en pré-opératoire doit être expliquée au patient.
La prise en charge des douleurs post-opératoires
nécessite des protocoles thérapeutiques, de surveillance et de conduite à tenir en cas d’effets indésirables.
* L’indice de satisfaction
Il est demandé au patient : “êtes-vous satisfait de la
prise en charge de votre douleur post-opératoire ?”
* La consommation en morphiniques par PCA peut
constituer un indice indirect de mesure de la douleur
post-opératoire.
2.4.3.2. Méthodes d’hétéro-évaluation
L’appréciation de la douleur du patient par une personne extérieure est effectuée à l’aide d’une échelle
ayant 3 niveaux :
- niveau 1 : patient calme sans expression verbale ou
comportementale de douleur,
- niveau 2 : patient qui exprime sa douleur verbalement ou par son comportement,
- niveau 3 : manifestations extrêmes de douleur : agitation majeure non contrôlée, cris, pleurs, prostration,
immobilité, repli du patient sur lui-même.
2.4.3. Évaluation
de la douleur post-opératoire
2.4.4. Traitement
de la douleur post-opératoire
L’évaluation de la douleur post-opératoire repose sur
la bonne connaissance et l’utilisation adéquate des
diverses méthodes de mesure.
L’analgésie peut être obtenue par voie générale ou
loco-régionale.
Deux types d’antalgiques sont utilisés, souvent conjointement : les non-morphiniques et les morphiniques.
La voie parentérale est la plus utilisée car son délai
d’action est rapide et l’action obtenue est plus facilement contrôlée.
Deux types d’évaluation peuvent être réalisés :
- l’auto-évaluation effectuée par le malade lui même
(implique la coopération du patient) ; cette méthode
est la règle chez l’adulte et l’enfant de plus de 5 ans,
- l’hétéro-évaluation effectuée par les membres de
l’équipe soignante chez les patients ayant des problèmes de compréhension (sujets âgés, trouble de
conscience ou de compréhension du langage).
* Antalgiques de palier I de l’O.M.S.
— Les A.I.N.S (dont l’aspirine)
Ils inhibent la synthèse des prostaglandines qui elles
mêmes sensibilisent les nocicepteurs.
17
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
* L’échelle visuelle analogique (EVA).
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Coxibs
Évaluation thérapeutique
Ils sont employés après des chirurgies particulièrement inflammatoires comme les chirurgies de la sphère ORL, stomatologique, orthopédique et gynécologique. Exemple : kétoprofène.
— Le propacétamol ou le paracétamol : il agit au
niveau des prostaglandines centrales, ce qui explique
qu’il n’a pas les effets secondaires des AINS.
3.3. Propriétés pharmacologiques
Remarque : le tramadol agit au niveau des récepteurs
aux morphiniques et au niveau des récepteurs sérotoninergiques. Il se situe entre les paliers II et III.
En bref
Le célécoxib, le rofécoxib et le parécoxib inhibent
sélectivement aux doses thérapeutiques l’activité
catalytique de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2).
Le mécanisme moléculaire de l’inhibition sélective
de la COX-2 s’expliquerait par une différence d’encombrement stérique au niveau du site catalytique.
Les coxibs n’inhibent pas l’activité de la COX-1 aux
doses thérapeutiques faibles à élevées et ne modifient donc ni l’agrégation plaquettaire, ni le temps
de saignement (célécoxib, rofécoxib, parécoxib...).
Le célécoxib réduirait la prolifération des fibroblastes dans la synoviale. Ils réduiraient l’inflammation vasculaire et le stress artériel chez des
patients souffrant de coronopathie sévère.
* Antalgiques de palier III de l’O.M.S. (antalgiques opioïdes)
3.3.1. Mécanisme d’action
— Le néfopam : il n’a pas d’action sur les récepteurs
morphiniques mais il inhibe la recapture de différents
neuromédiateurs (dopamine, sérotonine et noradrénaline).
* Antalgiques de palier II de l’O.M.S. (association
des médicaments du palier I et des antalgiques
opioïdes faibles)
- Les morphiniques à effet plafond : la buprénorphine et la nalbuphine : ce sont des analgésiques centraux de longue d’action avec des propriétés de type
agoniste-antagoniste.
Cf figure 2 page 21
Le célécoxib, le rofécoxib et le parécoxib sont des
anti-inflammatoires non stéroïdiens de la classe des
coxibs qui, aux doses thérapeutiques, inhibent sélectivement in vitro et ex-vivo l’activité catalytique de la
cyclo-oxygénase-2 (COX-2), productrice des prostaglandines impliquées dans l’inflammation et la douleur
(69). Aucune inhibition significative de la COX-1, responsable de la production des prostaglandines impliquées dans l’homéostasie gastrique ou plaquettaire,
n’est observée aux doses thérapeutiques. La cinétique
d’inhibition de la COX-2 est temps-dépendante (15 à
30 minutes) et irréversible.
— Les agonistes purs : la morphine, le fentanyl et le
sufentanil. Quelque soit le type de morphinique
employé, ils sont réservés aux douleurs d’intensité
modérée à forte (chirurgies abdominales, gynécologiques, thoraciques et orthopédiques).
3. Monographies du célécoxib,
du rofécoxib et du parécoxib
3.3.2. Relations structure activité
3.1. Renseignements galéniques
et généraux
Les cyclo-oxygénases COX-1 et COX-2 sont très
proches structurellement. Le site catalytique de ces
deux enzymes est constitué d’un étroit tunnel hydrophobe dans lequel une substance active d’acide arachidonique doit pénétrer pour être transformée en
prostaglandine. Les AINS bloquent l’accès de l’acide
arachidonique au site actif en encombrant ce tunnel
(69) (Cf Figure 2).
Tableau 11, pages 18 et 19.
Remarque. Le parécoxib est un promédicament dont
la substance active est le valdécoxib (57, 69, 151).
3.2. Renseignements physicochimiques
(suite page 20)
Tableaux 12, 13, 14, 15 pages 20.
Tableau 11 : Renseignements généraux concernant les spécialités pharmaceutiques (99, 100, 101, 102, 104)
DCI
Célécoxib
Rofécoxib
Parécoxib
Développement
SC-58635
MK 0966
SC-69124 A
Nom déposé
CELEBREX®
VIOXX®
DYNASTAT®
Laboratoire
Pharmacia SAS
Merck Sharp & Dohme
Chibret
Pharmacia SAS
AINS
Inhibiteurs de la COX-2
AINS
Inhibiteurs de la COX-2
Code UCD 9223457 (100 mg)
9223463 (200 mg)
9214837 (12,5 mg)
9214843 (25 mg)
9242905
Code ATC M01AH01
M01AH02
M01AH04
Classification pharmacothérapeutique AINS
Thériaque Inhibiteurs de la COX-2
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Coxibs
Tableau 11 : Renseignements généraux concernant les spécialités pharmaceutiques (171) (suite)
Célécoxib
Substances auxiliaires
Parécoxib
Gélule :
lactose monohydraté,
laurylsulfate de sodium,
povidone K30, croscarmellose sodique et stéarate de
magnésium.
Comprimés :
lactose monohydraté, cellulose
microcristalline,
hydroxypropylcellulose,
croscarmellose sodique,
stéarate de magnésium et
Enveloppe de la gélule : oxyde de fer jaune (E 172).
gélatine, dioxyde de titane Suspension buvable :
E 171, encre contenant de gomme xanthane, solution
l’indigo bleu E 132
de sorbitol à 70 %
(CELEBREX®100 mg) ou de cristallisable, citrate de
l’oxyde ferrique E 172
sodium, acide citrique
(CELEBREX® 200 mg)
monohydraté, arôme fraise, eau purifiée, parahydroxybenzoate de méthyle
sodique et parahydroxybenzoate
de
propyle
sodique.
Solvants
de reconstitution adaptés
Renseignements
administratifs
Rofécoxib
—
-
CELEBREX® 100 mg
354 369-8 (2000)
boîte de 30 gélules
—
-
VIOXX®
12,5 mg
352 875-3 (1999)
boîte de 28 comprimés
Présentation
- CELEBREX® 100 mg
- VIOXX® 25 mg
AMM
562 804-5 (2000)
352 879-9 (1999)
Conditionnement
boîte de 100 gélules
boîte de 28 comprimés
(conditionnement réservé - VIOXX® 12,5 mg/5 ml*
à l’usage hospitalier)
352 872-4 (1999)
- CELEBREX® 200 mg
suspension buvable
354 371-2 (2000)
150 ml
boîte de 30 gélules
- VIOXX® 25 mg/5 ml*
CELEBREX® 200 mg
562 806-8 (2000)
boîte de 100 gélules
(conditionnement réservé
à l’usage hospitalier)
-
Remboursement SS 65 %
Agrément aux collectivités oui
Liste I
Prix 18,13 euros
les 30 gélules (100 mg)
35,2 euros
les 30 gélules (200 mg)
Après reconstitution avec
une solution de chlorure
de sodium 9 mg/ml (0,9
%), DYNASTAT® 40 mg
contient 0,44 mEq de
sodium par flacon
et
DYNASTAT ®
20
mg
contient 0,22 mEq de
sodium par flacon.
Chlorure de sodium 0,9 % ;
Chlorure de sodium 0,45 %
et glucose 5 % ; glucose 5 %
-
DYNASTAT® 40 mg
EU/1/02/209/005
Boîte de 10 flacons
359 216-5
-
DYNASTAT® 20 mg
EU/1/02/209/001
Boîte de 10 flacons
359 211-3
352 871-8 (1999)
suspension buvable
150 ml
* non commercialisés
65 %
—
oui
oui
I
I
32,72 euros
les 30 cps (12,5 mg)
39,79 euros
les 30 cps (25 mg)
—
CIM10 (codes)
Arthrose : M15-M19
Polyarthrite : M05-M06
Arthrose : M15-M19
Polyarthrite : M05-M06
ASMR (niveaux)
Arthrose : III
Polyarthrite : III
Arthrose : III
Polyarthrite : III
Indications
Phosphate
de
sodium
dibasique heptahydraté,
acide phosphorique et/ou
hydroxyde de sodium
(pour l’ajustement du pH).
V
Soulagement des symp- Soulagement des symptômes dans le traitement tômes dans le traitement
de l’arthrose
de l’arthrose
Traitement à court terme
Soulagement des symp- Soulagement des symp- des douleurs post-opératômes dans le traitement tômes dans le traitement toires
de la polyarthrite rhuma- de la polyarthrite humatoïtoïde
de
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Évaluation thérapeutique
DCI
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Évaluation thérapeutique
Coxibs
Tableau n° 12 : Renseignements physicochimiques
du célécoxib. D’après (171).
Tableau 13 : Renseignements physicochimiques du
rofécoxib. D’après (171).
Classe chimique
Sulfonamide (dérivé sulfamide)
Classe chimique
methylsulfonyl
Dénomination
scientifique
4-(5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (IUPAC)
Dénomination
scientifique
4-[p-(methylsulfonyl)phenyl]-3phenyl-2(5H)-furanone
(WHO)
Formule brute
C17H14F3N3O2S
Formule brute
C17H14O4S
Formule
développée
Formule
développée
Masse moléculaire
relative
Masse moléculaire
relative
381,389
314
Tableau 14 : Renseignements physicochimiques du
parécoxib. D’après (83, 151, 152).
Tableau 15 : Renseignements physicochimiques du
valdécoxib. D’après (83, 151, 152).
Classe chimique
Ester amide
Classe chimique
Sulfonamide
Dénomination
scientifique
N[4-(5-methyl-3-phenylisoxazol4-yl)-phenyl] sulfonyl]propanamide
Dénomination
scientifique
4-[(5-methyl-3-phenylisoxazol-4yl]-benzène sulfonamide
Formule brute
C19H17N2O4S
Formule brute
C16H12N2O3S
Formule
développée
Formule
développée
Masse moléculaire
relative
Masse moléculaire
relative
392,41
(suite de la page 18)
La différence structurelle entre COX-1 et COX-2 au
niveau du site catalytique porte uniquement sur la
présence, dans le cas de la COX-2, d’un acide aminé
valine en position 523, au lieu d’une isoleucine pour
les COX-1. La valine en position 523 est légèrement
moins encombrante que l’isoleucine et libère au
niveau du site catalytique une " poche " avec un site
de liaison spécifique de la COX-2.
Les sites catalytiques de COX-1 et COX-2 présentent
chacun une arginine en position 120, acide aminé sur
lequel se fixent les AINS non sélectifs par liaison
hydrogène, induisant une inhibition non sélective de
COX-1 et COX-2 (inhibition compétitive immédiate et
réversible).
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314,36
20
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Évaluation thérapeutique
Coxibs
Figure 2 : Représentation schématique du rôle des cyclo-oxygénases (121).
Le mécanisme moléculaire de l’inhibition sélective de
la COX-2 s’expliquerait alors par une différence d’encombrement stérique au niveau du site catalytique :
une substance active capable d’occuper cette poche,
du fait de sa conformation, aurait une affinité plus
grande pour le " tunnel COX-2 " comparativement au
" tunnel COX-1 ". qui n’a pas cette poche latérale.
Un consensus privilégie le modèle " ex-vivo sur sang total " :
la substance active est administrée à une posologie
thérapeutique à des volontaires sains ou à des
patients avant prélèvement sanguin.
L’activité de la COX-1 est alors mesurée par le dosage de thromboxane B2, métabolite produit durant la
coagulation (COX-1 plaquettaire).
Une seconde explication s’appuie sur le concept de la
flexibilité moléculaire : les modifications très minimes
en acides aminés entre les deux substances actives
provoqueraient une différence de flexibilité du tunnel,
responsable d’une différence d’activité pour un substrat.
L’activité de la COX-2 est quant à elle mesurée par le
dosage de la PGE2, induite par le lipopolysaccharide
(COX-2 monocytaire).
La sélectivité est ainsi évaluée dans un milieu physiologique où les IC50 obtenues reflètent à la fois l’activité propre des substances actives et leur fixation aux
protéines plasmatiques ; les IC50 peuvent être comparées aux concentrations thérapeutiques.
3.3.3. Sélectivité
3.3.3.1. Ratio d’activité COX-1 / COX-2
3.3.3.2. Sélectivité des différents AINS
L’action préférentielle d’un AINS sur l’une ou l’autre
des cyclo-oxygénases est appréciée par le ratio d’activité COX-1 / COX-2.
Le paramètre le plus pertinent pour mesurer la sélectivité d’un AINS est la concentration inhibitrice 50 %
(IC50 = concentration d’une substance active inhibant
50 % de l’activité enzymatique). Ainsi, plus le rapport
R - tel que R = IC50 COX-1/ IC50 COX-2 - est grand,
plus l’inhibition est sélective pour la COX-2.
Tableau 16
* Les AINS conventionnels, aux doses thérapeutiques, inhibent l’activité de la COX-1.
* Les inhibiteurs dits " préférentiels " de la COX-2
(cette définition fait débat) n’affectent pas l’activité de
la COX-1 et n’inhibent que les COX-2 aux doses thérapeutiques les plus faibles. Ces inhibiteurs ne sont
pas spécifiques de la COX-2 car aux doses thérapeutiques plus élevées, ces AINS inhibent partiellement
les COX-1 (namébutone/NABUCOX®, nimésulide/NEXEN®,
méloxicam/MOBIC®).
La comparaison de ce rapport R pour différents AINS
n’est envisageable que si les modèles expérimentaux
sont strictement identiques.
21
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Coxibs
Tableau 16 : Comparaison des ratios IC50 (µM) cox1/cox-2 de plusieurs AINS à actions anti-cox-2 préférentielle ou sélective. (d'après (122).
rofécoxib
célécoxib
38
6,3
R
Évaluation thérapeutique
R = IC50 COX-1/ IC50 COX-2
Cependant, chez des sujets sains et dans des études
de petites tailles à doses supérieures (600 mg x 2/j),
soit 3 fois la dose maximale recommandée, le célécoxib n'a montré aucun effet sur l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement.
méloxicam diclofénac
2
3
Aucune inhibition de la COX-1 n’a été observée après
l’administration de 1 g rofécoxib à des adultes sains
soit 40 à 80 fois la dose thérapeutique (dosage du
thromboxane sur sang total).
Ratio sur sang total ex vivo
* Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 n’inhibent
pas l’activité de la COX-1 aux doses thérapeutiques
faibles à élevées, ne modifiant donc ni l’agrégation
plaquettaire, ni le temps de saignement (célécoxib,
rofécoxib, parécoxib...).
3.3.3.4. Actions pharmacologiques diverses
Le célécoxib réduit la prolifération des fibroblastes
dans la synoviale en provoquant leur apoptose chez
des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (90).
Par leur action sur l’endothélium, les coxibs (célécoxib
200 mg/j) favorisent la vasodilatation et réduisent
l’inflammation vasculaire et le stress artériel chez des
patients souffrant de coronopathie sévère (35).
3.3.3.3. Absence d’action des coxibs sur la COX-1
Aucune inhibition statistiquement significative de la
COX-1 n’a été observée aux doses thérapeutiques
chez le volontaire sain avec le célécoxib et le rofécoxib.
Un effet dose-dépendant sur la formation du thromboxane B2 a été observé avec des doses élevées de
célécoxib.
3.3.4. Pharmacocinétique
Cf Tableau 17, pages 22 et 23.
Tableau 17 : Pharmacocinétique du célécoxib, du rofécoxib et du parécoxib. 1) paramètres (34, 37, 83, 171).
DCI
Célécoxib
Rofécoxib
Parécoxib
93 % (cpr et sol buv)
100 %
2 à 4 heures
0,5 (IV) à 1 heure (IM)
ne modifie pas l’absorption
—
4
4 jours (administration x 2/j)
Absorption
biodisponibilité Non renseignée
tmax 2 à 3 heures
prise de nourriture retarde l’absorption d’1 h
(repas riche en graisses)
Etat d'équilibre
5
JOURS
Distribution
Liaison protéique 97 %
Vd 400 litres
Métabolisme hépatique
JOURS
85 %
98 %
100 litres
55 litres (IV)
- Hydroxylation, oxydation - Voie métabolique princiet glucuronidation partielle. pale : réduction en cis- et
- Phase I essentiellement trans-dihydrorofécoxib
catalysée par le cytochro- (hydroxyacides)
- Métabolisme intense
- Parécoxib (inactif) =
valdécoxib (actif) + acide
propionique par hydrolyse
me
P450
CYP2C9)
(isoforme - Absence de métabolisa- - Valdécoxib : hydroxylation oxydative par cyto- tion par cytochrome P450
chrome P450
- Métabolites inactifs
(isoforme CYP 3A4 et CYP
Métabolites
inactifs
2C9) et 20 % glucuronida- Célécoxib = inhibiteur
tion (fonction sulfonamide)
du CYP2D6 et CYP2C19
(significativité clinique
non connue)
- Métabolite actif (non
significatif en clinique).
Elimination
Demi-vie d’élimination 8 à 12 heures
plasmatique
10 heures (élimination)
17 heures (accumulation)
Clairance plasmatique 380 ml/mn
120 ml/mn
Elimination urinaire 27 % de la dose administrée
moins de 1% sous forme
inchangée
72 % de la dose administrée
1% sous forme inchangée
Elimination fécale 58 % de la dose administrée
2,6 % sous forme inchangée 14% de la dose administrée
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
22
environ 22 min (parécoxib)
8 à 11 heures (valdécoxib)
100 ml/mn (6 l/h valdécoxib)
70 % de la dose administrée
sous forme métabolite inactif
< 5 % de vadécoxib sous
forme inchangée
Pas de traces de parécoxib.
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Coxibs
Tableau 17 : Pharmacocinétique du célécoxib, du rofécoxib et du parécoxib. 1) paramètres (34, 37, 83, 171) (suite).
Célécoxib
Insuffisance rénale (IR)
Rofécoxib
Parécoxib
Expérience limitée
Même si l’IR est sévère les
Si l’IR est légère à modé- paramètres pharmacocirée, patient à traiter avec nétiques sont non signifiprécaution : utiliser dose cativement différents de
ceux des sujets sains.
minimale efficace.
L'IR sévère constitue une Aucune adaptation de
posologie n’est nécessaire
contre indication .
chez les patients avec une
IR modérée (clairance de
la créatinine comprise
entre 30 et 80 ml/min).
Aucun changement des
paramètres pharmacocinétiques chez l’IR ou le
patient en dialyse.
Des précautions d’emploi
sont à prendre chez les
patients en état de déshydratation ou chez les
patients présentant une
insuffisance rénale.
Pharmacocinétique du célécoxib, du rofécoxib et du parécoxib. 2) terrains particuliers (34, 37, 83, 171)
Insuffisance hépatique
(IH)
Age/sexe
Si l’IH est légère à modérée, il est observée respectivement une augmentation moyenne de 53 %
et 41 % de la Cmax, de 26 %
et 146 % de l’ASC.
Si l’IH est légère (score de
Child-Pugh de 5 à 6), l’ASC
est similaire à celle du
sujet sain après une dose
unique de 25 mg. Une
posologie maximale de
12,5 mg par jour est néanChez les patients ayant moins recommandée chez
une IH modérée avérée ce type de patient.
(albumine sérique 25 g/l à En cas d’IH modérée
35 g/l) le traitement devra (score de Child-Pugh de 7
être initié à la moitié de la à 9), l’ASC est augmentée
dose recommandée.
de 69 % après une dose
Si l’IH est modérée (score
de Child-Pugh 7-9), il est
observée une augmentation moyenne de 130 % de
l’exposition plasmatique
au valdécoxib.
Il faut réduire de moitié les
posologies à l’initiation du
traitement ; la posologie
maximale est de 40 mg /j
chez ces patients.
Si l’IH est sévère (score
de Child-Pugh >9), le
parécoxib contre-indiqué
Si l’IH est sévère (albumine sérique < 25 g/l, score
de Child-Pugh ≥ 10), le
célécoxib est contre-indiqué.
unique de 25 mg.
Les concentrations plasmatiques sont augmentées de 100 % environ
chez la femme âgée (≥ 65
ans).
Chez le sujet âgé (≥ 65
ans, le traitement sera initié à la plus faible dose
(200 mg/j).
Les paramètres pharmacoci- Il est noté une augmentanétiques sont comparables tion de 16 % de l’ASC et
chez l’homme et la femme. de l’exposition plasmaIl est noté une augmenta- tique au valdécoxib chez la
tion de 30 % de l’ASC femme âgée (65 ans).
La cinétique n’a pas été
étudiée chez les patients
avec une IH sévère.
Le rofécoxib est contreindiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère.
sans incidence clinique
chez le sujet âgé (65 ans).
Le taux et la rapidité d’absorption ne sont pas modifiés. Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Il faut réduire de moitié la
dose initiale chez le sujet
âgé (homme et femme ≥
65 ans) de moins de 50
kg. La dose maximale est
de 40 mg/j.
La cinétique n’a pas été
étudiée chez l’enfant.
Race
Certaines personnes présentent un cytochrome
CYP2C9 dont l’activité est
diminuée. Il a été retrouvé
une exposition plus importante dans la population
noire que chez les caucasiens. Le traitement sera
initié à la plus faible dose
(200 mg/j).
23
—
—
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
DCI
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Coxibs
Un seul essai (SUCCESS I) a été mené versus AINS à
dose anti-inflammatoire faible - diclofénac 100 mg/j et a montré une efficacité comparable du célécoxib
200 ou 400 mg /j (145).
Quand le recours aux AINS conventionnels se justifie,
il est recommandé de débuter le traitement aux plus
faibles doses. Avec les AINS conventionnels, il est établi que l'efficacité et les effets secondaires sont dosedépendants et les doses anti-inflammatoires élevées
sont réservées au traitement de courte durée des
poussées aiguës. Cette distinction de dose n'existe
pas dans le RCP des coxibs et les essais permettent
donc de situer les anti-cox-2 sélectifs dans l'arsenal
thérapeutique symptomatique de l'arthrose et de la
polyarthrite rhumatoïde. Toutefois leur meilleur tolérance doit permettre de les situer en 1ère intention par
rapport aux AINS conventionnels.
Évaluation thérapeutique
3.4. Études d’efficacité
En bref
L'efficacité clinique du célécoxib et du rofécoxib a été évaluée au cours d'essais cliniques versus placebo et autres
AINS en général à dose anti-inflammatoire thérapeutique
élevée. Dans l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde
en terme d’efficacité, ils montrent une efficacité
similaire des coxibs et des AINS. Dans les poussées, les AINS classiques à dose thérapeutique
anti-inflammatoire élevée pourraient céder la place
aux coxibs du fait de leur meilleure tolérance.
Dans le traitement de la douleur post-opératoire, le
kétoprofène est actuellement le traitement antiinflammatoire de choix. Le parécoxib (métabolite
valdécoxib) non encore commercialisé en France
pourrait représenter une alternative intéressante
aux AINS classiques.
3.4.1.2. Douleur aiguë post-opératoire
Tableau 19
Les études présentées ont un seul comparateur antiinflammatoire, le kétorolac, commercialisé au USA ;
utilisé en IV, à une dose maximale de 120 mg/j et aux
posologies usuelles de 15 à 30 mg toutes les 4 à 6
heures. Il s’agit d’un anti-inflammatoire non stéroïdien, dérivé de l’acide acétique. Sa commercialisation,
en France fut arrêtée en 1996 pour raisons de tolérance.
L’équivalent français à l’heure actuelle est le kétoprofène injectable.
3.4.1. Indications
3.4.1.1. Arthrose et polyarthrite rhumatoïde
Tableau 18 (et tableaux 20 à 39)
L'efficacité clinique du célécoxib et du rofécoxib a été évaluée au cours d'essais cliniques versus placebo et autres
AINS à dose anti-inflammatoire thérapeutique élevée.
Tableau 19 : Essais randomisés évaluant l'efficacité
du parécoxib dans la douleur aiguë post-opératoire.
Tableau 18 : Essais comparatifs évaluant l'efficacité
des coxibs dans l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde.
(sem : semaines, LP : Libération Prolongée).
Chirurgie dentaire
Arthrose
Célécoxib
Réf
Réf
Nbre
de sujets
Durée
Comparateur Page
(142)
293
2 sem
placebo
25
(14)
1003
12 sem
naproxène
26
(104)
600
6 sem
diclofénac
27
(45)
15187
>12sem
AINS
28
(105)
182
6 sem
aspirine,
paracétamol
29
(49)
219
6 sem
placebo
30
(50)
672
6 sem
placebo
31
(44)
809
6 sem
ibuprofène
32
(30)
784
1 an
diclofénac
33
Rofécoxib (131)
736
693
6 sem
1 an
ibuprofène
diclofénac
34
(59)
382
6 sem
Célécoxib/
paracétamol
36
(105)
182
6 sem
aspirine,
paracétamol
Parécoxib
(43)
Nbre
de sujets
304
Durée
24 h
Comparateur Page
kétorolac,
placebo
41
Chirurgie gynécologique
Parécoxib (19)
208
(13)
202
Parécoxib
24 h et
4 jours
kétorolac,
morphine,
placebo
42
morphine,
kétorolac
placebo
44
Chirurgie orthopédique
Parécoxib (126)
208
Parécoxib (73)
195
24 h
kétorolac,
morphine
42
placebo
43
29
3.4.2. Méthodologie des essais
Polyarthrite rhumatoïde
Célécoxib
(142)
330
(54)
655
4 sem
placebo
3.4.2.1. Durée de traitement
37
24 sem diclofénac LP
38
(143)
1149
12 sem
naproxène
39
(45)
15187
>12sem
AINS
28
658
8 sem
placebo
Rofécoxib (137)
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
* Dans l'arthrose, des durées de traitement courtes
(10 à 20 jours) par les AINS à haute dose sont généralement préconisées, car ce traitement est un
recours lors des poussées congestives et inflammatoires en cas d'échec du paracétamol.
40
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Coxibs
Tableau 20 : Arthrose du genou - Efficacité du célécoxib versus placebo - étude de doses (142).
Preliminary Study of the Safety and efficacity of SC-58635, a Novel Cyclooxygenase inhibitor - 1998 (142).
Type d’étude
Études de dose et d’efficacité.
293 patients.
Schéma posologique
4 groupes parallèles :
- Célécoxib 40 mg x 2 (n = 73),
- Célécoxib 100 mg x 2 (n = 76),
- Célécoxib 200 mg x 2 (n = 73),
Inclusion/ Évaluation
Inclusion (critères définis par
le protocole)
- Arthrose du genou avec état
inflammatoire (en poussée).
- Classe fonctionnelle de
Steinbroker I à III.
Résultats
* Arrêt de traitement pour échec :
plus d’arrêt avec le placebo qu’avec le
célécoxib 100 et 200 (p < 0,044).
* Estimation de la douleur par le patient :
- différence significative entre célécoxib
Exclusion(critères définis par 100 x 2 et 200 mg x 2/j et placebo (p <
0,048),
le protocole)
- Symptôme inflammatoire., - différence non significative entre céléautre que celui de l’arthrose). coxib 40 et placebo (p = 0,083) à la 2ème
- Traumatisme aigu du genou. semaine.
- Prise de corticoïdes (<12
* Estimation globale de la maladie par le
semaines).
- Prise d’AINS ou d’analgé- patient :
siques (< 2 jours) sauf aspirine. - différence significative entre célécoxib 40
x 2/j et 200 mg x 2/j et placebo (p <
à dose antiagrégante
- Maladie gastro-intestinale 0,002) à S1 et S2,
- différence non significative entre céléactive.
- Désordre hépatique ou rénal. coxib 100 et placebo (p = 0,174) à S2.
- Trouble de la coagulation.
Conclusion des auteurs
Les
3
dosages
de célécoxib ont une efficaÉvaluation à S1 et S2
cité supérieure à celle du placebo en dépit
Estimation
globale
de
l’état
Durée de l’étude :
d’un effet marqué de celui-ci.
de la maladie par le patient.
2 semaines.
- Estimation globale de l’état
Conclusion du CNHIM
de la maladie par l’investigateur.
Résultats très partiels ; évaluation par le
Index
de
sévérité
de
l’arthrose.
Analyse statistique
- Classification fonctionnelle de patient.
- Analyse de covariance
Pas d’effet dose.
- Test de Fisher ( pour comparer le Steinbroker.
Doses de 100 x 2 et 200 mg x 2 retenues.
Douleur
sur
EVA.
nombre d’échecs au traitement).
- Placebo (n = 71).
Le traitement au long cours, en dehors des poussées,
exposerait au risque de complications des AINS.
Enfin, très peu d’essais ont étudié l'efficacité du rofécoxib ou du célécoxib en administration réitérée, à raison de plusieurs courtes cures par an, lors des poussées.
La meilleure tolérance des coxibs pourrait permettre
d’envisager un traitement continu par AINS de cette
pathologie chronique (à visée préventive ?).
Néanmoins, la physiopathologie de l'arthrose ne serait
pas essentiellement inflammatoire et se poserait alors
la question du bénéfice clinique susceptible d'être retiré d'une telle thérapeutique.
La durée d’administration du parécoxib pour évaluer
l’efficacité varie de 24 h en prise unique à 4 jours en
prises multiples (19, 43, 126). Il s’agit du traitement
à court terme des douleurs.
3.4.2.2. Critères d'évaluation
L'objectif des traitements par AINS est symptomatique et double : il vise à réduire ou supprimer douleurs et incapacités fonctionnelles. Les coxibs doivent
donc démontrer une efficacité dans ces deux domaines.
Une évaluation sur 2 à 4 semaines est donc acceptable et permet de situer ces deux coxibs par rapport
aux autres substances actives de l'arsenal thérapeutique symptomatique de l'arthrose.
L'évaluation des coxibs sur une période d'un an renseigne sur le maintien de l'efficacité thérapeutique
dans le temps (et surtout sur l'évolution de la tolérance – cf. chapitre suivant) (30, 45, 131).
* La méthodologie des essais n’est pas exempte
de certaines critiques
En effet :
- les critères retenus n'ont pas été hiérarchisés en critères principal unique et secondaires ; au contraire
ces critères ont été multipliés : une vision globale de
l'effet des traitements n'émerge donc pas aisément de
la lecture des compte-rendus de ces essais.
(suite page 28)
* Dans la polyarthrite rhumatoïde, les AINS sont
souvent administrés en continu, ou sur de longues
périodes, et il aurait été intéressant de disposer d'un
essai sur une période de temps au moins égale à un an.
25
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Comparer l’efficacité de 3 dosages
de célécoxib par rapport au placebo dans le traitement des signes et
des symptômes de l’arthrose et
déterminer la dose efficace.
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Coxibs
Tableau 21 : Arthrose du genou - Efficacité du célécoxib versus placebo et naproxène (14).
Treatment of Osteoarthritis With célécoxib, a Cyclooxygenase-2 Inhibitor : A randomized Controlled Trial - 1999 (14).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Inclusion/ Évaluation
Objectif
Comparer l’efficacité et la sécurité
d’emploi du célécoxib au naproxène et à un placebo dans le traitement de l’arthrose du genou.
Inclusion
- Arthrose du genou (critères
de l’American College of
Rheumatology)
- Age > 18 ans
- Classe fonctionnelle I, II ou
Type d’étude
III de Steinbrocker
Etude randomisée multicentrique, - Présence de symptômes évien double aveugle
dents d’arthrose avec aggravation
1003 patients
de l’état si arrêt du traitement
AINS ou antalgique en cours.
Schéma posologique
5 groupes parallèles :
Exclusion
- Administration de corticoïdes
- Groupe 1 : célécoxib 50 mg x 2
4 semaines avant l’étude
(n = 203)
- Maladies actives concomi- Groupe 2 : célécoxib 100 mg x 2 tantes du foie, du rein ou du
tractus gastro-intestinal
(n = 197)
- Cancer
- Groupe 3 :célécoxib 200 mg x 2 - Troubles de la coagulation
- Ulcère gastrique ou duodénal
(n = 202)
récent dans 30 jours précédents.
- Groupe 4 :naproxène 500mg x 2 - Arthrite inflammatoire
(n = 198)
- Goutte
- Groupe 5 : placebo (n = 203)
- Traumatisme aigu du genou
± paracétamol (2,6 g maximum)
- Hypersensibilité aux AINS ou
(sauf les 48 heures précédent aux sulfamides
- Utilisation d’anticoagulants
l’évaluation)
(les patients qui ont eu des
± aspirine (325 mg/j maximum)
saignements gastro-intestiDurée de l’étude : 12 semaines.
naux ne sont pas exclus)
Évaluation à la 2ème, 6ème et 12ème semaine
* Efficacité
- Estimation globale de la maladie par le patient (Likert).
- Estimation globale de la maladie par l’investigateur (Likert).
- Estimation de la douleur par le patient (EVA).
- Index de sévérité de l’arthrose (échelle de 0 à 24).
- WOMAC ( 24 questions).
- 5 questions sur 15 de l’APS.
Résultats
Groupes comparables
43 % d’arrêts de traitement
Arrêts dus à un échec de traitement :
groupe 1 = 30 % ; groupe 2 = 20 % ;
groupe 3 = 24 % ;:groupe 4 = 26 % ;
groupe 5 = 39 %
* Efficacité
Soulagement de la douleur en 2 jours,
maximum obtenu à S2 et maintenu jusqu'à S12
Le célécoxib entraîne une amélioration des
signes et des symptômes de l’arthrose
pour toutes les mesures d’efficacité (mais
maximum de 40 % de patients améliorés)
Pas de différence statistiquement significative entre le groupe 1 et le groupe 5 à S6
et S12.
Les groupes 2, 3 et 4 ont une efficacité
comparable, statistiquement supérieurs au
groupe 1 (p < 0,05).
* Tolérance
Taux d’effets indésirables comparables :
- groupe 1 = 69 %
(28 % gastro-intestinaux)
- groupe 2 = 69 %
(27 % gastro-intestinaux)
- groupe 3 = 65 %
(24 % gastro-intestinaux)
- groupe 4 = 63 %
(32 % gastro-intestinaux)
- groupe 5 = 59 %
(22 % gastro-intestinaux)
Principales causes d’arrêt de traitement :
- effets gastro-intestinaux : dyspepsies,
diarrhées et douleur abdominale (groupe 1
= 1 cas)
* Tolérance :
- problèmes dermatologiques (12 des 15) :
Recueil des effets indésirables - Taux d’arrêts pour effets indési- rash, prurit, urticaire (groupe 2 et 3).
rables - Dosages biologiques : sang et urine.
- effets rénaux : oedèmes périphériques
* Analyse statistique
(groupe 3 = 4 %, autres groupes = 2 %)
Analyse de covariance ; puissance de 80 %.
Homogénéité des groupes de traitement par χ_
Comparaison de l’estimation globale de la maladie par le patient et
l’investigateur, par le test de Cochran-Mantel-Haenszel.
Conclusion des auteurs
L’inhibition de la COX-2 avec le célécoxib est une approche effective pour le traitement de l’arthrose, comme le montre
l’amélioration clinique des signes et des symptômes comparables au traitement par le naproxène.
Conclusion du CNHIM
Cette étude montre une efficacité comparable entre le célécoxib à la dose de 200 et 400mg/j et le naproxène
(1g/j) ; la présentation des résultats n’est pas toujours claire.
Peu d’informations sont notées pour la tolérance : les effets gastro-intestinaux sont équivalents entre les
groupes. La sécurité d’emploi sur les plans rénaux et dermatologiques reste à évaluer.
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Coxibs
Tableau 22 : Arthrose du genou - Efficacité du célécoxib versus diclofénac (104).
Celecoxib versus diclofenac in the management of osteoarthritis of the knee.- 2001 (104).
Inclusion/ Évaluation
Résultats
Arrêts de traitements :
- groupe 1 = 42 (21 %),
Inclusion
- Arthrose du genou (critère de - groupe 2 = 37 (19 %),
- groupe 3 = 71 (36 %),
l’ACR).
- Présence de symptômes évi- différence non significative.
dents d’arthrose avec aggra- * Efficacité
Type d’étude
vation si arrêt des traitements — Critères principaux à S2 et S6 :
Étude multicentrique, en double AINS ou antalgique en cours. groupes 1 et 2 > groupe 3 (p < 0,001).
aveugle : 600 patients.
— Critères secondaires
Exclusion
- Incidence des arrêt de traitements dus à
Schéma posologique
- Pathologies gastro-intesti- un manque d’efficacité :
- Groupe 1 : célécoxib :
nales actives.
. groupe 3 > groupes 1 et 2 (p < 0,001),
100 mg x 2 (n = 201).
- Pathologies rénales ou hépa- . groupe 1 = groupe 2.
- Groupe 2 : diclofénac :
tiques aigues ou chroniques.
- Index de sévérité de l’arthrose (amélio50 mg x3 (n = 199).
ration des scores) :
- Groupe 3 : placebo (n = 200).
Évaluation
groupes 1 et 2 > groupe 3 (p < 0,001),
* Efficacité :
. groupe 1 = groupe 2.
- Critères principaux :
Durée de l’étude : 6 semaines.
- APS (scores) :
. Estimation de douleur par groupes 1 et 2 > groupe 3 J1 à J7 (p <
patient (EVA)
0,01).
- WOMAC.
Analyse statistique
. Estimation globale de la Tolérance
- Analyse en intention de traiter.
- Analyse de covariance : (ANCO- maladie par le patient et par * 51 patients ont rapportés au moins 1
l’investigateur (échelle de 0 à effet indésirable durant l’étude :
VA).
5).
- groupe 1 = 50 %,
- Critères secondaires :
- groupe 1 = 54 %,
. Incidence des arrêts de trai- - groupe 3 = 50 %.
tements liés à un manque d’efficacité et délai jusqu’à l’arrêt * Effets indésirables les plus fréquents :
- douleurs musculaires, oedèmes périphéde traitement.
. Index de sévérité de l’arthro- riques, flatulence.
* Dyspepsie, diarrhées, nausées, constipation :
se (échelle de 0 à 24).
. APS à 5 questions à J0 puis groupe 1 = 18 %,
tous les jours après 1 semai- groupe 2 = 19 %,
groupe 3 = 25 %.
ne).
* Arrêts dus aux effets indésirables :
* Tolérance :
- groupe 1 = 14 (7 %), dont 1/7 pour
- Recueil des effets indési- douleurs abdominales,
rables.
- groupe 2 = 22 (11 %); dont 8/22 pour
- Taux d’arrêts pour effets douleurs abdominales
indésirables.
- groupe 3 = 14 (7 %) dont 1/7 pour douleurs abdominales.
* Augmentation ALAT et ASAT :
groupe 2 : ALAT = 5 et ASAT = 2.
groupe 1 et 3 : aucune toxicité hépatique.
Conclusion des auteurs
Il est noté davantage d'arrêt de test pour échec avec le placebo par rapport au diclofénac et au célécoxib
(p < 0,001)
Il est noté davantage d'effets indésirables gastro-intestinaux avec le diclofénac par rapport au placebo et au
célécoxib.
Conclusion du CNHIM
Il est noté une efficacité comparable entre le célécoxib (100 mg x 2) et le diclofénac (50 mg x 3), supérieure au
placebo dans le traitement de l’arthrose du genou.
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Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Comparer l’efficacité et la tolérance
du célécoxib et du diclofénac et un
placebo dans le traitement de l’arthrose du genou.
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Coxibs
Tableau 23 : Arthrose et polyarthrite rhumatoïde - Efficacité du célécoxib : méta-analyse (45).
Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of célécoxib for treatment of osteoarthritis
and rheumatoid arthritis : systematic review of randomised controlled trials - 2002 (45).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Inclusion/ Évaluation
Objectif
Déterminer l’éfficacité, la tolérance Inclusion
gastro-intestinal du célécoxib dans Patients souffrant d’arthrose et
le traitement de l’arthrose et de la de la polyarthrite rhumatoïde.
polyarthrite rhumatoïde.
Type d’étude
Exclusion
Méta-analyse d’essais randomisés Non renseigné.
(9), en double aveugle.
15187 patients.
Évaluation
* Efficacité
- WOMAC (0-20)
Schéma posologique
- Capacité physique (0-68)
Non renseigné
- ACR (ACR-20)
- Nombre d’articulations douloureuses et gonflées.
Durée de l’étude :
au moins 12 semaines.
Analyse statistique
Non renseigné
Résultats
9 essais ont été retenus
* Arrêts de traitement :
après 12 semaines de traitement, 56 %
des patients ont arrêté l’étude par manque
d’efficacité ou pour effets indésirables.
* Efficacité du célécoxib à S12 :
— Dans la polyarthrite rhumatoïde :
- Amélioration : supériorité du célécoxib
par rapport au placebo (cf réf 141))
- Efficacité comparable du célécoxib à
d’autres AINS (cf Réf 54 et 14)
— Dans l’arthrose :
- Efficacité du célécoxib supérieure au placebo : amélioration des scores WOMAC (cf
Réf 15 et 169).
- Efficacité du célécoxib comparable à
* Tolérance
celle du naproxène (cf Réf 15 et 169)
- Taux d’arrêts de traitement selon WOMAC.
liés aux médicaments.
- Incidence des ulcères détec- Tolérance
tées par endoscopie à S12 et * Arrêts de traitement pour effets indésiS24.
rables ou autres :
- Incidence des perforations et - plus nombreux avec le célécoxib par rapdes saignements
port au placebo.
- moins nombreux avec le célécoxib par
rapport aux autres groupe AINS.
* Principaux effets indésirables dus: douleurs abdominales, dyspepsie.
* Ulcères détectés par endoscopie : incidence plus faible dans le groupe célécoxib
par rapport aux autres groupes AINS.
* Perforation, hémorragie, obstruction :
(cf étude CLASS.)
Conclusion des auteurs
Le célécoxib présente une efficacité supérieur ou placebo, comparable au naproxène et au diclofénac.
Conclusion du CNHIM
Les données de cette méta-analyse confirment que le célécoxib entraîne moins d’effets gastro-intestinaux que
les AINS classiques.
Un grand nombre de patients a été nécessaire pour évaluer l’incidence des complications gastro-intestinales.
(suite de la page 25)
- certains essais (19, 126) n'ont fait l'objet que de
communications à des congrès et leur compte-rendu
(résumé) est imprécis.
- les indices globaux et validés n'ont pas été utilisés :
les auteurs ont préféré extraire de ces indices intégrés
certains items, et s'ils ont fait passer les questionnaires
complets, n'ont pas présenté tous les résultats. Par
exemple, dans l'arthrose, seule la sous-échelle de la
douleur du WOMAC, voire la seule question de la douleur ressentie à la marche sur une surface plane (question n°1 du WOMAC), a été évaluée, alors que la valeur
du WOMAC dans chaque groupe aurait été intéressante,
* Les critères d’évaluation de la douleur dans le
cas du parécoxib sont nombreux : soulagement
de la douleur (minutes) et différence d’intensité de la
douleur, délai d’apparition du soulagement (minutes),
durée de l’analgésie (heures), délai avant la prise d’un
médicament antalgique de recours (heures).
(suite page 31)
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
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Coxibs
Tableau 24 : Arthrose et polyarthrite rhumatoïde - Efficacité du célécoxib et du rofécoxib versus
placebo (105).
Cox-2 specific inhibitors in the management of osteoarthritis of the knee :
a placebo-controlled, randomized, double-blind study- 2001 (105).
Inclusion/ Évaluation
Inclusion
- Âge > 40 ans.
- Classe fonctionnelle I, II, III
(Steinbroken).
- Patients présentant une
arthrose au genou.
Résultats
* Patients ayant terminé l’étude : 142
patients (78 %) :
- groupe 1 : 49,
- groupe 2 : 49,
- groupe 3 : 44.
* Efficacité :
— Douleurs arthrosiques (EVA) à S3 et S6 :
en double Exclusion
- groupes 1 et 2 > groupe 3
- Tumeurs actives.
. respectivement p = 0,018 et p = 0,012 à S3,
- Pathologies rénales ou hépa- . respectivement p = 0,003 et p = 0,002 à S6.
tiques où gastro-intestinales.
- groupes 1 = groupe 2
- Anomalies de la coagulation. . p = 0,083 à S3,
Schéma posologique
- Anomalies biologique et cli- . p = 0,088 à S6.
- Groupe 1 : célécoxib 200 mg
nique.
(n = 63)
- Hypersensibilité aux Cox –2, — Estimation globale de la maladie par
patient, amélioration à S6 :
- Groupe 2 : rofécoxib 25 mg
sulfonamide, et aux AINS.
- groupes 1 et 2 > groupe 3
(n = 59)
respectivement p = 0,049 et p = 0,013,
- Groupe 3 : placebo (n = 60)
Évaluation
* Estimation globale par le - groupe 1 = groupe 2 : p = 0,55.
Type d’étude
Étude randomisée
aveugle.
182 patients.
patient et le médecin : de 1 — WOMAC, amélioration de tous les scores
(très bon) à 5.
à S6 :
- groupes 1 et 2 > groupe 3
* Efficacité
respectivement p = 0,025 et p = 0,020,
Durée de l’étude : 6 semaines.
- Douleur évaluée par le - groupe 1 = groupe 2 : p = 0,88.
patient (EVA 0-100 mm).
— Douleur à la marche, diminution sur
- OSI : Osteoarthritis Severity EVA :
Analyse statistique
- Analyse en intention de traite- Index (index de sévérité de - groupes 1 et 2 > groupe 3
l'arthrose) : échelle de 0-24.
ment.
. respectivement p = 0,004 et p = 0,015 à S3,
- WOMAC (24 questions).
- Analyse de variance (ANOVA).
. respectivement p = 0,008 et p = 0,011 à S6,
- Puissance = 90 %.
- groupe 1 = groupe 2 : p = 0,69 à S3 et p =
* Tolérance : recueil des effets 0,97 à S6.
indésirables (sévère, modérée,
peu sévère).
Tolérance
±
±
paracétamol
aspirine (325 mg/j maximum).
* Effets indésirables les plus courants :
maux de tête, dyspepsie, douleurs abdominales.
* Principales causes d’arrêts de traitement :
effets gastro-intestinaux.
- Proportion de patients ayant eu au moins
un effet indésirable :
groupe 2 > groupe 1 (p = 0.004),
- groupe 2 > groupe 3 (p = 0,04).
( il s’agissait le plus souvent de diarrhées,
dyspepsie).
Conclusion des auteurs
L’administration du rofécoxib (25 mg une fois /j) et du célécoxib (200 mg une fois/j) a montré une amélioration
clinique significative de l’arthrose du genou.
Conclusion du CNHIM
1) Tous les critères pré-définis d’évaluation n’ont pas été donnés dans les résultats (estimation globale de la
maladie par l’investigateur).
2) Cette étude montre une efficacité comparable entre le célécoxib (200 mg) et le rofécoxib (25 mg) dans le
traitement de l’arthrose du genou.
29
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Évoluer l’éfficacité et tolérance du
célécoxib et rofécoxib dans le traitement de l’arthrose du genou par
rapport au placebo.
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Coxibs
Tableau 25 : Arthrose du genou - Efficacité du rofécoxib versus placebo (49).
Effect of Specific COX-2 Inhibition in Osteoarthritis of the Knee :
A 6 Week Double Blind, Placebo Controlled Pilot Study of Rofecoxib – 1999 (49).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Inclusion/ Évaluation
Objectif
Déterminer l’efficacité et la sécurité d’emploi du rofécoxib chez les
patients ayant une arthrose du
genou.
Inclusion
- Arthrose du genou
- Âge > 40 ans ; poids < 125 kg.
- Douleur du genou (surtout si
mouvement) depuis au moins
6 mois, partiellement soulagée
Type d’étude
par le repos.
Etude randomisée en double - Radiographie : pincement
aveugle, en groupes parallèles, articulaire, ostéophytose.
multicentrique (27 centres).
- Classe fonctionnelle ARA I, II ou III
219 patients.
- Traitement par AINS bénéfique et pris régulièrement
depuis au moins 25 à 30 jours
Schéma posologique
avant le début de l’étude
- Après arrêt de l’AINS utilisé
3 groupes parallèles :
(délai de 5 fois la demi-vie),
- groupe 1 : rofécoxib 25 mg /j
douleur rapportée d’au moins
(n = 73),
40 mm (EVA).
- groupe 2 : rofécoxib 125 mg/j
(n = 74),
Exclusion
Analyse statistique
Analyse de covariance ANCOVA.
Test de Fisher pour évaluer l’incidence des
effets indésirables.
Puissance = 80 %.
Sous-groupes prédéfinis.
Analyse en intention de traiter.
Résultats
Arrêt de traitement : 26 % au total :
- groupe 1 = 12,3 %,
- groupe 2 = 23 % (surtout pour effets
indésirables),
- groupe 3 = 43 % (essentiellement par
manque d’efficacité).
* Efficacité
- Groupes comparables (âge moyen de
63,5 ans, 67 % : ARA II).
- Critères principaux et critères secondaires :
- Antécédent d’ulcères gastro- - groupe 1 versus groupe 2 : pas de diffé- groupe 3 : placebo (n = 72).
rence significative,
± paracétamol (comprimé à 325 duodénaux, de saignement ou - groupes 1 et 2 versus groupe 3 : supémg) : maximum de 4.5 g sur 2 de chirurgie gastro-intestinale. riorité groupes 1 et 2 (p < 0,001).
semaines sans dépasser 2.6 g/24h - Insuffisance rénale.
- Diabète.
* Tolérance :
- Maladie cardiovasculaire.
- groupe 2 = 56,8 %,
Durée de l’étude : 6 semaines.
- Désordre neurologique.
- Maladie hépatique ou néoplasique. - groupe 3 = 44 %,
différence non significative
- Désordre de la coagulation.
- Infarctus du myocarde.
Effets spécifiques ou ayant entraînés un
Évaluation
arrêt de traitement (groupe 2) :
* Critère principal :
- oedèmes (3 arrêts de traitement)
- estimation de la réponse au traitement (sous échelle de douleur WOMAC)
- 1 saignement gastro-intestinal
- estimation de la douleur par le patient (EVA)
- augmentation de la pression artérielle
* Critères secondaires :
systolique :
- sous échelles de fonction physique et de raideur WOMAC,
. groupe 1 = 0,2 mmHg,
- estimation de la réponse au traitement par le patient et le méde- . groupe 2 = 5,1 mmHg,
cin (échelle de Likert),
. groupe 3 = - 1,68 mmHg.
- estimation globale de l’état de la maladie par l’investigateur
(échelle de Likert ),
* Paracétamol : pas de différence signifi- estimation globale de l’état de la maladie par le patient (EVA),
cative concernant le nombre de comprimés
- pourcentage de patients dans chaque groupe, ayant arrêté le trai- de paracétamol utilisés entre les 3
tement par manque d’efficacité.
groupes.
* Tolérance
Recueil des effets indésirables (imputabilité codée).
Examens biologiques : sang et urine.
Conclusion des auteurs
L’administration du rofécoxib 25 et 125 mg 1 fois par jour a montré une amélioration clinique significative dans l’arthrose. Cette étude confirme que l’inhibition des COX-1 n’est pas requise pour obtenir un bénéfice clinique.
Conclusion du CNHIM
Cette étude est une étude pilote mais elle est incomplète car l’efficacité du rofécoxib à 12,5 mg reste à évaluer.
Le choix des doses n’a pas été défini et la comparaison est effectuée par rapport à un placebo.
La dose de 125 mg a entraîné des effets indésirables plus importants notamment rénaux et circulatoires
(oedèmes, augmentation de la pression artérielle).
Une forte dose n’est pas plus efficace qu’une dose à 25 mg.
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
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Coxibs
Tableau 26 : Arthrose du genou ou de la hanche - Efficacité du rofécoxib versus placebo (50).
Effect of rofecoxib therapy on measures of health-related quality of live in patients with osteoarthritis - 2001 (50).
Inclusion/ Évaluation
Type d’étude
Etude randomisée
aveugle
672 patients
en
Inclusion
- Age > 40 ans.
- Patients présentant une arthrose du genou ou de la hanche.
- Douleur quasi-permanente
sur le dernier mois.
- Critères radiologiques : pincement articulaire, ostéophytose
double - Classe fonctionnelle ARA I, II, III
- Aggravation de la douleur à
l'arrêt de l'AINS précédent.
Exclusion
Schéma posologique
- Insuffisance rénale
5 groupes parallèles de traitement : - Hémorragie du tractus gastro-intestinal.
- groupe 1 : rofécoxib 5 mg 1/j
- Syndrome de malabsorption.
(n = 149),
- Insuffisance cardiaque classe
- groupe 2 : rofécoxib 12,5 mg 1/j III ou IV.
- Défaillance cardiaque congestive
(n = 144),
- HTA non contrôlée.
- groupe 3 : rofécoxib 25 mg 1/j
- IDM de moins de 2 ans.
(n = 137),
- Maladie hépatique active.
- Antécédent récent de mala- groupe 4 : rofécoxib 50 mg 1/j
die néoplasique.
(n = 268) ,
- Allergie aux AINS ou au
- groupe 5 : placebo
paracétamol.
(n = 147).
Durée de l’étude :
6 semaines.
Évaluation
* Critère principal
Echelle SF-36 : résultat sur chacun des 4 domaines "Santé
Physique" (et score global PCS :
Physical Component Summary)
et des 4 domaines "Santé
Mentale" (et score global MCS :
Mental Component Summary).
Analyse statistique
Analyse de covariance ANCOVA.
Analyse en intention de traiter.
Résultats
565 (84 %) des patients ont terminé l’étude.
- Scores augmentés sous rofécoxib par
rapport au placebo dans tous les domaines
sauf celui de la perception générale de la
santé.
- Augmentation des scores dose-dépendante.
- Augmentation des scores dans les
domaines physique et mental fortement
corrélée à l’efficacité clinique.
Conclusion des auteurs
L'emploi du rofécoxib améliore significativement la qualité de vie liée à la Santé des
patients arthrosiques. L'amélioration porte
aussi bien sur les domaines de la santé physique que mentale et le bien-être psychologique.
Conclusion du CNHIM
Cette étude démontre indéniablement un
gain en terme de qualité de vie liée à la
santé.
Des études supplémentaires sont requises
afin de positionner davantage le rofécoxib
dans l'arsenal thérapeutique : comparai* Critères secondaires
- comparaison aux résultats de son aux autres coxibs et aux AINS non
la population américaine générale, sélectifs ; utilisation des échelles de mesu- explorations de la relation re de QVLS validées en rhumatologie.
entre efficacité clinique et
amélioration de la QVLS,
- efficacité clinique.
(suite de la page 28)
Aucune différence significative n'a été mise en évidence avec le célécoxib, y compris à haute dose (400
mg/j).
3.4.3. Résultats
3.4.3.1. Dans l'arthrose
Un des essais (14) n'est pas une réelle étude d'équivalence (pas de calcul de puissance, pas de définition
a priori de critères de comparabilité) : il ne permet
pas de conclure à l'équivalence stricte des traitements
testés.
* Célécoxib
Dans l'arthrose, deux études de dose versus placebo
sont disponibles (142, 166). La dose quotidienne de
40 mg s'est révélée inefficace, alors que les doses de
100 x 2 à 200 mg/j x 2 présentent une efficacité similaire. La répartition en une ou deux prises par jour n'a
pas modifié les résultats (166).
Enfin, l’importance clinique des résultats observés est
celle qui est classiquement observés avec les AINS :
40 % des patients ont été améliorés.
Deux études versus autre AINS (naproxène 1 g/j)
(Tableau 21) ont été publiées (14, 88).
(suite page 37)
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Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Mesurer l'impact du rofécoxib sur
la qualité de vie liée à la santé
(QVLS) chez des patients atteints
d'arthrose du genou ou de la
hanche.
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Coxibs
Tableau 27 : Arthrose du genou ou de la hanche - Efficacité du rofécoxib
versus placebo ou ibuprofène (44).
A randomized trial of the efficacy and tolerability of the COX-2 inhibitor rofecoxib
vs ibuprofen in patients with osteoarthritis – 2000 (44).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Inclusion/ Évaluation
Objectif
Comparer l’efficacité clinique et la
tolérance du rofécoxib (12,5 mg et
25 mg /j) versus ibuprofène (800
mg x 3/j) dans l’arthrose
Inclusion
- Arthrose symptomatique du
genou ou de la hanche contrôlée radiologiquement depuis
au moins 6 mois.
- Âge ≥ 40 ans.
Type d’étude
- Classe fonctionnelle ARA I,
Étude randomisée en double II, ou III
aveugle.
- 2 groupes sont différenciés :
809 patients.
. les utilisateurs habituels
d’AINS (interruption de traiteSchéma posologique
ment de 5 demi-vies de l’AINS
4 groupes parallèles :
utilisé avant la pré-sélection,
(EVA > 40mm et augmenta- groupe 1 : rofécoxib 12,5 mg
tion de 15 mm par rapport à la
(n = 244),
valeur de la pré-sélection,
- groupe 2 : rofécoxib 25 mg
perte d’au moins 1 point sur
(n = 242),
l’échelle de Likert pour l’esti- groupe 3 : ibuprofène 800 mg x 3 mation globale de l’état de la
maladie par l’investigateur),
(n = 249),
. les utilisateurs habituels de
- groupe 4 : placebo (n = 74).
paracétamol (EVA > 40mm
± 2,6 g maximum de paracétamol pour l’évaluation de la douleur
et pour l’évaluation globale de
Durée de l’étude :
la maladie par le patient, score
6 semaines.
d’évaluation par l’investigateur
de l’état global de la maladie
moyen, mauvais ou très mauvais).
Exclusion
- Clairance de la créatinine < 30 ml/min.
- Test de perte de sang fécal positive, syndrome de malabsorption.
- HTA non contrôlée, maladie hépatique active, récente néoplasie.
- Allergie au paracétamol ou aux AINS.
- Prise d’aspirine, de corticoïdes, de warfarine ou de ticlopidine.
- Examen clinique ou résultats biologiques anormaux
- Angine de poitrine ou insuffisance cardiaque de stade III ou IV.
- Infarctus du myocarde ou attaque ischémique datant de moins de 2 ans.
Résultats
88% des patients ont terminé l’étude :
Arrêt de traitement :
- groupe 1 : 7,2 %
- groupe 2 : 6,4 %
- groupe 3 : 12 %
- groupe 2 : 14 %
Groupes comparables
*Arrêts de traitement pour manque d’efficacité : moins fréquents dans les groupes
1, 2 et 3 que dans le groupe 4.
* Efficacité des groupes 1 et 2 comparable
à celle du groupe 3 durant les 6 semaines
de traitement (selon les critères de comparabilité) par rapport au placebo.
* Groupe 2 statistiquement supérieur au
groupe 3 pour 2 des 3 critères principaux :
- estimation globale de la réponse au traitement par le patient (p = 0,005)
- estimation globale de l’état de la maladie
par l’investigateur (p = 0,005)
* Pas de différence lors de l’analyse en
sous-groupes.
Tolérance
La comparaison entre les groupes est possible car les doses sont efficaces.
Le même taux d’effets indésirables est
retrouvé dans les 3 groupes :
- groupe 1 : 50,8 %,
- groupe 2 : 53,3 %,
- groupe 3 : 51,8 % (dont 2 ulcères).
Les effets indésirables les plus retrouvés
ont été :
inconfort épigastrique, diarrhée, nausée.
Les effets rénaux sont équivalents dans les
groupes, et aucun effet indésirable spécifique est attribué aux inhibiteurs de la
COX-2.
Évaluation
* Critère principal
- Douleur à la marche sur une surface plane.
Paracétamol : absence de différence signi- Estimation globale de la réponse au traitement par le patient (Likert). ficative pour le nombre de comprimés de
- Estimation globale de l’état de la maladie par l’investigateur (EVA).
paracétamol utilisés dans les 3 groupes de
l’essai.
* Critères secondaires
- Sous échelles de mobilité, de raideur, de douleur
Conclusion des auteurs
- Nombre d’arrêt de traitement pour manque d’efficacité
Le rofécoxib est bien toléré avec une effi- Quantité de paracétamol associé
cacité clinique comparable à celle d’AINS
- Évaluation globale de la réponse au traitement par l’investigateur
(ibuprofène) à haute dose.
- Sensibilité de l’articulation.
* Tolérance : effets indésirables rapportés (imputabilité codée), examens
biologiques : sang et urine.
Conclusion du CNHIM
L’efficacité du rofécoxib aux doses de 12,5
et 25 mg/j est comparable à celle de l’ibuAnalyse statistique
profène. Aucune différence statistiqueEtude d’équivalence - puissance 99 %
ment significative dans la survenue d’efSous-groupes prédéfinis
Pour chaque critère, moyenne de toutes les mesures de la période de fets indésirables n’a été mise en évidence
pour les 2 médicaments aux différentes doses,
traitement
mais cela n’était pas l’objectif de l’étude.
Analyse de covariance ANCOVA
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Coxibs
Tableau 28 : Arthrose du genou ou de la hanche - Efficacité du rofécoxib versus diclofénac (30).
Méthodologie
Inclusion/ Évaluation
Objectif
Comparer l’efficacité du rofécoxib
versus diclofénac chez les patients
arthrosiques et évaluer la sécurité
d’emploi et la tolérance du rofécoxib.
Type d’étude
Etude randomisée
aveugle.
784 patients;
en
double
Schéma posologique
3 groupes parallèles de traitement :
- groupe 1 : rofécoxib 12,5 mg
(n = 259)
- groupe 2 : rofécoxib 25 mg
(n = 257)
- groupe 3 : diclofénac 50 mg (3/j)
(n = 268)
± paracétamol (maximum de 2,6 g/j)
Durée de l’étude :
1 an pour l’étude d’efficacité et de
sécurité
Inclusion
- Patients présentant une
arthrose du genou ou de la
hanche.
- Âge > 40 ans.
- Diagnostic clinique et radiologique.
- L’articulation en cause doit
être la principale source de
douleur et d’invalidité.
- Classe fonctionnelle I, II, III
(Steinbroker).
- 2 groupes :
. utilisateurs d’AINS :
évaluation de la douleur à la
marche par EVA > 40 mm à la
visite de pré-sélection et après
interruption de l’AINS, augmentation > 15 mm + aggravation de l’état de la maladie
selon l’investigateur,
. utilisateurs de paracétamol :
évaluation de la douleur à la
marche par EVA > 40mm
estimation globale de l’état de
la maladie par l’investigateur
et par le patient.
Exclusion
- Femmes enceintes.
- Insuffisance rénale.
- Anomalies cliniques ou biologiques
- Perte de sang fécal.
- HTA non contrôlée.
- Infarctus du myocarde ou accident cardio-vasculaire de moins de 2 ans.
- Maladie hépatique active.
- Antécédent récent de maladie néoplasique.
- Allergie aux AINS ou au paracétamol.
- Utilisation régulière d’aspirine, de corticoïdes, de warfarine ou ticlopidine.
- Angine de poitrine ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV (les
patients avec des antécédents d’ulcère gastrique ou duodénal ou de saignements gastro-intestinaux ont été autorisé à participer).
Résultats
Patients ayant terminé l’étude à 1 an : 57 %.
Arrêt de traitement dans les différents
groupes : groupe 1 = 37,8 % : groupe 2
= 44,7 % ; groupe 3 = 45,9 %.
* Efficacité clinique globale :
Groupes 1 et 2 = groupe 3.
sauf pour 2 critères - estimation de la
réponse au traitement par le patient et
estimation de l’état de la maladie par l’investigateur - en faveur du groupe 3 (mais
dans les limites prédéfinies de comparabilité).
Tolérance
Tous les traitements sont bien tolérés.
* Incidence des effets indésirables similaire dans tous les groupes de traitement :
- groupe 1 = 30,9 %,
- groupe 2 = 30,4 %,
- groupe 3 = 32,5 %.
* Effets gastro-intestinaux les plus fréquents : nausées, diarrhées et brûlures
d’estomac (pas de différence statistiquement significative entre les groupes)
* Incidence des patients ayant arrêté l’étude
pour effets indésirables similaire :
- gastro-intestinaux : groupe 1 = 4,6 %,
groupe 2 = 3,1 %, groupe 3 = 3,7 %,
- cardiovasculaire : groupe 1 = 2,3 %,
groupe 2 = 3,1 %, groupe 3 = 3,7 %.
* Oedèmes : pas de différence significative mais un arrêt de traitement dans le
groupe 1.
Conclusion des auteurs
Le rofécoxib est bien toléré et présente
une efficacité clinique comparable à 150
mg de diclofénac dans l’étude d’un an
(selon les critères statistiques prédéfinis).
L’inhibition spécifique des COX-2 produit
une efficacité thérapeutique dans l’arthrose.
Évaluation
* Critères principaux :
- Douleur à la marche (question 1 du WOMAC) (EVA).
Conclusion du CNHIM
- Estimation globale de la réponse au traitement par le patient (Likert).
Cette étude montre une efficacité compa- Estimation globale de l’état de la maladie par l’investigateur (Likert). rable entre le rofécoxib et le diclofénac. Le
taux d’effets indésirables global et aussi le
* Critères secondaires
- Estimation globale de la réponse au traitement par l’investigateur (Likert). taux d’effets indésirables gastro-intestinaux sont comparables entre les groupes ;
- Estimation globale de l’état de la maladie par le patient (EVA).
- Sous échelles WOMAC de douleur, de raideur, de capacité fonctionnelle (EVA). il n’y a donc pas de meilleure tolérance
gastrique pour le rofécoxib dans cette
- Sensibilité de l’articulation étudiée (3 points).
étude à long terme, mais l’étude de la tolé- Nombre de comprimés de paracétamol consommés (325 mg).
rance n’était pas l’objectif de cet essai.
* Tolérance
Recueil des effets indésirables, évaluation de leur intensité ; impu- L’absence d’un groupe placebo ne permet
pas d’évaluer correctement l’efficacité du
tabilité codée). Examens biologiques : sang et urine.
traitement mais poserait un problème
Analyse statistique
éthique. Aucune comparaison entre les 2
Etude d’équivalence suivant une analyse de covariance puissance 99 % doses de rofécoxib n’a été réalisée.
Analyses intermédiaires programmées à S12 et S26.
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Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Rofecoxib, a specific inhibitor of cyclooxygenase 2, with clinical efficacy comparable with that of diclofenac sodium - 2000 (30).
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Coxibs
Tableau 29 : Arthrose du genou ou de la hanche - Efficacité du rofécoxib versus ibuprofène (131).
Rofecoxib, a new cyclooxygenase 2 inhibitor, shows sustained efficacy, comparable with other nonsteroidal
ant-inflammatory drugs. – A 6-week and a 1-year trial in patients with osteoarthritis – 2000 (131).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Inclusion/ Évaluation
Objectif
Évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du rofécoxib
utilisé dans l'arthrose par rapport au placebo et à
d’autres AINS lors de 2 études comparatives.
Inclusion
- Arthrose du genou ou de la hanche symptomatique et
radiographique.
- Âge ≥ 40 ans.
- Classe fonctionnelle ARA I, II ou III.
Type d’étude
- Efficacité antérieure des AINS (90 %) ou du paracé2 études multicentriques randomisées, en double tamol (10 %).
aveugle, en groupes parallèles.
- Patients précédemment soulagés par un AINS :
Etude n°1 : 62 centres aux USA.
aggravation des symptômes après une période d'arrêt
de l'AINS.
Schéma posologique
- Patients précédemment soulagés par le paracétamol
* Etude n°1 (n = 736)
ayant au moins des signes modérés d'arthrose.
4 groupes parallèles :
Exclusion
- groupe 1 = rofécoxib 12,5 mg/j (n = 219),
- Utilisation de corticoïde, analgésique topique, aspiri- groupe 2 = rofécoxib 25 mg/j (n = 227),
ne à faible dose, antiacide classique, anti-H2, inhibiteur
- groupe 3 = ibuprofène 800 mg x 3/j (n = 221),
de la pompe à protons, warfarine ou ticlopidine.
- Insuffisance rénale (cl créat < 30 ml : min).
- groupe 4 = placebo (n = 69).
- Saignement gastro-intestinal.
± paracétamol (cp de 325 mg) si besoin.
- Syndrome de malabsorption
Durée : 6 semaines.
- Angine de poitrine ou insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV.
* Etude n°2 (n = 693)
- Hypertension non contrôlée.
4 groupes parallèles :
- Infarctus du myocarde.
- Attaque ischémique transitoire (< 2 ans).
- groupe 1 = rofécoxib 12,5 mg/j (n = 231),
- Maladie hépatique active.
- groupe 2 = rofécoxib 25 mg/j (n = 232),
- Affection néoplasique récente.
- groupe 3 = diclofénac 50 mg x3/j (n = 230),
- Allergie au paracétamol ou aux AINS.
- Autre condition relevée par l'investigateur susceptible
± paracétamol (cp de 325 mg) si besoin.
d'interférer avec la participation à l'étude, de brouiller les
Durée : 1 an.
résultats ou de poser un risque inacceptable pour le patient.
Après S26, les analgésiques topiques ou généraux et
les corticoïdes étaient autorisés pour lutter contre la
douleur arthrosique.
Évaluation (Critères validés par l'OMERACT)
* Etude n°1 : évaluation à S2, S4, S6 (ou lors de l'arrêt prématuré du traitement) + 7 à 10 jours après la fin
du traitement.
* Etude n°2 : Evaluation à S2, S4, S8, S12, S24, S39, S52 (ou lors de l'arrêt prématuré du traitement)
* Critères principaux d'efficacité
- Douleur à la marche sur une surface plane (question n°1 de la sous-échelle de douleur du WOMAC) : EVA 0-100 mm.
- Evaluation globale de la réponse au traitement par le patient (échelle de Likert)
- Evaluation globale de l'état de la maladie par l'investigateur (échelle de Likert)
* Critères secondaires d'efficacité
- Sous-échelles WOMAC de fonction physique, raideur et douleur : EVA 0-100 mm.
- Evaluation globale par le patient de l'état de la maladie : EVA 0-100 mm
- Pourcentage d'arrêts de traitement pour manque d'efficacité
- Nombre de comprimés de paracétamol consommés / j
- Evaluation globale de la réponse au traitement par l'investigateur (échelle de Likert).
- Sensibilité de l'articulation
- Compliance : décompte des unités retournées et décompte du nombre de cps de paracétamol consommés
- Douleur nocturne et raideur matinale (critères définis a posteriori)
* Tolérance : recueil des effets indésirables (intensité, imputabilité codée) ; examens biologiques : sang, urine.
Analyse statistique
Analyse en intention de traiter - Analyse de covariance (ANCOVA) - Etude d'équivalence, avec critères de comparabilité prédéfinis) - Puissance 99 %. Test exact de Fischer.
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Coxibs
Tableau 29 : Arthrose du genou ou de la hanche - Efficacité du rofécoxib versus ibuprofène (131) (suite).
Rofecoxib, a new cyclooxygenase 2 inhibitor, shows sustained efficacy, comparable with other nonsteroidal
ant-inflammatory drugs. – A 6-week and a 1-year trial in patients with osteoarthritis – 2000 (131).
Résultats
Etude n°1 :
84,9 % des patients ont terminé l'essai.
Etude n°2 :
66,5 % des patients ont terminé l'essai.
Efficacité clinique :
— Etude n°1
- Ensemble des critères sauf l'évaluation de la réponse au traitement par l'investigateur :
groupes 1 et 2 = groupe 3 et > placebo (p > 0,05)
- Arrêt de traitement pour manque d'efficacité :
groupes 1 et 2 > placebo (p > 0,01)
— Etude n°2
groupes 1 et 2 = groupe 3
résultats obtenus dans les limites prédéfinies de comparabilité
efficacité obtenue dès la 1ère visite et maintenue pendant la durée des études
— Utilisation du paracétamol :
- Etude n°1 : consommation significativement plus grande dans le groupe 4 (p < 0,001).
- Etude n°2 : groupe 2 = groupe 3 ; consommation significativement plus grande dans le groupe 1.
Tolérance
— Etude n°1 :
- Arrêts de traitement : 39, pas de différence significative entre les 4 groupes,
- effets gastro-intestinaux : 22/39,
- effets cardio-vasculaires : 4/39.
— Etude n°2 :
- Arrêts de traitement : 8, plus d'arrêts dans le groupe 3 (p < 0,05),
- effets gastro-intestinaux : 40/86,
- effets cardiovasculaires : 10/86,
- élévation des transaminases : groupe 3 : 10 versus groupes 1 et 2 (p <0,05)
Conclusion des auteurs
Le rofécoxib est efficace dans le traitement de l'arthrose en prise quotidienne unique à 6 semaines et à 1 an de
traitement. Le rofécoxib était généralement d'un emploi sûr et bien toléré par les patients arthrosiques à 6
semaines et à 1 an de traitement.
Conclusion du CNHIM
Cet essai montre que le rofécoxib est comparable aux AINS classiques sur le plan de l'efficacité, mais aussi en
terme de tolérance.
Aucune différence significative, notamment concernant les effets indésirables gastro-intestinaux n'est mise en
évidence (puissance trop faible).
La méthodologie d'évaluation est rendue complexe par la multiplicité et la non-hiérarchisation des critères d'évaluation censés rendre compte des différentes dimensions de l'arthrose.
35
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
(suite)
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Coxibs
Tableau 30 : Arthrose du genou - Efficacité du rofécoxib et du célécoxib versus paracétamol (59).
Efficacity of rofecoxib, celecoxib, and acetaminophen in osteoarthritis of the Knee - 2002 (59).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Inclusion/ Évaluation
Objectif
Comparer l'efficacité du rofécoxib,
célécoxib et paracétamol dans l'arthrose du genou chez l'adulte.
Inclusion (critères définis par
le protocole)
- Âge > 40 ans.
- Arthrose du genou (critères
de l’American College of
Type d’étude
Rheumatology) depuis au
Etude contrôlée randomisée, en moins 6 mois.
groupes parallèles, multicentrique - Classe fonctionnelle ACR I, II
(29 centres), en double aveugle.
ou III.
382 patients.
- 2 sous-groupes inclus :
. Anciens utilisateurs d’AINS :
EVA < 80 mm au screening ;
Schéma posologique
EVA > 40 mm et une augmen4 groupes parallèles :
tation de 15 mm après arrêt
de l’AINS (douleur à la
- groupe 1 : rofécoxib 12,5 mg/j
marche) ; augmentation d’1
(n = 96)
point à l’évaluation par l’inves- groupe 2 : rofécoxib 25 mg/j
tigateur (Likert) entre le scree(n = 95)
ning et l’inclusion
. Anciens utilisateurs exclusifs
- groupe 3 : célécoxib 200 mg/j
(n = 97)
de paracétamol à haute dose
- groupe 4 : paracétamol 4000 mg/j (1,2 à 4 g/j) : paracétamol
efficace ; score (Likert) de 2 à
(n = 94)
4 pour l’évaluation par l’invesDurée de l’étude : 6 semaines.
tigateur ; EVA > 40 mm au
screening et à l’inclusion
Résultats
79 % des patients ont terminé l'étude.
Groupes comparables : âge moyen de 63,5
ans, 67 % : ARA II.
Sous-groupes : 77 % anciens utilisateurs
d’AINS ; 23 % anciens utilisateurs de paracétamol.
* Efficacité
- Tous les critères d’évaluation (J6 et S6) :
groupe 2 > groupe 4.
- Douleur à la marche, douleur nocturne,
douleur au repos à J6
groupe 2 > groupe 3.
- Douleur au repos, sous-échelles douleur et
raideur et évaluation globale de la réponse
au traitement par le patient à S6 :
groupe 2 > groupe 3.
Tolérance
- Incidence des effets indésirables gastrointestinaux similaire dans les 4 groupes ;
aucune ulcération, perforation ni hémorragie
digestive.
- 7 cas d’HTA.
- 2 rétentions de fluides.
- Aucun cas d’infarctus.
Exclusion (critères définis par le protocole)
- Autre maladie arthrosique.
- Résultats biologiques anormaux.
- Antécédents d’allergie aux médicaments utilisés.
- Hypersensibilité à l’aspirine, l’ibuprofène ou autre AINS.
- 1 choc une semaine après arrêt du rofécoxib 25 mg/j (ancien utilisateur de célécoxib).
- Effets spécifiques ou ayant entraîné un
arrêt de traitement : 2 œdèmes : 2 arrêts de
traitement.
Évaluation
Estimation de J1 à J6, puis à S6
* Efficacité
- Douleur à la marche sur une surface plane (EVA- WOMAC).
- Douleur nocturne (EVA - WOMAC).
- Douleur au repos (EVA - WOMAC).
- Raideur matinale (EVA - WOMAC).
- Sous-échelle douleur (EVA - WOMAC).
- Sous-échelle raideur (EVA - WOMAC).
- Sous-échelle fonction physique (EVA - WOMAC).
- Estimation de la réponse au traitement par le patient (Likert)
Conclusion des auteurs
L’administration du rofécoxib 25 mg/j est
plus efficace que le paracétamol 4g/j, le
célécoxib 200mg/j et le rofécoxib
12,5mg/j dans l’arthrose symptomatique
du genou.
Conclusion du CNHIM
Aucun critère principal d’évaluation n’a été
défini. Les résultats globaux de l’échelle
WOMAC, échelle globale validée, bien
* Tolérance
qu’administrée aux patients n’est pas anaRecueil des effets indésirables (imputabilité codée)
lysée.
Examens biologiques et physiques
La multiplicité des résultats rend l’analyse
difficile.
Analyse statistique
1) analyse en sous groupe : vérification de la compatibilité des La supériorité de rofécoxib 25 mg/j (plus
forte dose AMM) au célécoxib (400 mg/j)
résultats avec le traitement précédent.
2) Combinaison de sous groupe et évaluation de chacun des 4 trai- (plus forte dose AMM) n’a pas été recherchée.
tements.
Cet essai semble démontrer la supériorité
Analyse de covariance pour résultats (WOMAC).
des inhibiteurs de la COX-2 sur le paracéAnalyse en intention de traiter.
tamol.
Régression logistique pour résultats Likert.
Tests bilatéraux.
Puissance = 65 %.
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
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Coxibs
Tableau 31 : Polyarthrite rhumatoïde - Efficacité du célécoxib versus placebo - étude de doses
(142).
Preliminary Study of the Safety and efficacity of SC-58635, a Novel Cyclooxygenase inhibitor - 1998 (142).
Type d’étude
Études d’efficacité,
étude de doses.
330 patients
Schéma posologique
4 groupes parallèles :
- groupe 1 = célécoxib
(n = 81),
- groupe 2 = célécoxib
(n =82),
Inclusion/ Évaluation
Inclusion (critères définis par
le protocole)
- Polyarthrite rhumatoïde en
poussée.
- Classe fonctionnelle Steinbroker
I à III.
Résultats
* Arrêt de traitement pour échec :
moins d’arrêts dans les groupes 2 et 3 que
dans le groupe 4 (p < 0,030).
* Estimation globale de la maladie par le
patient :
- différence significative entre les groupes
Exclusion (critères définis par 1, 2, 3 et le groupe 4 et placebo (p <
0,001),
le protocole)
- Symptôme inflammatoire - différence non significative entre le groupe 1 et le groupe 4 à S2 et S4.
autre que polyarthrite.
- Arthrite non inflammatoire
- Prise de corticoïdes, d’antimalariques
- Prise d’AINS ou analgésiques
(< 2 jours) sauf aspirine à
dose antiagrégante.
40 mg x 2 - Maladie gastro-intestinale active.
- Désordre hépatique ou rénal
200 mg x 2 - Trouble de la coagulation.
* Nombre d’articulations gonflées : différence non significative entre le groupe 1 et
le groupe 4 (p > 0,066).
Conclusion des auteurs
Les dosages de célécoxib 200 mg x 2 et
400 mg x 2 sont supérieurs au placebo
Évaluation à S1, S2 et S4
- groupe 3 = célécoxib 400 mg x 2 - Évaluation globale de l’état pour tous les critères étudiés ; le dosage à
40 mg n’a pas montré de différence avec
(n = 82),
de la maladie par le patient
- groupe 4 = placebo (n = 85).
- Évaluation globale de l’état de le placebo (dosage probablement inefficace dans la polyarthrite rhumatoïde).
la maladie par l’investigateur.
- Nombre d’articulations gonflées.
Durée : 4 semaines.
Conclusion du CNHIM
- Nombre d’articulations douDoses
de
200 mg x 2 et 400 mg x 2/j reteAnalyse statistique
loureuses.
Analyse de covariance.
- Durée de la raideur matinale nues.
Test de Fisher ( pour comparer le - Classification fonctionnelle de Par ailleurs une comparaison avec un AINS
de référence a été effectuée (29, 83).
nombre d’échecs au traitement).
Steinbroker.
- Mesure de la protéine C réactive.
- Douleur sur EVA.
(suite de la page 31)
Les domaines touchant la santé mentale et le bienêtre psychologique ont aussi été améliorés. Ces résultats, encourageants, mériteraient d'être enrichis par
la comparaison aux autres coxibs et aux AINS nonsélectifs et par la passation de questionnaires spécifiques des affections rhumatologiques.
* Rofécoxib
Une étude de dose dans l’arthrose (versus placebo)
(49) démontre l’efficacité du rofécoxib à 25 mg/j et
125 mg/j. Il n’a pas été montré de différence d'efficacité entre les deux doses.
Trois essais versus autres AINS - diclofénac, ibuprofène - (30, 44, 131)) ont été mis en place de
façon à prouver l'équivalence des traitements testés. Celle-ci a été obtenue avec le rofécoxib (12,5 et
25 mg/j) versus ibuprofène (800 mg x 3/j) et diclofénac (50 mg x 3/j).
Ainsi, le rofécoxib a montré une efficacité comparable
aux AINS à haute dose.
* Rofécoxib et célécoxib versus paracétamol
Une étude de doses comparant le célécoxib et le rofécoxib au paracétamol dans le traitement de l’arthrose
symptomatique du genou a été publiée (59).
L’administration du rofécoxib à la dose de 25 mg/j a
montré une efficacité supérieure à celle du rofécoxib
12,5 mg/j, du célécoxib 200 mg/j et du paracétamol
4 g/j.
Cependant cette étude ne présente pas de critère
principal d’évaluation et la multiplicité des résultats a
rendu son analyse difficile. Par ailleurs, les doses des
coxibs ne sont pas comparables à celles retenues à
l’AMM.
Un essai clinique a été mené pour évaluer le retentissement d'un traitement par rofécoxib à plusieurs
doses pendant six semaines sur la qualité de vie liée
à la santé (50). L'échelle généraliste SF-36 a été utilisée pour l'évaluation.
Tous les scores ont été améliorés de façon significative sous rofécoxib, de façon dose-dépendante, alors
qu'ils sont restés stables sous placebo.
(suite page 45)
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Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Comparer l’efficacité de 3 dosages
de célécoxib par rapport au placebo dans le traitement des signes et
des symptômes de la polyarthrite
rhumatoïde et déterminer la dose
efficace.
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Coxibs
Tableau 32 : Polyarthrite rhumatoïde - Efficacité du célécoxib versus diclofénac (54).
Celecoxib versus diclofénac in long-term mangement of rheumatoid arthritis :
randomised double blind comparison. Lancet 1999 (54).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Inclusion/ Évaluation
Objectif
Comparer l’efficacité et la tolérance
à long terme du célécoxib versus
diclofénac.
Inclusion (critères définis par
le protocole)
- Polyarthrite (ACR-20).
- Diagnostic depuis plus de 6 mois.
- Classe fonctionnelle I, II ou III.
Type d’étude
- Patients nécessitant un traiteEtude randomisée en double ment AINS en continu mais pas
aveugle, groupes parallèles.
de wash-out requis.
Pas de wash-out d’AINS.
655 patients.
Exclusion (critères définis par
le protocole)
- Ulcérations gastro-intestinales
Schéma posologique
en cours ou saignement digestif
2 groupes parallèles de traitement : actif
- groupe 1 : célécoxib 200 mg x 2 - Inflammation importante.
(n = 326),
- Maladie gastro-intestinale.
- groupe 2 : diclofénac 75 mg x 2 - Trouble de la coagulation.
(n = 329).
- Cancer (sauf patients opérés et
sans récidive depuis plus de 5 ans).
Durée de l’étude :
- Maladie hépatique ou rénale.
12 semaines.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Anomalies biochimiques
Analyse statistique
- Prise d’un nouveau traitement
Analyse en intention de traiter
pour la polyarthrite rhumatoïde
+ LOCF.
< 12 semaines.
Test de Cochran Mantel Haentzel. - Prise de corticoïdes injecAnalyse de covariance.
tables < 4 semaines.
Test de Fisher.
Évaluation
: toutes les 4
semaines jusqu'à S24
* Critère principal
- Évaluation de la maladie par
le patient et l’investigateur.
- Nombre d’articulations douloureuses.
- Nombre d’articulations enflées.
- Endoscopie à S24 ou à l’arrêt
du traitement (évaluation
selon un score de 1 à 7).
* Critères secondaires
- Nombre de patients répondant au traitement selon ACR.
- Nombre d’arrêts de l’essai
pour effets indésirables ou
manque d’efficacité.
- Durée du dérouillage matinal.
- Qualité de vie (HAQ)
- Protéine C réactive.
- Douleur (EVA).
Résultats
Patients ayant terminé l’essai : 60 %.
* Groupes non comparables à J0, concernant :
- l’estimation de la douleur par EVA :
groupe 1 = 47,4 versus groupe 2 = 51,7,
- la durée du dérouillage :
groupe 1 = 70 versus groupe 2 = 98,4.
* Efficacité
- tous les critères d’efficacité : pas de différence significative
- évaluation globale de la maladie par le
patient et l’investigateur : légère amélioration dans les deux groupes.
Tolérance
- Effets indésirables : taux comparables
dans les 2 groupes, sauf pour les douleurs
abdominales : groupe 1 = 11 % versus
groupe 2 = 21 % (p < 0,001).
- Ulcères + érosions :
. gastriques : groupe 1 = 18 % versus
groupe 2 = 34 % (p < 0,001),
. duodénaux : groupe 1 = 5 % versus
groupe 2 = 11 % (p < 0,009),
- Taux de sortie pour effets gastro-intestinaux :
groupe 1 = 6 % versus groupe 2 = 16 %
(p < 0,001).
- Ulcère seul :
. groupe 1 = 4 4 %,
. groupe 2 = 15 % (p < 0,01).
- Hospitalisations pour effets indésirables :
groupe 2 = 5.
- Diminution du taux d’hémoglobine :
groupe 1 = 0,01 g/l versus groupe 2 =
0,24 g/l.
Conclusion des auteurs
Le célécoxib a montré une activité antiinflammatoire et analgésique similaire au
diclofénac avec moins d’ulcérations gastro-intestinales hautes, moins d'effets
indésirables gastro-intestinaux
et une
meilleure tolérance.
Conclusion du CNHIM
Il est difficile de donner une conclusion sur
l’efficacité car les groupes ne sont pas
comparables après la randomisation (pour
l’évaluation de la douleur et la durée de
* Tolérance : tests biochi- dérouillage).
miques sanguins.
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
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Coxibs
Tableau 33 : Polyarthrite rhumatoïde - Efficacité du célécoxib versus placebo et naproxène (143).
Anti-inflammatory and Upper Gastrointestinal Effects of celecoxib in Rheumatoid Arthritis - 1999 (143).
Inclusion/ Évaluation
Inclusion
(critères définis par le protocole)
- polyarthrite rhumatoïde
depuis au moins 3 mois ACR20.
- Âge > 18 ans.
- Classe fonctionnelle I, II, ou
III.
- Traitement de fond de la
Type d’étude
polyarthrite rhumatoïde à
Etude contrôlée, randomisée , mul- doses stables autorisé : cortiticentrique en double aveugle.
coïdes, médicaments antirhu1149 patients.
matismaux, méthotrexate.
Résultats
Patients ayant terminé l’essai : 60 %.
* Amélioration des signes et symptômes
- groupe 1, 2 et 3 > groupe 5
- groupes actifs comparables.
* ACR 20 %
- groupe 1 :
- groupe 3 :
- groupe 5 :
:
40 %
39 %
29 %
- groupe 2 : 44 %
- groupe 4 : 36 %
* Incidence des ulcères gastro-duodénaux :
- groupe 1 : 6 %
- groupe 2 : 4 %
- groupe 3 : 6 %
- groupe 4 : 26 %
- groupe 5 : 4 %
- groupes 1, 2 et 3 versus groupe 5 : difSchéma posologique
Exclusion
(critères définis par le protocole) férence non significative (p > 0,4).
5 groupes parallèles :
- Maladie active gastro-intesti- - groupes 1, 2, 3 et 5 significativement différents du groupe 4 (p < 0,001).
- groupe 1 = célécoxib 100 mg x 2 nale, rénale ou hépatique.
- Troubles de la coagulation.
(n = 240),
- Cancer < 5 ans (sauf si exé- Tolérance
* Effets indésirables les plus fréquents :
- groupe 2 = célécoxib 200 mg x 2 rèse chirurgicale).
maux
de tête, dyspepsie, infection respira(n = 235),
- Ulcère gastro-duodénal
toire haute et douleurs abdominales.
- groupe 3 = célécoxib 400 mg x 2 < 30 j.
- Chirurgie gastrique ou duo- * Incidence des effets gastro-intestinaux :
(n = 218),
- groupe 1 : 28 %
- groupe 2 : 25 %
- groupe 4 = naproxène 500 mg x 2 dénale.
Les antécédents de maladie - groupe 3 : 26 %
- groupe 4 : 31 %
(n = 225),
ulcéreuse n’étaient pas un - groupe 5 : 19%
- groupe 5 = placebo (n = 231).
motif d’exclusion.
* Incidence des oedèmes et de l’hyperten± aspirine (325 mg/j)
sion : faible dans tous les groupes (0 à 2 %).
± paracétamol (2 g/j) sauf durant Évaluation à S2, S6 et S12
* Efficacité
les 8 h précédant l’évaluation.
- ACR 20 %
Conclusion des auteurs
- Estimation globale de la
Durée de l’étude : 12 semaines
maladie par le patient (Likert) Dans cette étude, tous les dosages de
- Estimation globale de la célécoxib sont efficaces dans la polyarthriAnalyse statistique
maladie par l’investigateur te rhumatoïde et on retrouve moins d’ulcèAnalyse de covariance
re à l’endoscopie qu’avec le naproxène.
(Likert).
+ procédure de Machbery
Analyse en intention de traiter.
Evaluation des différents groupes
par le test de Fisher.
Evaluation des ulcères gastro-duodénaux et de l’efficacité et la tolérance, par le test de Cochran
Mantel Haenszel- puissance 80 %.
Test de Hochberg.
- Estimation de la douleur par
le patient (EVA)
- Nombre d’articulations douloureuses
- Nombre d’articulations gonflées.
- Durée de la raideur matinale.
- Questionnaire d’incapacité
fonctionnelle
- Dosage de la protéine C réactive.
- Recherche Helicobacter pylori.
Conclusion du CNHIM
Cette étude montre que la dose de célécoxib de 400 mg x 2 n’a pas montré de
meilleure efficacité que la dose à 200 mg x
2. Le pourcentage d’ulcère gastro-duodénal n’est pas différent avec la dose la plus
élevée et est équivalent à celui du placebo ;
il n’y a donc pas d’effet dose sur ce critère.
Remarque
: l’inclusion-confirmation de
polyarthrite rhumatoïde symptomatique se
fait après un sevrage de 2-7 jours des
* Tolérance
AINS (≥ 6 articulations douloureuses et
Estimation à S2, S6 et S12.
Evaluation endoscopique à J0 augmentation de 20 %, ≥ 3 articulations
tuméfiées, raideur matinal ≥ 45 minutes
et à la fin de l’étude.
ou douleur sur EVA ≥ 40 mm).
39
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Montrer que le célécoxib est efficace comme anti-inflammatoire et
analgésique avec une réduction
des problèmes gastro-intestinaux
comparés aux AINS conventionnels
dans la polyarthrite rhumatoïde.
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Coxibs
Tableau 34 : Polyarthrite rhumatoïde - Efficacité du rofécoxib versus placebo (137).
The Safety Profile, Tolerability, and Effective Dose Range of Rofecoxib
in the Treatment of Rheumatoid Arthritis - 1999 (137).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Inclusion/ Évaluation
Objectif
Evaluer le profil de sécurité, la tolérance et la dose efficace du rofécoxib administré une fois par jour
dans la polyarthrite rhumatoïde .
Inclusion
(critères définis par le protocole)
- Âge > 18 ans.
- Polyarthrite rhumatoïde (ACR-20).
(un traitement stable durant les
6 derniers mois avec certains
Type d’étude
médicaments, comme les sels
Etude en double aveugle contre d’or, sulfadiazine, azathioprine, D
placebo.
pénicillamine, hydrochloroquine).
658 patients.
79 centres aux Etats Unis.
Exclusion
(critères définis par le protocoSchéma posologique
le)
- Groupe 1 = Rofécoxib 5 mg
- Lupus érythémateux.
(n = 158 patients).
- Spondylarthrite.
- Polymyalgie.
- Groupe 2 = Rofécoxib 25 mg
- Maladie de Paget.
(n = 171 patients).
- Ulcérations ou saignements
- Groupe 3 = Rofécoxib 50 mg
gastro-intestinaux.
(n = 158 patients).
- Diabète non équilibré.
- Groupe 4 = placebo
- Maladie cardiovasculaire récente.
(n = 168 patients).
- Cancer.
± paracétamol (comprimés à 325 - Trouble hépatique.
- Clairance à la créatinine <
mg)
30ml/min.
- ALAT > 1.5 fois la normale.
Durée de l’étude :
- Allergie au paracétamol,
8 semaines.
aspirine ou AINS.
- Bronchoconstriction associée
Analyse statistique
à des polypes.
Test de Fischer
Évaluation
* De la maladie :
EVA > 40 mm et augmentation
de 15 mm par rapport à la
valeur de la pré-sélection.
* De l’efficacité de la tolérance
après 2, 4 et 8 semaines de
traitement :
- nombre de patients répondant
au traitement selon ACR-20,
- estimation globale de la
maladie par le patient (EVA);
- estimation globale de la maladie par l’investigateur (Likert),
- nombre d’articulations douloureuses,
- nombre d’articulations gonflées,
- questionnaire d’incapacité
fonctionnelle,
- dosage de la protéine C réactive.
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
40
Résultats
Groupes comparables
Patients ayant terminés l’étude : 82,8 %
* Nombre de patients répondant au traitement selon ACR-20 :
- groupe 1 : 33,5 % (p non significatif)
- groupe 2 : 43,9 % (p = 0,0025)
- groupe 3 : 49,7 % (p = 0,001)
- groupe 4 : 31,7 %
* Estimation de la douleur par le patient :
- groupe 1 = groupe 4,
- groupes 2 et 3 > groupe 4 (p < 0,001).
* Estimation de l’activité de la maladie par
le patient et par l’investigateur :
- groupe 1 = groupe 4,
- groupes 2 et 3 > groupe 4 (p < 0,001)
* Consommation de paracétamol à S8 :
moindre dans groupes 1, 2 et 3 (p <
0,001).
Tolérance
* Arrêts de traitement pour événement
gastro-intestinal :
- groupe 1 : 1,3 % (p non significatif),
- groupe 2 : 1,8 %,
- groupe 3 : 0 %,
- groupe 4 : 0 %.
*Œdèmes des extrémités :
- groupe 1 : 1,3 %, p non significatif
- groupe 2 : 2,3 %
- groupe 3 : 2,5 %,
- groupe 4 : 1,2 %.
* Hypertension :
- groupe 1 : 0 %, p non significatif
- groupe 2: 2,9 % ,
- groupe 3 : 3,1 %,
- groupe 4 : 1,2 %.
Conclusion des auteurs
Le traitement avec le rofécoxib est bien
toléré et entraîne une amélioration clinique
des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde.
Conclusion du CNHIM
C’est une étude de phase II pour déterminer la dose efficace du rofécoxib dans la
polyarthrite rhumatoïde. Des études à plus
long terme et avec des comparateurs
(AINS et autres coxibs) sont nécessaires
pour confirmer ces données.
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Coxibs
Tableau 35 : Douleurs aiguës post-opératoires - Efficacité du parécoxib versus placebo et kétorolac (43).
Méthodologie
Objectif
Comparer l'efficacité du parécoxib
IV et IM dans les douleurs aiguës
post-opératoires (avulsion d’au
moins deux dents de sagesse +
curetage osseux).
Inclusion/ Évaluation
Résultats
Inclusion
Douleur supérieure à 50 mm
sur l’échelle de douleur utilisé
dans les 6 heures après la chirurgie.
* Intensité et soulagement de la douleur :
- supériorité des groupes 1, 2, 3, 4 et 5 par
rapport au groupe 6 (p < 0,05),
- égalité des formes IM et IV du parécoxib.
* Délai d’apparition du soulagement :
- groupes 1, 2, 3, 4 et 5 : 13 minutes en
moyenne,
Type d’étude
Exclusion
Etude
contrôlée
randomisée, - Antécédent d’ulcére gastro- - groupe 6 : 24 heures (p ≤ 0,05).
double aveugle, en groupes paral- intestinal dans les 6 mois pré* Durée d’action :
lèles, monocentrique.
cédents.
groupes
1, 2, 3, et 4 > groupe 5.
304 patients.
- Saignement dans les 6 derniers mois.
- Autres antécédents gastro- * Délai de recours à une nouvelle médication : plus rapide avec la forme IV qu’IM,
Schéma posologique
intestinaux.
mais la différence est non significative :
En prise unique
- Grossesse.
- groupe 2 = 7 h 03
6 groupes parallèles :
- Utilisation d’antalgiques, - groupe 1 = 9 h 20
groupe
3
=
21
h
43
- groupe 4 = 15 h 39
- groupe 1 : parécoxib 20 mg IM
antidépresseurs tricycliques,
(n = 51),
antihistaminiques, tranquillisants, hypnotiques, sédatifs, * Mesure de l’intensité et du soulagement de
- groupe 2 : parécoxib 20 mg IV
AINS ou corticoïdes dans les la douleur :
(n = 50),
6 heures précédent la chirur- - dans les premières mesures (< 5 h) :
groupe 5 > groupe 4,
- groupe 3 : parécoxib 40 mg IM
gie.
- fin de mesure (12 - 24 h) :
(n = 50),
groupes 1 et 3 > groupe 5 (p < 0,05).
- groupe 4 : parécoxib 40 mg IV
(n = 51),
- groupe 5 : kétorolac 60 mg IM
(n = 51),
- groupe 6 : placebo (n = 51).
Durée de l’étude :
24heures
Analyse statistique
1) Analyse en intention de traiter.
Évaluation
- Intensité de la douleur
(Echelle à 4 points).
- Soulagement de la douleur
(Echelle à 5 points).
- Délai d’apparition du soulagement (min) : réduction de la
douleur et douleur non perceptible.
- Délai de recours à une nouvelle médication (h).
- Jugement global du médicament par le patient (Echelle à
5 points).
2) Calcul des effectifs pour une puis- - Tolérance :
sance 80 %.
. recueil des effets indésirables ,
. examens biologiques et phy3) Méthode Kaplan Meier et test de sique.
log rank pour le soulagement de la
douleur.
4) Analyse de covariance pour l’intensité de la douleur et l’évaluation
globale du traitement.
Tolérance
Effets indésirables gastro-intestinaux :
même incidence quel que soit le groupe ;
aucune ulcération, perforation ni hémorragie digestive.
Conclusion des auteurs
L’administration du parécoxib IV ou IM
prouve son activité antalgique. Le parécoxib 40 mg est comparable au kétorolac
60 mg mais a une durée d’action plus
longue.
Conclusion du CNHIM
Les critères d’évaluation sont nombreux.
Cet article montre l’efficacité à court terme
(24 h) du parécoxib.
Le comparateur kétorolac n’est plus commercialisé en France ; les doses
employées sont élevées. Le kétoprofène
aurait été un meilleur comparateur.
41
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
A double blind, randomized comparaison of IM and IV administered parecoxib sodium versus ketorolac
and placebo in post oral surgery pain model - 2001 (43).
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Coxibs
Tableau 36 : Douleurs aiguës post-opératoires - Efficacité du parécoxib versus placebo, kétorolac et morphine (19).
Parecoxib sodium effectively treats post laparotomy pain - (19).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Évaluation
Résultats
- Intensité de la douleur 1) Phase initiale
(échelle EVA).
* Soulagement et intensité de la douleur :
- Soulagement de la douleur - groupes 1, 2, 3, 4 > groupe 5,
- Délai d’apparition du soulage- - groupe 3 = groupe 2,
ment (min) : réduction de la dou- - groupe 1 = groupe 4
leur et douleur non perceptible.
- groupe 2 > groupe 4.
Délai
de
recours
à
une
nouType d’étude
* Délai de recours à une nouvelle médication
- groupe 1 = 6 h 05, - groupe 2 = 6 h 20,
Etude
contrôlée
randomisée, velle médication (h).
double aveugle, en groupes paral- - Jugement global du médicament - groupe 5 = 2 h 50.
par le patient (échelle à 5 points).
lèles, multicentrique (6).
* Jugement global du médicament par le
- Tolérance :
2 phases. 209 patients.
patient : “bon, excellent médicament”
. recueil des effets indésirables,
groupe 1 = 59 %,
- groupe 2 = 88 %,
. examens biologiques et physiques.
Schéma posologique
- groupe 3 = 80 %,
- groupe 4 = 61 %,
En prise multiple, 6 groupes parallèles Analyse statistique
- groupe 5 = 42 %.
* Dose initiale en dose unique
Non renseigné (poster)
2) Phase tardive (4 j)
- groupe 1 : parécoxib 20 mg IV (n = 41),
Les deux groupes ont la même efficacité
- groupe 2 : parécoxib 40 mg IV (n = 41),
aux doses maximales préconisées.
- groupe 3 : kétorolac 30 mg IM (n = 42),
- groupe 4 : morphine 4 mg IV (n = 40)
Conclusion des auteurs
- groupe 5 : placebo IV (n = 45). En dose unique, l’efficacité du parécoxib 40 mg IV est supérieure à celle du
Objectif
Etude d’efficacité du parécoxib
dans les douleurs post-opératoire s
après hystérectomie. Comparaison
avec kétorolac et morphine.
* Phase de dose multiple (4 j) :
placebo et de la morphine 4 mg. L’efficacité du parécoxib 20 mg est simi- groupe 1 : parécoxib IV max 80 mg/j laire à celle de la morphine 4 mg. Le parécoxib 40 mg est d’efficacité simi- groupe 2 : kétorolac IV max 120 mg/j laire par rapport au kétorolac 30 mg IV sur la douleur post-opératoire en
chirurgie gynécologique.
Durée de l’étude
En dose multiple le parécoxib 40 mg x 2/j et 20 mg x 4/j est d’efficacité
24 heures puis 4 jours.
similaire ou kétorolac 120 mg.
Conclusion du CNHIM
Le parécoxib est comparé à de faibles de doses de morphine et au kétorolac (plus commercialisé en France) à la dose maximale recommandée.
Tableau 37 : Douleurs aiguës post-opératoires - Efficacité du parécoxib versus placebo, kétorolac et morphine (126)
A comparative analgesic efficacy study of parecoxib sodium, a new injectable cox-2 inhibitor,
in post orthopedic surgery patients 2001 - (126).
Méthodologie
Objectif
Comparer l’efficacité antalgique du
parécoxib IV dans la douleurs postopératoire d’une chirurgie orthopédique
au kétoralac et à la morphine IV.
Type d’étude
Etude
contrôlée
randomisée,
double aveugle, en groupes parallèles, multicentrique. 208 patients.
Inclusion/ Évaluation
Évaluation
- Intensité de la douleur (EVA
100 mm).
- Soulagement de la douleur.
- Délai d’apparition du soulagement (min) : réduction de la douleur et douleur non perceptible.
- Délai de recours à une nouvelle médication (h).
- Jugement global du médicament par le patient (échelle à
5 points).
- Tolérance :
. recueil des effets indésirables
. examens biologiques et physiques.
Schéma posologique
En prise unique, 5 groupes parallèles :
- groupe 1 = parécoxib 20 mg (n = 45),
- groupe 2 = parécoxib 40 mg IV (n = 42),
- groupe 3 = kétorolac 30 mg IM (n = 42),
- groupe 4 = morphine 4 mg IV (n = 42), Analyse statistique
- groupe 5 = placebo IV (n = 39). 1) Analyse en covariance.
2) Test de Log rank.
Durée de l’étude : 24 heures.
3) Méthode Kaplan Meier.
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
42
Résultats
* Efficacité clinique : groupe 1 = groupe 4 ;
groupe 2 > groupes 1 et 4 ; groupe 2 =
groupe 3 au début de l’analgésie et dans la
durée de l’analgésie.
* Délai de soulagement de la douleur (a),
délai de recours à une nouvelle médication (b)
(a)
(b)
- groupe 1
27’
3 h 09
- groupe 2
11’
5 h 10
- groupe 3
12’
4 h 35
- groupe 4
15’
2 h 17
- groupe 5
131’
1 h 48
* Tolérance : fièvre, céphalées, nausées,
vomissements et prurits.
Conclusion des auteurs. Le parécoxib 20 mg
IV a une efficacité similaire au kétorolac et supérieure à celles de la morphine et du placebo.
Conclusion du CNHIM
Les doses de morphine utilisées sont faibles.
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Coxibs
Tableau 38 : Douleurs aiguës post-opératoires - Efficacité du parécoxib versus bupivacaïne et midazolam (73).
Parecoxib sodium has opioid-sparing effects in patients undergoing total knee arthroplasty
under spinal anaesthesia - 2003 (73).
Inclusion/ Évaluation
Type d’étude
Etude randomisée en
aveugle, contre placebo.
Patients inclus : 195.
double
Schéma posologique
- Groupe 1 : parécoxib 20 mg x 2
(n = 65)
- Groupe 2 : parécoxib 40 mg x 2
(n = 67)
- Groupe 3 : placebo (n=63)
Durée de l’étude :
48 heures après l’intervention.
Inclusion
- Sujets ≥ 18 ans, en bonne
santé (ASA 1-3).
- Prothèse totale de genou unilatérale sous anesthésie locorégionale.
- Absence de grossesse et d’allaitement.
Exclusion
- Reprise de prothèse, intervention en urgence ou suite à
un traumatisme.
- Asthme ou bronchospasme
nécessitant un traitement corticoïde.
- Maladie inflammatoire de
l’intestin.
- Pathologie hépatique ou
rénale.
- Trouble de la coagulation.
- Saignement ou ulcération
digestive haute dans les 2
mois précédant l’intervention.
- Prise d’AINS à longue durée
d’action dans les 4 jours précédant l’intervention.
- Prise d’antidépresseurs,
d’analgésiques narcotiques,
d’anti-histaminiques, d’anxiolytiques, d’hypnotiques, de
sédatifs, d’AINS ou de corticoïdes dans les 24 heures précédant l’intervention.
Analyse statistique
Analyse en intention de traiter. Dose
cumulée de morphine : ANOVA.
- Délai d’apparition de l’analgésie,
délai de recours à la morphine :
courbes de survie Kaplan-Meier.
- Proportion de patients nécessitant
un recours à la morphine, évaluation Évaluation
globale du traitement : Cochran- - Intensité douloureuse (échelle discrète) à 2, 4, 6, 9, 12,
Mantel-Haenszel.
18, 24, 36 et 48 h.
- Evaluation globale de l’analgésique par le patient à 24 h et
48 h (échelle discrète).
- Consommation cumulée de
morphine (PCA).
- Proportion des patients
nécessitant un recours à la
morphine.
- Délais jusqu’à la première et
la dernière dose de morphine
- Incidence des effets indésirables.
Résultats
* Épargne morphinique
— Dose cumulée de morphine sur 24 heures :
groupe 1 = 36,7 mg ; groupe 2 = 31,4 mg ;
groupe 3 = 43,5 mg.
— Épargne morphinique moyenne significative des groupes 1 (-15,6 %) et 2 (-27,8 %)
versus groupe 3.
— Réduction significative sur l’ensemble
de la durée de l’étude :
. à 9 et 24 h pour le groupe 1 versus groupe 3 (p < 0,05).
. à 6 h du groupe 2 versus groupe 3 (p < 0,004)
— Proportion de patients nécessitant un
recours à la morphine : plus faible pour les
groupes 1 et 2 versus groupe 3, à partir de
4 h, différence significative pour le groupe
2 à 9-12 h (p = 0,011)
— Délai médian à la première dose de
morphine (1,3-2,02 h) et à la dernière
dose de morphine (44-46,3 h) : les 3
groupes sont comparables.
* Intensité de la douleur
— Parécoxib co-administré avec la morphine apporte un soulagement plus important
que la morphine seule sur toute la période
de l’étude.
— Réduction d’intensité de la douleur :
groupes 1 et 2 > 3 à 6 h, 24 h, 36 h (p <
0,05)
— Sur l’ensemble de la durée de l’étude :
Groupes 1 et 2 : pas de différence significative.
* Évaluation globale de l’antalgique par les
patients
- A 24 h, scores de satisfaction patient :
groupes 1 et 2 > groupe 3 (p < 0,018)
- A 48 h, traitement jugé ”bon” ou ”excellent” par les patients :
. groupe 1 : 84 % (p = 0,083),
. groupe 2 : 92 % (p = 0,004),
. groupe 3 : 70 %.
* Tolérance
— Incidence globale des effets indésirables :
similaire dans les 3 groupes de traitement
— Gravité des effets indésirables : faible à
modérée dans plus de 85% des cas
— Incidence de la fièvre est significativement plus faible dans le groupe 2 que dans
le groupe 3 (1,5 % vs 19 %, p< 0 ,001).
Conclusion
Parécoxib a démontré son efficacité antalgique dans plusieurs modèles de douleurs post-opératoires ; la survenue de l'analgésie est rapide et la durée d'action est longue. Dans cette étude, le parécoxib permet de diminuer
les doses de morphine associée lorsqu'il est administré pendant 48 heures chez des patients ayant subi une prothèse totale de genou, modèle reconnu pour entraîner des douleurs sévères.
43
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Comparer l’épargne morphinique
et la tolérance clinique de parécoxib 20 mg x 2 et parécoxib 40
mg x 2 sur une période de 48
heures suivant une prothèse totale
de genou (modèle de douleur sévère).
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Coxibs
Tableau 39 : Douleurs aiguës post-opératoires - Efficacité du parécoxib versus placebo et morphine (13).
Efficacy and safety of intravenous parecoxib sodium in relieving acute postoperative pain
following gynecologic laparotomy surgery - 2002 (13).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Tester si le parécoxib est au moins
aussi efficace et aussi bien toléré
qu’un AINS classique injectable, le
kétorolac, dans la prise en charge
de la douleur post-opératoire après
chirurgie gynécologique par laparotomie.
Type d’étude
Étude randomisée en double
aveugle, contre placebo, en
groupes parallèles.
202 patients inclus.
Schéma posologique
- Groupe 1 : parécoxib 20 mg dose
unique IV (n = 39)
- Groupe 2 : parécoxib 40 mg dose
unique IV (n = 38)
- Groupe 3 : kétorolac 30 mg dose
unique IV (n = 41)
- Groupe 4 : morphine 4 mg
(n = 42)
- Groupe 5 : placebo (n=42)
Durée de l’étude : 24 heures
Analyse statistique
- Puissance de l’étude (pour la comparaison parécoxib versus placebo) :
80%, erreur de type I : 0,025.
- Efficacité : analyse en intention de
traiter.
- Délai d’apparition de l’analgésie et
délai de recours à un autre antalgique : analyse de survie (KaplanMeier, test du log rank).
- Scores de différence d’intensité
douloureuse et évaluation patient :
ANCOVA.
- Soulagement de la douleur :
ANOVA.
Inclusion/ Évaluation
Résultats
Inclusion
- Femmes âgées de 18 à 64
ans.
- Hystérectomie ou myomectomie par voie abdominale.
- Douleur modérée à sévère
avec EVA ≥ 45 mm dans les 6
h après arrêt de la PCA.
* Délai médian d’apparition de l’analgésie :
- groupe 1 = 23 min [IC 95% 11 min-24 h]
(chez 66 % des patients),
- groupe 2 = 14 min [IC 95% 9-28 min]
(chez 76% des patients),
- groupe 3 = 10 min [IC 95% 9-14 min]
(chez 93% des patients),
- groupe 4 = 23 min [IC 95% 6 min-24 h]
(chez 55% des patients),
Exclusion
- groupe 5 = >24 h (chez 36 % des patients).
- Chirurgie plus traumatisante - groupe 1 = groupe 2.
que l’hystérectomie ou la myo- - groupe 2 = groupe 3
mectomie seules.
- groupes 1 et 2 = groupe 4
- Antécédents d’hémorragie ou - groupe 3 = groupe 4.
d’ulcération gastro-intestinale
< 30 jours.
* Délai médian de recours à un autre
- Problèmes gastro-intestinaux. antalgique :
- Prise d’analgésiques (dont - groupe 1 = 6 h 10 min [IC 95% 3:54neuroleptiques), antipsycho- 7:58] (chez 92% des patients),
tiques ou corticostéroïdes - groupe 2 = 6 h 30 min [IC 95 % 4:35autres que ceux nécessaires à 9:19] (chez 87% des patients),
la chirurgie dans les 6 heures - groupe 3 = 6 h 00 min [IC 95% 5:17précédant l’intervention (ou 7:45] (chez 93% des patients),
plus si médicaments à effet - groupe 4 = 2 h 36 min [IC 95% 2:094:14] (chez 95% des patients),
prolongé).
- Hypersensibilité aux AINS, - groupe 5 = 1 h 50 min [IC 95% 1:40anti-cox2, opiacés ou tout 3:05](chez 97% des patients).
agent analgésique pouvant
interagir avec les produits de * Soulagement de la douleur (PID – SPID
-PR)
l’étude.
- Cancer (autre que carcinome - Groupe 1, 2 et 3 > groupe 5 (p ≤ 0,05)
à cellules basales ou carcino- lors de la plupart des évaluations.
me utérin métastatique) < 2 - Groupes 1 et 2 = groupe 3.
ans.
* Evaluation globale par les patients
Appréciation globale bonne ou excellente :
Évaluation
- Douleur (échelle discrète + groupe 1 = 73 % ; groupe 2 = 61 % ;
EVA, délais de survenue mesu- groupe 3 = 78% ; groupe 4 = 44 % ;
groupe 5 = 16 %.
rés par chronomètre).
- Incidence des effets indésiTolérance
rables.
— La majorité des effets indésirables ont
été considérés comme légers à modérés.
— Fièvre : groupe 1 = 0 % ; groupe 2 = 5
% versus groupe 6 = 24 % et groupe 3 =
15 % (p < 0,05).
— Somnolence et tachycardie plus nombreuses dans le groupe 4 que dans le
groupe parécoxib 2
- Pas d'augmentation de la fréquence des
effets indésirables avec l'augmentation
des doses de parécoxib.
Conclusion
Des doses uniques de 20 et 40 mg de parécoxib ont une efficacité analgésique comparable et sont bien tolérées
après chirurgie par laparotomie.
Le parécoxib est aussi efficace que le kétorolac 30 mg IV et supérieur à la morphine 4 mg.
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
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Page 45
Coxibs
(suite de la page 37)
3.5. Tolérance
En bref
Sur le plan de la tolérance gastro-intestinale, les
résultats des essais de phase II et III montrent en
général une meilleure tolérance digestive que celle
observée avec les AINS non sélectifs de la COX-2
(notamment lors des études endoscopiques).
Cependant, la diminution, voire l’absence très
attendue des effets indésirables digestifs ne
concerne pas tous les effets gastro-intestinaux.
Sur le plan de la tolérance cardiaque, il a été mis en
évidence avec le rofécoxib des effets indésirables à
type d’hypertension, d’œdème, mais pas de thrombose. Bien que les quelques études publiées à ce
jour ne montrent pas de toxicité cardiovasculaire
du célécoxib, l’absence d’un éventuel effet classe
reste à vérifier.
Il existe une toxicité dermatologique, rash avec le
célécoxib et le métabolite actif du parécoxib (le valdécoxib) et syndrome de Lyell avec le parécoxib.
* Célécoxib
Lors d’une étude de dose versus placebo (142), le
dosage de célécoxib à 40 mg x 2 / j a été jugé inefficace, tandis que les doses de 200 et 400 mg x 2 / j se
sont révélées supérieures au placebo. Il n’a pas été
montré de différence d'efficacité entre ces deux doses.
Néanmoins des doses de 400 mg x 2/j sont nécessaires
pour certains patients.
Une étude versus autre AINS (diclofénac à libération
prolongée 75 mg x 2 / j) (54) n’a pas montré de différence statistiquement significative avec le célécoxib
à haute dose (200 mg x 2 / j). La réduction de la douleur mesurée par EVA a été modérée (- 6,6 mm dans
le groupe célécoxib ; - 8,6 mm dans le groupe diclofénac). Il s’agissait de polyarthrite déjà traitées par AINS.
Au cours d’une étude versus naproxène (500 mg x 2
/ j) (141), le célécoxib (200, 400 mg x 2 / j) a montré une efficacité supérieure au placebo, comparable
au naproxène sur l'ensemble des critères étudiés.
Comme dans le cas du naproxène, cette amélioration
est cependant à nuancer car le pourcentage de
patients répondant aux critères de l'ACR 20 % n'est
augmenté que de 10 % par rapport au placebo (≈ 40
% versus ≈ 30 %) ; la douleur n'est pas annihilée,
puisqu'en moyenne, les patients la cotent encore
autour de 45 à 50. Le dosage 100 mg x 2 / j ne s'est
pas distingué du placebo selon l'évaluation de l'investigateur ou en termes de qualité de vie (HAQ).
3.5.1. Études cliniques
Tableaux 40 à 42 (et 43 à 62)
Tableau 40 : Célécoxib - études de tolérance.
Tolérance gastro-intestinale
Le célécoxib n'a pas montré de supériorité en terme
d'efficacité sur les autres AINS prescrits en traitement
symptomatique à action immédiate dans l'arthrose ou
la polyarthrite rhumatoïde. L'efficacité du traitement
peut être améliorée par le passage de 200 à 400
mg/j. L'augmentation à 800 mg/j ne semble par
contre pas apporter un bénéfice supérieur.
Réf
Comparateur
Indications
Durée
Page
(142)
naproxène
Sujets sains
7 jours
47
(141)
ibuprofène
diclofénac
Arthrose
Polyarthrite
rhumatoïde
6 mois
48
(15)
naproxène
Arthrose
Polyarthrite
rhumatoïde
12
semaines
49
(62)
naproxène,
ibuprofène
diclofénac
Arthrose
Polyarthrite
rhumatoïde
24
semaines
50
diclofénac,
oméprazole
placebo
Arthrose
(31)
6 mois
51
(106)
AINS
Patient âgé
11 mois
52
* Rofécoxib
Seule une étude de doses a été réalisée versus placebo et a permis de montrer que les posologies utilisées
dans la polyarthrite rhumatoïde sont les mêmes que
dans l’arthrose (137).
3.4.3.3. Douleurs postopératoires
Le parécoxib à 20 mg et 40 mg par voie IM ou IV
apparaît d’une efficacité antalgique supérieure au
placebo dans les études, avec une légère supériorité
du 40 mg en terme de durée d’action (43). Il n’a pas
été montré de supériorité du parécoxib 40 mg par
rapport au kétorolac 30 mg (19). L’effet antalgique
de parécoxib 40 mg est supérieur à la morphine 4 mg
(19).
Tolérance cardio-rénale
Ces études ne portent que sur les chirurgies gynécologique, dentaire et orthopédique (126), mais pas
encore sur les chirurgies digestives ou la chirurgie
“lourde”.
Des études comparatives avec des substances
actives commercialisées et utilisées en France dans le
traitement symptomatique des douleurs postopératoire tel que le kétoprofène ou le paracétamol injectable, auraient permis une meilleure évaluation et
une possible amélioration. Ces études avec le paracétamol sont en cours.
(107)
naproxène
Patient âgé
3 ans
52
(163)
ibuprofène,
diclofénac
arthrose
polyarthrite
—
53
(129)
naproxène
—
_
54
(162)
aspirine
patient âgé,
HTA, arthrose
—
55
(159)
aspirine
patient âgé,
HTA, arthrose
6 semaines
62
Agrégation plaquettaire
(142)
45
aspirine
Sujets sains
7 jours
47
(98) naproxène
Sujets sains
10 jours
63
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
3.4.3.2. Dans la polyarthrite rhumatoïde
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Page 46
Coxibs
Évaluation thérapeutique
Tableau 41 : Rofécoxib - études de tolérance.
3.5.2.2. Essais cliniques
Réf
Comparateur
Indications
Durée
Page
(97)
ibuprofène
Sujets sains
7 jours
57
(94)
ibuprofène
Arthrose
6 mois
58
(23)
naproxène
12 mois
59
(95)
ibuprofène,
nabumétone
6 semaines
60
Polyarthrite
Arthrose
* Études chez le volontaire sain
— Études endoscopiques
Des études endoscopiques ont montré un taux d’ulcères et d’érosions statistiquement supérieur avec les
AINS conventionnels par rapport aux inhibiteurs
sélectifs de la COX-2.
L’incidence des d’ulcères et des érosions a été comparable entre le placebo et le rofécoxib à des doses
allant jusqu’à 250 mg/j (96, 97).
Ces études endoscopiques présentent des limites
puisqu’elles ne sont pas corrélées avec des données
cliniques. Avec le célécoxib, il n’est pas noté d’augmentation du nombre d’ulcère en fonction de la dose.
— Étude de la perte de sang fécal (74)
Un essai comparatif versus placebo entre rofécoxib
(25 et 50 mg) et ibuprofène (500 mg x 3) a été mené
chez 67 sujets durant 4 semaines. Son objectif a été
d'estimer les micro-saignements gastro-intestinaux à
l’aide de globules rouges marqués au 51Cr. Les résultats ont montré une perte de sang fécal statistiquement supérieure dans le groupe ibuprofène par rapport au rofécoxib (4,2 % versus 2,6 %, p < 0,001).
Tolérance cardiorénale
(155)
AINS
NR
1 an
63
(162)
aspirine
patient âgé,
HTA, arthrose
NR
55
(159)
aspirine
patient âgé,
HTA, arthrose
6 semaines
62
Tableau 42 : Parécoxib - études de tolérance.
Les 2 dosages de rofécoxib (25 et 50 mg) s’avèrent
similaires entre eux et équivalents au placebo.
Cette technique permet surtout l’évaluation des saignements de la muqueuse gastro-intestinale basse
mais est limitée pour l’évaluation de la muqueuse
gastro-intestinale haute.
Tolérance gastro-intestinale
Réf
Comparateur
Indications
Durée
(147)
kétorolac/
placebo
Sujets sains
7 jours
Page
61
— Mesure de la perméabilité intestinale (20) :
Un essai comparatif versus placebo entre rofécoxib
(25 et 50 mg) et indométacine a été mené chez 39
sujets durant une semaine. L’administration orale de
marqueurs (51Cr EDTA et L-rhamnose) et leur mesure urinaire ont permis d’évaluer la perméabilité intestinale.
Le rofécoxib a présenté des résultats comparables au
placebo (p > 0,115) tandis que l’indométacine a augmentée la perméabilité intestinale par rapport au
rofécoxib (p < 0,001). Cette technique présente des
limites, puisqu’elle ne permet pas d’estimer les lésions
de la muqueuse gastrique et du côlon.
Agrégation plaquettaire
(120)
kétorolac/
placebo
Sujets sains
8 jours
65
3.5.2. Tolérance gastro-intestinale
3.5.2.1. Généralités
Les AINS appartiennent à une des classes thérapeutiques les plus prescrites, mais ils présentent des
effets indésirables digestifs responsables chez l’homme de lésions gastro-duodénales à type d’érosion ou
d’ulcères.
* Études chez les patients atteints d'arthrose ou
de polyarthrite rhumatoïde
— Deux études endoscopiques comparatives ont montré que l’incidence des ulcères gastro-duodénaux est
plus faible dans les groupes coxibs que dans les
groupes AINS.
Les effets indésirables graves de type perforation,
ulcère gastrique et hémorragie sont rares (entre 0.1
et 1 %). Cependant, la fréquence d’utilisation des
AINS est très importante et représente donc un réel
problème de santé publique.
- Une étude de 430 patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, sur une durée de 24 semaines, a montré
un taux d’ulcère gastro-duodénaux inférieur dans le
groupe célécoxib (4 %) par rapport au groupe diclofénac (15 % (p < 0,001) (99).
- Une étude de 742 patients arthrosiques, sur une
durée de 24 semaines, a montré que le taux d’incidence cumulative des ulcère gastro-duodénaux de
diamètre supérieur ou égal à 3 mm est significativement plus faible avec le rofécoxib (12,5 et 25 mg)
qu’avec l’ibuprofène : 4,1 et 7,3 % versus 27,7 % (p
< 0,001) et statistiquement équivalent à celui observé avec le placebo (9,9 %) (94).
Au niveau de la muqueuse gastro-intestinale, la synthèse des prostaglandines gastro-protectrices dépend
essentiellement de l’activité COX-1. Les inhibiteurs
sélectifs de la COX-2 devraient ainsi, avoir une
meilleure tolérance digestive. Des essais, réalisés
chez l’animal (rat, chien, ouistiti) ont montré cette
meilleure tolérance digestive : pas d’ulcères gastroduodénaux à des doses nettement supérieures aux
doses anti-inflammatoires. Au vu de ces résultats, des
études cliniques ont été menées chez l’homme (16,
121)
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
46
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Page 47
Ces études endoscopiques évaluent uniquement les
ulcères et non l’ensemble des complications digestives
et ne sont pas corrélées avec les signes cliniques,
mais ces études n’ont pas été construites dans ce but.
tements n’est statistiquement significative, seulement
si toutes les manifestations ulcéreuses (symptomatiques et complications) sont prises en compte (2,08 %
versus 3,54 % ; p = 0,02). Sur les complications d'ulcères qui constituaient le critère principal de cet essai,
la différence entre le célécoxib et les 2 autres AINS
n'est pas plus significative à 6 mois (p = 0,09) qu’au
terme de l'étude (p = 0,45). Les résultats qui étaient
significatifs à 6 mois et qui ne sont plus significatifs au
terme de l'étude concernent les complications d'ulcères du sous groupe de patients n'ayant pas reçu
d'aspirine. L’ensemble des autres résultats restent
significatifs. Les résultats à 12 et 15 mois, récemment
publiés (FDA), montrent une meilleure tolérance digestive
du célécoxib versus diclofénac (22,7 %/27,1 %, p =
0,0002) )et une meilleure efficacité ou compliance du célécoxib versus ibuprofène (32,0 %/41,4 %, p < 0,0001)
(sur le critère sortie d’étude pour effet indésirable).
Remarque : la présence d’une infection à Helicobacter
pylori n’a pas induit plus de lésions gastro-intestinales.
— Lors de deux méta-analyses étudiant les complications digestives (perforations, ulcères, saignements),
les résultats observés entre coxibs et AINS sont moins
nets que précédemment (différence en valeur absolue
faible) :
- avec le célécoxib (11008 patients arthrosiques ou
atteints de polyarthrite rhumatoïde), l’incidence
annuelle des complications endoscopiques est de 0,2
% versus 1,68 % avec les AINS (p = 0,002) (62),
- avec le rofécoxib (5435 patients arthrosiques), l’incidence annuelle des complications cliniques est de
1,3 % versus 1,8 % avec les AINS (p = 0,046) (95).
— L’étude VIGOR a comparé l'utilisation du rofécoxib
(50 mg/j) au naproxène (500 mg, 2 fois/j), sur une
période d’un an chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
(suite page 49)
— Les résultats de l’étude CLASS (8059 patients
arthrosiques ou atteints de polyarthrite rhumatoïde)
(141) montrent pour le célécoxib une incidence
annuelle des complications de 0,76 % et de 1,45 %
pour les AINS (p = 0,09). La différence entre les trai-
Tableau 43 : Célécoxib - Tolérance gastro-intestinale versus naproxène et placebo chez des sujets
sains (142)
Preliminary Study of the Safety and efficacity of SC-58635, a Novel Cyclooxygenase inhibitor - 1998 (142).
Méthodologie
Inclusion
(critères définis
Résultats
par le protocole)
- Sujets sains.
* Ulcère gastrique :
- groupe 1, 2 et 4 : aucun,
- Endoscopie normale.
- groupe 3 : 19 % (p = 0,011).
Exclusion (critères définis par
* Incidence des érosions gastriques et/ou
le protocole)
ulcères
(grade 3 à 7) :
Inflammation,
ulcère,
éroType d’étude
Double aveugle, groupes parallèles sion, pétéchie ou saignement - groupe 1, 2 et 4 : 9 à 13 %,
Age des patients : non renseigné. gastro-intestinal à l’endoscopie. - groupe 3 : 72 % (p < 0,011)
128 volontaires sains ont été éva- - Maladie gastro-intestinale active. * Incidence des érosions duodénales
- Maladie chronique.
(aucun ulcère n’a été retrouvé dans tous
lués.
- Symptômes gastro-intestinaux. les groupes de traitement ) :
- Prise d’AINS, antiulcères, - groupe 1 : 0 %,
Schéma posologique
antiacides, corticoïdes, anti- - groupe 2 : 6 %,
4 groupes parallèles :
- groupe 3 : 19 %,
- groupe 1 : célécoxib 100 mg x 2 biotiques < 2 semaines
- groupe 4 : 3 %.
(n = 32),
- groupe 2 : célécoxib 200 mg x 2 Évaluation à J7 (endoscopie 2 - groupe 3 > groupes 1, 2 et 4 (p < 0,047).
à 4 h après la dernière prise)
(n = 32),
* Tolérance autre
- groupe 3 : naproxène 500 mg x 2 Graduation des résultats de 0 - Incidence globale des effets indésirables
(muqueuse normale) à 7
(n = 32)
similaires entre les groupes.
(ulcère) :
- groupe 4 : placebo (n = 32)
- grade 1 : 1 à 10 pétéchies ; - Arrêts de traitements : pas d’effet-dose
- grade 2 : > 10 pétéchies ;
Durée de l’étude
Conclusion des auteurs
- grade 3 : 1 à 5 érosions ;
1 semaine
Moins d’effets gastro-intestinaux avec
- grade 4 : 6 à 10 érosions ;
- grade 5 : 11 à 25 érosions ; célécoxib qu’avec naproxène.
Analyse statistique
Test de Cochran Mantel Haentzel. - grade 6 : > 25 érosions ;
Conclusion du CNHIM
- grade 7 : ulcère.
Etude endoscopique sur sujets sains qui
montre une moins grande fréquence des
effets indésirables gastro-intestinaux du
célécoxib. Les érosions gastriques semblent plus importantes que les érosions
duodénales.
Objectif
Comparer l’effet sur la muqueuse
gastro-intestinale du célécoxib versus naproxène et placebo par
endoscopie.
47
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Coxibs
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Coxibs
Tableau 44 : Célécoxib - Tolérance gastro-intestinale versus ibuprofène et diclofénac chez des
sujets atteints d’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde (141).
Gastrointestinal Toxicity With célécoxib vs Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Osteoarthritis and
Rheumatoid Arthritis – Etude CLASS - 2000 (141).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Déterminer si le célécoxib est associé à une incidence d’effets indésirables gastro-intestinaux plus
faible que celle des AINS conventionnels.
Inclusion (critères définis par
le protocole)
- Age > 18 ans
- Diagnostic d’arthrose (72 %
des patients) ou de polyarthrite
rhumatoïde (28 % des patients)
depuis au moins 3 mois.
Exclusion (critères définis par
Type d’étude
Etude randomisée, multicentrique, le protocole)
- Maladie gastro-intestinale active.
en double aveugle.
- Troubles rénaux, hépatiques
7968 patients.
ou de la coagulation.
- Cancer < 5 ans.
Schéma posologique
- Ulcérations gastriques ou
2 études menées en parallèle :
- groupe 1 : célécoxib 400 mg x 2 duodénales < 30 j.
- Antécédent de chirurgie gas(n = 3987),
- groupe 2 : ibuprofène 800 mg x 3 trique ou duodénale.
- Allergie aux anti COX-2, aux
(n = 1985),
- groupe 3 : diclofénac 75 mg x 2 sulfamides, à l’Ibuprofène ou
au diclofénac.
(n =1 996).
± aspirine 325 mg/j (20 % des - Femme enceinte ou allaitante.
patients).
Évaluation
Durée de l’étude : 6 mois au * Critère principal
minimum (étude de morbidité 12 à Incidence des complications
d’ulcères (saignements, perfo15 mois).
rations, obstructions).
Analyse statistique
* Critères secondaires
Analyse en intention de traiter
- Incidence des ulcères gastrotest du log-rank - puissance 85 %. intestinaux symptomatiques.
- Incidence des autres effets
Remarque. L’endoscopie a été encou- indésirables.
ragée à chaque fois que l’investigateur le jugeait nécessaire ce qui a
entraîné des taux de sortie - avant
que la complication ne survienne supérieure à ce qui était attendu.
Résultats
Patients évalués et âges moyens
- groupe 1 : 1441 patients-année et âge
moyen de 60,6 [20-89],
- groupe 2 et 3 : 1384 patients-année et
âge moyen de 59,8 [18-90].
* Incidence annualisée du taux de complications d’ulcères gastro-intestinaux :
- Pour tous les patients :
. groupe 1 : 0,76 %
. groupe 2 et 3 : 1,45 % (p = 0,09).
- Pour les patients sans aspirine :
. groupe 1 : 0,4 %
. groupe 2 et 3 : 1,27 % (p = 0,04).
- Pour les patients avec aspirine :
. groupe 1 : 2,01 %
. groupe 2 et 3 : 2,12 % (p = 0,92).
* Incidence annualisée du taux de complications d’ulcères gastro-intestinaux combinés avec les ulcères symptomatiques :
- Pour tous les patients :
. groupe 1 : 2,08 %,
. groupe 2 et 3 : 3,54 % (p = 0,02).
- Pour les patients sans aspirine :
. groupe 1 : 1,4 %,
. groupe 2 et 3 : 2,91 % (p = 0,02).
- Pour les patients avec aspirine :
. groupe 1 : 4,7 %,
. groupe 2 et 3 : 6 % (p = 0,49).
* Tolérance autre
- Meilleure tolérance du célécoxib versus
AINS sur les effets :
. gastro-intestinaux : groupe 1 = 31,4 %
versus groupe 2 = 36,8 % (p ≤ 0,05)
. hépatiques : groupe 1 = 0,6 % versus
groupe 2 = 2,3 % (p ≤ 0,05)
Conclusion des auteurs
Le célécoxib, utilisé à 2 et 4 fois la dose thérapeutique, entraîne . hématologiques : groupe 1 = 3,1 % vermoins d’effets indésirables gastro-intestinaux hauts combinés que sus groupe 2 = 6 % (p ≤ 0,05)
les AINS. La différence entre les traitements disparaît chez les . et rénaux : groupe 1 = 5 % versus groupe 2 = 6,6 % (p ≤ 0,05)
patients prenant de l’aspirine.
Conclusion du CNHIM
Cet essai a fait l’objet d’une polémique en juin 2002 car les résultats montrés sont ceux à 6 mois (qui ne montrent une différence
significative entre le célécoxib et les AINS que lorsque les ulcères
symptomatiques sont pris en compte en plus des complications).
Les résultats à 12 et 15 mois, récemment publiés, montrent une
meilleure tolérance digestive du célécoxib versus diclofénac et une
meilleure efficacité ou compliance du célécoxib versus ibuprofène
(sur le critère sortie d’étude pour effet indésirable). Cependant 20%
des patients de l’étude prennent de l’aspirine à visée prophylactique
mais qui est néfaste au niveau de la tolérance gastrique.Au niveau
cardiovasculaire le célécoxib ne présente pas une toxicité supérieure aux AINS. Par contre, le célécoxib semble avoir une moins bonne
tolérance dermatologique que les AINS traditionnels.
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
48
- Résultats similaires pour les effets cardio-vasculaires : 0,9 % versus 1 %.
- Prurit et rash cutané : 7,5 % versus 4,1 %
(p < 0,05).
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Coxibs
Tableau 45 : Tolérance gastro-intestinale - Célécoxib versus naproxène et placebo chez des sujets
atteints d’athrose ou de polyarthrite rhumatoïde (15).
Méthodologie
Objectif
Déterminer la tolérance gastrointestinale haute du célécoxib, versus naproxène et placebo chez les
patients traités pour arthrose et
polyarthrite rhumatoïde.
Inclusion (critères définis par
le protocole)
- Age > 18 ans.
- Diagnostic d’arthrose ou
polyarthrite
rhumatoïde
(ACR).
- Classe fonctionnelle I, II ou
III de Steinbrocker.
Type d’étude
Analyse combinée de 5 études randomisées, en double aveugle
(arthrose du genou = 2, arthrose
de la hanche = 1, polyarthrite rhumatoïde = 1) avec placebo et bras
AINS.
5615 patients
Exclusion
- Maladie gastro-intestinale,
hépatique ou rénale.
- Trouble de la coagulation.
- Cancer.
- Autre forme d’arthrite
inflammatoire.
- Utilisation d’autres AINS, de
corticoïdes, d’anticoagulants,
Schéma posologique
d’anti-H2, de misoprostol, d’inhi- groupe 1 : célécoxib 50 mg x 2
biteurs
de la pompe à protons.
(n = 690) (uniquement dans l’arthrose),
- groupe 2 : célécoxib 100 mg x 2
Évaluation
(n = 1131),
- groupe 3 : célécoxib 200 mg x 2 Estimation de l’efficacité et de
la tolérance à S2, S6 et S12.
(n =1 125),
- Critère principal : incidence
- groupe 4 : célécoxib 400 mg x 2
(n = 434) (uniquement dans la cumulée des douleurs abdominales,
dyspepsie,
nausée
polyarthrite rhumatoïde),
- groupe 5 : naproxène 500 mg x 2 (modéré à sévère)
Recueil des effets indésirables
(n = 1099),
(imputabilité codée).
- groupe 6 : placebo (n = 1136).
± aspirine (325 mg/j) comme anti- - Examens biologiques : sang
agrégant plaquettaire
et urine.
±paracétamol (2 g/j)
± prednisolone 10 mg/j (polyar- Analyse statistique
thrite rhumatoïde)
test du Log rank.
Durée de l’étude : 12 semaines.
Kaplan Meier
Résultats
* Nombre de patients évalués et âge
moyen des patients (écart type) :
- groupe 1 (n = 409) : 59,1 ans (11,9),
- groupe 2 (n = 673) : 61,7 ans (11,1),
- groupe 3 (n = 702) : 59,1 ans (12),
- groupe 4 (n = 263) : 54 ans (12,1),
- groupe 5 (n = 672) : 59,9 ans (12),
- groupe 6 (n = 476) : non renseigné.
* Incidence cumulée des 3 effets indésirables à 12 semaines : douleurs abdominales, dyspepsie, nausée (faible, modéré
ou sévère) :
- groupe 1 : 17,4 %,
- groupe 2 : 17,5 %,
- groupe 3 : 18,6 %,
- groupe 4 : 15,6 %,
- groupe 5 : 24 %,
- groupe 6 : 18,3 %.
Groupes 1, 2, 3 > groupe 5 (p ≤ 0,005).
* Dyspepsie :
groupe 4 = groupe 5 (p = 0,09).
* Douleur abdominale :
groupe 2 = groupe 5 (p = 0,07),
groupe 1 = groupe 5 (p = 0,15).
* Nausée :
groupe 5 = groupes 1, 2, 3 et 4
0,07 < p < 0,32.
* Arrêts de traitement pour effets gastrointestinaux : groupe 5 = 4,9 % versus
groupes 1, 2, 3, 4 = 1,6 à 2,6 % (p < 0,05).
Conclusion des auteurs
La tolérance gastro-intestinale haute du célécoxib est supérieure au naproxène. Une relation effet-dose entre
célécoxib et les symptômes gastro-intestinaux hauts n’est pas apparente.
Conclusion du CNHIM
Cette étude présente certaines faiblesses :
- prise en compte uniquement des effets bénins gastro-intestinaux (mais qui sont à l’origine des arrêts de traitement),
- l’analyse des résultats fait état en incidence cumulée des effets indésirables faibles, modérées et sévères
contrairement à ce qui avait été prévu initialement (uniquement modérées et sévères),
- de plus en incidence cumulée, le naproxène présente plus d’effets indésirables que le célécoxib mais par rapport à chaque critère pris séparément, la différence entre les traitements est moins significative.
(suite de la page 47)
— Au cours des études d’efficacité, les effets indésirables de type dyspepsie, nausée, diarrhée, brûlures
d’estomac ont été équivalents entre les groupes traités par célécoxib et naproxène et les groupes traités
par rofécoxib et diclofénac (30, 141), bien que cette
étude (étude d’équivalence d’efficacité) n’ait pas été
construite pour mettre en évidence une éventuelle différence.
Elle a mis en évidence une différence significative
dans la survenue d’effets indésirables gastro-intestinaux hauts confirmés (p < 0,001) en faveur du rofécoxib (23). Une étude (92) montre que le rofécoxib
présente moitié moins de complications digestives
basses que les AINS classiques.
(suite page 50)
49
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Upper Gastrointestinal Tolerability of célécoxib, a COX-2 Specific Inhibitor,
Compared to Naproxen and Placebo - 2000 (15).
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Coxibs
Tableau 46 : Tolérance gastro-intestinale- Célécoxib, Méta-analyse, étude des complications gastro-intestinales chez des sujets atteints d’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde (62).
Reduced Risk of Upper Gastrointestinal Ulcer Complications With célécoxib, A Novel COX-2 Inhibitor - 2000 (62).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Estimer le taux de complications d’ulcères gastro-intestinaux supérieurs
(saignements, perforations, obstructions) associé au célécoxib, et le comparer au taux associé aux AINS.
Type d’étude
- Études contrôlées. 14 études
multicentriques, randomisées, en
double aveugle dont 5 essais avec
étude endoscopique pour évaluer
la sécurité gastro-intestinale. Méta
analyse. 11008 patients.
- 1 étude à long terme en ouvert
(pour estimer l’efficacité et la sécurité du célécoxib dans le traitement
de l’arthrose). 5155 patients.
Schéma posologique
* Études contrôlées
- groupe 1 : célécoxib 25-400 mg
x 2/j (n = 6376)
- groupe 2 : AINS (n = 2768) :
. naproxène 500 mg x 2/j
. ibuprofène 800 mg x 3/j
. diclofénac 50 ou 75 mg x 2/j
- groupe 3 : placebo (n = 1864)
Inclusion (critères définis par
le protocole)
- Arthrose ou polyarthrite rhumatoïde selon les critères de
l’ACR et/ou confirmés par l’investigateur.
Résultats
* Complications d’ulcères gastro-intestinaux hauts
20/ 215 complications potentielles ont été
jugées complications telles que définies
dans le protocole :
- dans les études contrôlées : 11,
- dans l’étude à long terme : 9.
Exclusion
- Comorbidités.
- Maladies gastro-intestinales
* Incidence des complications des ulcères
actives.
gastro-intestinaux (à 12 semaines)
- Cancers.
— Études contrôlées :
- groupe 1 : 0,03 % (2 cas),
Évaluation
Complications d’ulcères gas- - groupe 2 : 0,33 % (9 cas),
tro-intestinaux hauts (saigne- - groupe 3 : 0 %.
ments, perforations, obstruc- Incidence annuelle :
tions) confirmés par endosco- - groupe 1 : 0,2 %,
pie ou radiologie.
- groupe 2 : 1,68 % (p = 0,002).
Analyse statistique
Test du Log-rank
Kaplan Meier
— Etude en ouvert : 0,17 %
(incidence annuelle : 0,18 %).
Conclusion des auteurs
L’incidence des complications d’ulcères gastro-intestinaux est 8 fois plus
faible avec le célécoxib qu’avec les AINS.
Conclusion du CNHIM
Les
essais
ne
sont
pas
définis
aussi bien pour la durée que pour les critères
+ ou – aspirine 325 mg/j en proprincipaux.
Il
y
a
modélisation
à un an pour avoir une différence significaphylaxie cardiovasculaire
tive pour les effets gastro-intestinaux.
* Étude en ouvert :
célécoxib 100-400 (n = 5155)
Durée de l’étude
- Études contrôlées : 2 à 24 semaines.
- Étude en ouvert : 2 ans.
Dans cette même étude et par rapport aux AINS
comparateurs, l’incidence d’un ensemble prédéfini
d’événements indésirables gastro-intestinaux imputés au rofécoxib a été inférieur sur une période de 12
mois. Il faut des études plus importantes en nombre
de patients ou des méta-analyses pour mettre en évidence un bénéfice sur ce type d’effets indésirables. Il
n’y a pas de données à long terme pour établir l’incidence des complications graves gastro-intestinales
hautes.
Dans une étude, 90 % des volontaires sains sous
kétorolac ont présenté un ulcère gastrique et/ou une
érosion de l’estomac versus 14 % dans le groupe traité par le parécoxib (147).
* En résumé
Les coxibs semblent présenter une meilleure tolérance digestive que les AINS conventionnels, mais ils ne
sont pas dépourvus d’effets indésirables gastro-intestinaux. Lors de toutes les études analysées, les AINS
sont toujours utilisés à dose maximale. Une évaluation de la tolérance digestive des coxibs versus AINS
à faible dose est à poursuivre (62).
* Études chez les patients traités en postopératoire
Des difficultés ont été rencontrées dans les études de
tolérance du parécoxib utilisant le kétorolac comme
comparateur : seuls 17 sujets ont été inclus au lieu
de 160 du fait de grand nombre d’effets gastroduodénaux apparaissant chez les sujets sous kétorolac
60 mg/j (66). Les traitements ont été de courte
durée, les essais thérapeutiques ne durant que 5
jours maximum.
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
La même prudence qu’avec les AINS conventionnels,
devra être observée chez les patients à risque.
3.5.2.3. Cas de pharmacovigilance publiés
La FDA a répertorié aux Etats Unis, en octobre 2000,
1300 cas de saignements, d’occlusions, de perforations ou de sténoses, dont 73 décès chez des patients
prenant du rofécoxib (37 cas) ou du célécoxib (36 cas).
50
doc03 N°2-2003 -03
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Page 51
Coxibs
Tableau 47 : Tolérance gastro-intestinal - Célécoxib (31).
Méthodologie
Objectif
Montrer que le traitement par célécoxib n’est pas inférieur à celui de
l’association diclofénac + oméprazole
dans la réduction du risque de saignements fréquents d’ulcères chez les
patients à haut risque.
Inclusion
- Patients utilisant des AINS
pour le traitement de l’arthrose et ayant déjà eu des saignements d’ulcères (confirmés
par endoscopie).
- Test Helicobacter pylori
négatif.
Résultats
* Prise d’au moins 70 % du traitement
prescrit : groupe 1 et 2 = 92 %.
* Arrêts de traitement :
— Au total
. groupe 1 = 13,3 %
. groupe 2 = 11,9% (p non renseigné)
— Pour manque d’efficacité :
. groupe 1 = 2,8 %,
Exclusion
Type d’étude
Etude prospective randomisée en - L'utilisation d’anticoagulants, . groupe 2 = 2,1% (p non renseigné).
de corticoïdes.
double aveugle.
- Antécédents de chirurgie * Patients ayant des saignements d’ulcère
290 patients.
fréquent :
gastrique ou duodénale.
. groupe 1 = 7,
- Insuffisance rénale.
. groupe 2 = 9.
- Cancer?
Schéma posologique
2 groupes de traitement :
* Probabilité de saignement dans les 6
Évaluation
- Groupe 1 :
mois :
Critère
principal
:
célécoxib 200 mg 2 x /j
. groupe 1 = 4,9 %,
saignement
d’ulcère
fréquent
+ placebo 1 x/j (n =144)
pendant les 6 mois (hématé- . groupe 2 = 6,4 %.
- Groupe 2 :
mèse ou méléna)
diclofénac 75 mg 2 x /j
Tolérance
+ oméprazole 20 mg/j (n = 143)
Effets indésirables rénaux (hypertension,
Analyse statistique
- Analyse en intention de traiter. oedème périphérique, insuffisance rénale) :
- Kaplan Meier (critère principal). - groupe 1 = 24,3 %
Durée de l’étude
- groupe 2 = 30,8 %
6 mois.
Conclusion des auteurs
Parmi les patients ayant un récent épisode de saignement d’ulcère, le traitement avec célécoxib était aussi efficace que l’association avec prévention
de saignement. Les effets rénaux sont communs chez les patients à haut
risque recevant célécoxib ou diclofénac + oméprazole.
Conclusion du CNHIM
Cette étude montre que le célécoxib a une protection gastro-intestinale
équivalente à celle de l’association diclofénac + oméprazole chez les
patients à haut risque de saignements.
20 % de ces patients décédés avaient des antécédents d’ulcère gastrique, 10 % des antécédents de
saignement gastro-intestinal et 23 % aucun élément
suggérant un risque accru de complications gastrointestinales mis à part l’âge (79 ans d’âge moyen)
(157).
Par contre, les résultats de l’étude CLASS et VIGOR
doivent être discutés dans la mesure où se sont des
études de tolérance qui ont été demandées par la
FDA et qui ont été réalisées au double de la posologie maximum autorisée en France, c’est-à-dire 2 x
400 mg pour le célécoxib et 2 x 25 mg pour le rofécoxib.
De même l’agence du médicament britannique durant
l’année 2001 rapporte un taux de perforations, d’ulcérations et de saignements de 8,4 et 9,0 pour 100
000 prescriptions, pour le rofécoxib et le célécoxib
respectivement (119).
En ce qui concerne le résultat de l’étude CLASS à six
mois, il y a une supériorité du célécoxib sur les comparateurs dans la sous population qui ne prend pas
d’aspirine.
Un cas de sténose au niveau du côlon a été observé
avec le célécoxib (51).
Chez les sujets recevant célécoxib + aspirine, il n’est
pas retrouvé de gain de tolérance digestive, c’est-àdire que l’association d’un inhibiteur spécifique de
Cox2 et d’un inhibiteur de Cox1 donne les mêmes
résultats sur la muqueuse digestive que les AINS classiques.
3.5.2.4 Conclusion
Les résultats des essais pratiqués en phase II et III
sont en général probants sur le gain en tolérance
digestive.
(suite page 53)
51
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Polyarthrite rhumatoïde : données épidémiologiques,
devenir à long terme et coût de la prise en charge - 2000 (31).
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Coxibs
Tableau 48 : Tolérance gastro-intestinale - Célécoxib (106)
Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective
cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional-non-steroidal anti-inflammatory drugs - 2002 (106).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Comparer le taux d’hémorragies gastro-intestinales chez des sujets âgés
recevant des coxibs ou des AINS
conventionnels.
Type d’étude
Etude rétrospective.
140000 patients.
Schéma posologique
- AINS (n = 5391)
- Diclofénac + misoprostol
(n = 5087)
- Rofécoxib n= 14583)
- Célécoxib (n=18908)
Inclusion
- Âge ≥ 66 ans
- Pour les patients traités : au
moins 2 prescriptions successives d’AINS avec au moins 30
jours de traitement.
Exclusion
Non renseigné.
Évaluation
Analyse temps événement utilisant des modèles Cox aléatoires proportionnels avec le
groupe contrôle comme référence.
Analyse statistique
Non renseigné
Par rapport aux groupes contrôles une
augmentation en terme de risque des
hémorragies digestives hautes a été
observée :
- pour les utilisateurs d’AINS [RR4],
- pour les utilisateurs de diclofénac +
misoprostol (RR3)
- pour les utilisateurs de rofécoxib (RR1,9)
- mais pas pour le célécoxib (RR1)
Par rapport au célécoxib une augmentation en terme de risque des hémorragies
digestives hautes a été observée :
- pour les utilisateurs d’AINS (RR4,4)
- pour les utilisateurs de diclofénac +
misoprostol (RR3,2)
- pour les utilisateurs de rofécoxib (RR1,9)
Par rapport au rofécoxib, seuls les utilisateurs d’AINS ont un risque plus important
(RR1.9).
Cohorte de patients sélectionnés
non exposés aux AINS
(n = 100000).
Durée de l’étude
11 mois
Résultats
Conclusion des auteurs
Il y a moins de risques d’hémorragies gastro-intestinales hautes avec les
inhibiteurs de la COX-2 qu’avec les AINS conventionnels.
Conclusion du CNHIM
Il s’agit d’une étude rétrospective d’observation avec des groupes non équivalents (plus de femmes dans les groupes COX-2 ; plus de traitements gastro-protecteurs dans les groupes COX-2 ).
Tableau 49 : Tolérance cardio-rénale - Célécoxib (107)
Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen, on short-term risk
of acute myocardial infarction in elderly - 2003 (107).
Méthodologie
Inclusion
Âge > 66 ans
Objectif
Comparer le pourcentage d’infarctus du
myocarde chez les patients âgés traités Exclusion: non renseigné.
par coxibs, naproxène ou autre AINS.
Évaluation: non renseigné.
Type d’étude
Etude rétrospective.
Schéma posologique
- Célécoxib (n=15271)
- Rofécoxib (n=12156)
- Naproxène (n=5669)
- AINS (n=33868)
Cohorte non exposée aux AINS
(n = 100000)
Durée de l’étude : 3 ans .
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Résultats
Par rapport aux groupes contrôles,
le
risque d’infarctus du myocarde n’est pas
plus important avec les groupes de traitement (pas de différence significative)
Analyse statistique
modèles Cox aléatoires proportionnels
Conclusion
Les résultats de cette étude d’observation ne montrent pas d’augmentation
du risque d’infarctus du myocarde à court terme chez les patients traités
par anti-cox –2. Par ailleurs, les résultats ne permettent pas de conclure à
une réduction de ce risque avec le naproxène.
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Coxibs
Tableau 50 : Tolérance cardio-rénale - Célécoxib (163)
Méthodologie
Résultats
Objectif
Déterminer l’incidence des évènements thromboemboliques sévères
chez des patients traités par célécoxib
versus ibuprofène ou diclofénac :
étude des données de l’étude CLASS.
* Évènements thromboemboliques sévères : définis comme ayant entrainé
une hospitalisation, significatifs (notables médicalement).
- Pas de différents significative entre les groupes traités par célécoxib et
ceux traités par AINS pour l’ensemble des évènements.
- Quand les évènements sont regroupés en différentes classes - évènements cardiaque, cérébrovasculaires, vasculaires périphériques - il n’y a
pas de différences significatives entre les 3 groupes,
Type d’étude
Analyse des données de l’étude . sauf pour les évènements cérébrovasculaires, moins d’évènements dans
le groupe célécoxib (p < 0,05) par rapport aux groupes AINS,
CLASS (Silverstein).
Concerne les 40 % des patients qui . et pour les arrêts cardiaques : moins d’arrêt cardiaque avec le célécoxib
avaient des antécédents de patho- par rapport au diclofenac.
logies cardiovasculaires dans tous * Analyse en sous-groupepour les patients ne prenant pas d’aspirine
(l’aspirine protéger contre les évènements thromboemboliques) :
les groupes de traitement.
Schéma posologique
groupe célécoxib : NR
groupe ibuprofène : NR
groupe diclofénac : NR
- pas de différents significatives entre les 3 groupes pour l’ensemble des
événements et pour les différents catégories
sauf pour les arrêts cardiaque : incidence moins grande dans les groupes
traités par célécoxib par rapport au diclofenac (p < 0,05 ).
- analyse de Kaplan-Meier : pas de différence au cours du temps de l’incidence des évènements cardiovasculaires associés au célécoxib par rapport
aux AINS et par rapport au diclofénac pris séparément.
* Autres évènements indésirables cardiovasculaires :
l’incidence de l’HTA (des accidents survenu en aggravation d’uen HTA percistante) est moins importante des groupes célécoxib / groupe AINS = pour
les patients ne prenants pas d’aspirine.
Conclusion
Le célécoxib ne présente pas de toxicité supérieure aux AINS au niveau
cardiovasculaire.
L’hypothèse d’une augmentation des évènements thromboemboliques
associés à une inhibition de la Cox-2 n’est pas vérifiée avec le célécoxib
dans cette étude.
(suite de la page 51)
Il est à noter que même dans une population ne prenant pas d'AINS, il existe un risque de base ou résiduel (risque de complication digestive grave selon
N.Moore 0,1 à 0,2 par 100 patients-années).
Une étude récente (93) démontre que les coxibs protègent aussi les patients à faible risque que les
patients à haut risque élevé de subir un événement
gastro-intestinal.
Des recommandations concernant l’utilisation appropriée des anti-inflammatoires à l’ère des coxibs ont
été émises au Canada (75). Elles
stipulent que
lorsque cela est économiquement possible, , un coxib
seul est préférable à l’association AINS classique
agent gastroprotecteur (antihistaminiques H2, prostaglandine, anti-acide, inhibiteur de la pompe à protons) pour réduire le risque de troubles gastro-intestinaux et éviter le traitement à double modalité. La
prescription d’agents gastroprotecteurs
chez les
sujets à risque élevé prenant des coxibs est malgré
tout recommandée.
Il existe un intérêt évident à obtenir une réduction du
risque gastro-intestinal résiduel dans la population
générale (1), même chez les patients à risque faible
(71, 75). Dans l’étude VIGOR, le risque d’ulcération
chez les patients sans risque spécifique est réduit à 88
% (1,9 par 100 patients années pour le naproxène
versus 0,2 par 100 patients années pour le rofécoxib).
Des résultats comparables ont été obtenus dans l’étude CLASS (à 6 mois) : 1,35 par 100 patients années
pour les AINS conventionnels versus 0,35 par 100
patients années pour le célécoxib (71).
3.5.3. Tolérance rénale
Le risque de récidive d’ulcère hémorragique est comparable que le patient prenne un coxib seul ou l’association AINS + inhibiteurs de la pompe à protons
(IPP) et qu’il n’existe pas de stratégie thérapeutique
prévenant complètement le risque digestif. Il pourrait
être intéressant chez ces patients.
3.5.3.1. Essais cliniques
* Généralités
Les AINS réduisent la filtration glomérulaire, le débit
sanguin rénal et l’excrétion du sodium et du potassium.
53
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Comparison of thromboembolic events in patients treated with célécoxib,
a cyclooxygenase-2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac - 2002 (163).
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Coxibs
Tableau 51 : Tolérance cardio-rénale - Célécoxib (129).
Cox-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs
and risk of serious coronary heart disease - 2002 (129).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Comparer la survenue de pathologie
coronariennes sévères chez des
patients non traités par AINS, traités
par AINS ou traités par rofécoxib ou
célécoxib
Type d’étude
Étude rétrospective sur 2 ans.
Schéma posologique
- Non traités par AINS : 20 2916.
- Ibuprofène : 59 007.
- Naproxène : 70 384.
- Célécoxib : 22 337.
- Rofécoxib (< 25 mg/j) : 20 245.
- Rofécoxib (> 25 mg/j) : 3 887.
Inclusion
Résultats
- 50 ans < âge < 84 ans
* A l’état initial :
- Pas d’antécedents de patho- risque moindre de pathologies cardiovaslogie cardiovasculaires.
culaires pour les patients inclus dans les
groupes rofécoxib toute dose.
Exclusion: non renseigné
* rofécoxib (≥ 25 mg/j) :
taux de pathologies coronariennes sévères
1,7 fois plus important par rapport aux
Évaluation
Critère principal : pathologies patients non traités par AINS et 1,78 fois
plus important par rapport aux patients du
coronariennes sévères.
groupe célécoxib.
Analyse statistique
Estimation du ratio d’incidence
grâce un modèle de régression
de type “Poisson”.
* Pas d’augmentation du risque de pathologies coronariennes chez les patients
traités par rofécoxib (≤ 25 mg/j), célécoxib, naproxène et ibuprofène.
* Pas d’augmentation du risque de pathologies coronariennes chez les patients
traités par célécoxib (≥ 300 mg), naproxène (≥ 1000 mg) et ibuprofène (≥ 1800
mg) utilisés à hautes doses.
Conclusion des auteurs
Le célécoxib et le rofécoxib (≤ 25 mg/j) n’augmentent pas le risque de survenue de pathologies coronariennes
sévères.
Conclusion du CNHIM
- La différence à l’état initial entre les groupes rofécoxib et célécoxib vis à vis du risque de pathologies cardiovasculaire n’est pas quantifié par les auteurs.
- Il s’agit d’une étude rétrospective ne présentant pas de certitude quant à la comparabilité initiale des groupes.
été significativement plus importants dans les
groupes de traitement (célécoxib 4,3 %, AINS : 4,1 %
et placebo 2,5 % ; p < 0,05). Les effets principaux ont
été des oedèmes périphériques. Le célécoxib n’a pas
entraîné d’effets significatifs sur la natrémie et la
kaliémie.
Il n’est pas associé à une augmentation cliniquement
détectable de la pression artérielle chez des sujets
normotendus ou hypertendus (sauf chez les patients
de plus de 65 ans). Aucune interaction n’a été mise en
évidence avec les anti-hypertenseurs.
Il en résulte une rétention hydrique, la formation
d’oedèmes, une hypertension et une hyperkaliémie.
Les prostaglandines sont peu impliquées dans la
physiologie de la fonction rénale normale, mais,
lors de situation d’hypoperfusion rénale, l’expression de la COX-1 et de la COX-2 est induite et les
PG produites ont un rôle majeur dans le maintien
de la filtration glomérulaire.
Les pathologies qui s’accompagnent d’hypoperfusion
rénale (insuffisance cardiaque, troubles vasculaires,
cirrhose, pathologie rénale pré-existante) sont souvent présentes chez la personne âgée, ce qui explique
que la néphrotoxicité des substances actives s’exprime plus fréquemment dans cette classe d’âge.
Plusieurs études ont été conduites chez la personne
âgée.
* Avec le Rofécoxib :
— Étude contrôlée à haute dose de rofécoxib versus
indométacine (75 mg) en dose unique chez 15
patients de plus de 65 ans recevant un régime pauvre
en sel (148).
— Étude contrôlée rofécoxib 12,5 et 25 mg versus
indométacine 50 mg x 3/j durant 5 jours chez 60
patients de plus de 65 ans ayant une insuffisance
rénale modérée (148)
Les résultats de ces 2 études sont similaires et montrent
une réduction significative de la filtration glomérulaire
pour le rofécoxib par rapport au groupe placebo (p <
0,029). Pas de différence significative entre l’indométacine et le placebo dans la deuxième étude (p = 0,086).
La diminution de l’excrétion du sodium et du potassium urinaire est supérieure pour le groupe rofécoxib
par rapport au groupe placebo.
(suite page 61)
* Avec le célécoxib
— Etude avec célécoxib 200 puis 400 mg versus
naproxène 500 mg chez 29 sujets âgés (161).
Une diminution de la filtration glomérulaire a été rapportée avec le naproxène mais pas avec le célécoxib.
Par contre l’excrétion du sodium est identique dans
les groupes.
— Une méta-analyse regroupant 5 études de 12
semaines a évalué la sécurité rénale du célécoxib
comparé à un AINS. Les effets indésirables rénaux ont
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Coxibs
Tableau 52 : Tolérance cardio-rénale - Célécoxib (162).
Effects of célécoxib and rofecoxib n blood pressure and edema
in patients ≥ 65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis - 2002 (162).
Inclusion
- Âge > 65 ans.
- Arthrose de la hanche, du
genou, de la main (critères de
l’ACR).
- Classe fonctionnelle I, II, III
(Steinbocken).
- HTA stable et contrôlée.
Type d’étude
Étude multicentrique, en double - Test chronique par AINS.
aveugle, en groupes parallèles, - Au screening : pression artérielle < 160/95 mmHg.
randomisée.
1092 patients.
Exclusion
- Pathologies gastro-intestiSchéma posologique
nales actives
- Groupe 1 : célécoxib 200 mg/j
- Anomalies rénales, hépa(n = 549)
tiques ou hématologiques
- Groupe 2 : rofécoxib 25 mg/j
(coagulation).
(n = 543)
- Class III ou IV de la New
York Heart Association.
± Antihypertenseurs
- HTA secondaire.
± Aspirine (325 mg maximum)
- Sténose artérielle rénale.
± Paracétamol (4 g maximum)
- Polyarthrite rhumatoïde.
- Hypersensibilité au célécoxib,
Durée de l’étude
rofécoxib sulfonamide, AINS.
6 semaines.
- Créatinine sérique > 1,5
mg/dl.
Analyse statistique
- 3,0 mmol/l < potassium
- Analyse en intention de traiter.
- Test de Fischer ou de chi-square. sérique < 5,0 mmol/l.
Comparaison de l’incidence des difÉvaluation
férents critères d’évaluation.
* Critères principaux :
- Augmentation PAS > 20 mm
Hg avec valeur absolue > 140
mm hg
- Développement d’œdèmes
significatifs.
- Modification de PAS moyenne
par rapport état initial.
Résultats
Patients ayant terminés l’étude :
988 (90,5 %)
- groupe 1 = 498 (90,7 %)
- groupe 2 = 490 (90,2 %)
Pression artérielle : groupes comparables
(valeurs à l’état initial) (PA)
* Effets sur la pression artérielle
- augmentation de la PAS (> 20 mm hg
avec valeur absolue >140) :
. groupe 1 = 38 (6,9 %),
. groupe 2 = 81 (14,9 %) (p < 0,001).
- augmentation de la PAS moyenne (d’environ 3 mmHg) par rapport état initial à
chaque visite.
pas de modification dans groupe 1.
- PAD moyenne augmentée par rapport à
l’état initial :
groupe 2 > groupe à S2 et S6 (p < 0,05).
* Effets sur la survenue d’oedèmes, de
prise de poids, d(insuffisance cardiaque
congestive :
- survenue d’œdème :
. groupe 1 = 4,7 %,
. groupe 2 = 7,7 % (p = 0,045).
- Insuffisance cardiaque congestive (survenue ou aggravation)
. groupe 1 = 2 (0,4 %)
. groupe 2 = 3 (p = 0,6).
* Critères secondaires :
- Modification de PAD moyenne par rapport état initial
- Changement de médicaments antihypertenseurs ou
diurétiques
- Insuffisance cardiaque : survenue ou aggravation congestive
Conclusion des auteurs
Le célécoxib entraîne moins d’augmentation de la PAS chez des sujets hypertendus par rapport au rofécoxib, et
moins de modification de la pression moyenne systolique par rapport à l’état initial.
Conclusion du CNHIM
Il n’y a pas de comparaison à un AINS conventionnel.
La différence entre le 2 groupes sur la survenue d’oedèmes est peu significative (p = 0,045) .
Chez les patients hypertendus traités par AINS traditionnels ou coxibs, un suivi précis de la pression artérielle
devra être réalisé.
55
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Evaluer les effets du célécoxib et du
rofécoxib sur le contrôle de la pression
artérielle et sur l’apparition d’œdèmes
chez des patients âgés arthrosiques.
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Coxibs
Tableau 53 : Tolérance cardio-rénale - Célécoxib (159).
Cyclooxygenase-2-specific inhibitors and cardiorenal function ; a randomized, controlled trial of célécoxib and
rofécoxib in older hypertensive osteoarthritis patients - 2001 (159).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Inclusion
- Âge > 65 ans.
- HTA stable et contrôlée.
- Arthrose de la hanche, du
genou ou de la main (critères
de l’Américan collège of rheumatology).
- Traitement chronique par
Type d’étude
Étude randomisée, en groupes AINS.
- PAS < 160 mm Hg.
parallèles et en double aveugle.
- PAD < 95 mm Hg.
810 patients.
Objectif
Évaluer la tolérance cardiorénale du
célécoxib et du rofécoxib chez des
patients âgés, hypertendus et arthrosiques.
Exclusion
- Pathologies gastro-intestiSchéma posologique
nales actives
- Groupe 1 : célécoxib 200 mg
- Anomalies rénales, hépa(n = 411)
tiques ou hématologiques
- Groupe 2 : rofécoxib 25 mg
(coagulation).
(n = 399)
- Class III ou IV d la New York
± Aspirine (325 mg maximum).
Heart Association.
± Paracétamol.
- HTA secondaire.
± Antihypertenseur.
- Sténose artérielle rénale.
- Polyarthrite rhumatoïde.
Durée de l’étude
- Hypersensibilité au célécoxib,
6 semaines.
rofécoxib sulfonamide, AINS.
- Créatinine sérique > 1,5
Analyse statistique
- Analyse en intention de traitement mg/dl.
- Fischer : test de Fisher pour compa- - 3,0 mmol/l < potassium
rer les différents critères d’évaluation. sérique < 5,0 mmol/l.
Évaluation
* Critères principaux :
- Oedèmes notables,
- Evaluation de la pression artérielle.
- Augmentation PAS > 20 mmHg avec valeur absolue > 140 mmHg
- Augmentation PAD > 15 mmHg avec valeur absolue >
90
mmHg.
Résultats
Patients ayant terminé l’étude : 696
- groupe 1 = 348,
- groupe 2 = 348.
PAS et PAD : groupes comparable à l’état
initial.
La durée moyenne de l’arthrose est significativement plus longue dans le groupe 1
que dans le groupe 2 (p = 0,012).
Plus de patients sont inhibiteur de l’enzyme de conversion dans le groupe 1.
* Tolérance cardio-rénale
- Œdèmes :
. groupe 1 = 20 (4,9 %),
. groupe 2 = 38 (9,5 %) (p = 0,014).
- Augmentation PAS ( > 20 mmHg avec
valeur absolue > 140 mmHg)
. groupe 1 = 45,
. groupe 2 = 66 (p = 0,032).
durant les 6 semaines de l’étude.
- Modification de la PAS moyenne par rapport à l’état initial dans le groupe 2 :
. à S1 : 2,4 mmHg, p = 0,014,
. à S2 : 2,8 mmHg, p = 0,006,
. à S6 : 3,1 mmHg, p = 0,007.
- Gain de poids chez les patients ayant eu
des œdèmes : groupe < groupe 2 (p <
0,006) à S1, S2 et S6.
* Tolérance générale
Effets indésirables les plus fréquents :
- groupe 1 :
. infection respiratoire haute,
. dyspepsie (51 %).
* Critères secondaires :
- groupe 2 :
- Changement de médicaments antihypertenseurs ou diurétiques . maux de tête (8,5 %),
pour le traitement des oedèmes et/ou de l’hypertension
. dyspepsie (7,3 %),
- Augmentation de la pression artérielle/
. diarrhée (5,5 % ),
- Modification par rapport à l’état initial des PAS et PAD moyennes. . douleurs abdominales (5 %).
- Survenue ou aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive.
- Anomalies biologique :
. créatinine sérique > 159 µmol/l,
. potassium sérique > 5,5 mmol/l,
. sodium sérique < 120 mmol/l.
Conclusion des auteurs
Des patients âgés, hypertendus et arthrosiques, traités par célécoxib ont présenté moins d’œdèmes et moins de
modification de la pression artérielle que ceux traités par rofécoxib.
Conclusion du CNHIM
Malgré les limites de l’étude (groupes non homogènes sur tous les critères, absence de comparaison avec les
AINS conventionnels), cette étude met en évidence un meilleur profil du célécoxib vis à vis des effets
rénaux.
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Coxibs
Tableau 54 : Tolérance gastro-intestinale - Rofécoxib versus placebo, ibuprofène et aspirine chez
des sujets sains (97).
Méthodologie
Inclusion (critères définis par
le protocole)
- Âge : de 18 ans à 54 ans.
- Endoscopie de l’estomac et
du duodénum normale à l’état
initial (grade 0).
- Échelle d’évaluation :
. grade 0 : pas d’érosions,
. grade 1 : hémorragie muqueuse,
Type d’étude
Etude randomisée en double . grade 2 : 1 ou 2 érosions,
. grade 3 : 3 à 10 érosions,
aveugle.
. grade 4 : >10 érosions ou ulcère.
170 patients (sujets sains).
Résultats
* Nombre de patients évalués :
- groupe 1 : 49,
- groupe 2 : 51,
- groupe 3 : 17,
- groupe 4 : 50.
Exclusion
- Maladie gastro-intestinale.
- Antécédents de chirurgie
gastro-intestinale.
- Antécédents de chirurgie
thoracique ou abdominale de
moins de 4 semaines.
- Maladie cardiaque ou trouble
de la coagulation.
- Utilisation d’antiacides, d’antiH2, d’inhibiteurs de la pompe à
Durée de l’étude
protons, de misoprostol plus de 2
7 jours
fois par mois ou dans les 4
semaines précédant l’étude.
Analyse statistique
Test de Fisher (puissance : 80% ) - Utilisation d’AINS dans les 2
pour la comparaison endoscopique semaines précédant l’étude.
analyse de variance (ANCOVA) - Alcooliques, fumeurs et
pour évaluer la concentration de consommateurs de plus de 8
tasses de boissons caféinées/j.
Thromboxane B2
- Allergie aux AINS.
- Utilisation chronique d’analgésiques ou de tranquillisants dans
les 4 semaines précédant l’étude.
- groupes 2 et 3 > groupe 1 (p < 0,001).
Objectif
Comparer les effets sur la muqueuse gastro-intestinale haute du rofécoxib à haute dose versus ibuprofène et aspirine à doses conventionnelles.
Schéma posologique
Groupes parallèles :
- groupe 1 : rofécoxib 250 mg
(n = 51),
- groupe 2 : ibuprofène 800 mg
(n = 51),
- groupe 3 : aspirine 650 mg
(n = 17),
- groupe 4 : placebo (n = 51).
Évaluation
Evaluation endoscopique à J0 et J8
* Évaluation des érosions (pourcentage
de patients ayant un score ≥ 2)
- groupe 1 : 12 %,
- groupe 2 : 71 %,
- groupe 3 : 94 %,
- groupe 4 : 8 %.
- groupe 1 = groupe 4 (p = 0,436).
* Incidence des ulcères gastro-duodénaux :
- groupe 1 : 4,1 %,
- groupe 2 : 11,8 %,
- groupe 3 : 17,6 %,
- groupe 4 : 0 %.
* Réduction des concentrations de thromboxane B2 : groupes 2 et 3 seulement.
* Tolérance
— Incidence des effets indésirables :
- groupe 1 : 23,5%,
- groupe 2 : 25,5 %,
- groupe 3 : 11,8 %,
- groupe 4 : 17,6%.
* Effets les plus fréquemment retrouvés :
- maux de tête,
- diarrhée, rhinite,
- 1 cas d’oedème (groupe 1),
- 1 cas d’hématurie (groupe 1),
- 1 cas associant érythrocyturie et leucocyturie ((groupe 1).
* Critère principal
Évaluation des érosions
(pourcentage de patients ayant un score ≥ 2)
* Critère secondaire
Mesure de la concentration sérologique de thromboxane B2 à J0 et
J7 et J8.
Conclusion des auteurs
Dans une étude endoscopique à court terme, le rofécoxib à 250 mg produit moins de dommages sur la muqueuse gastro-intestinale que l’ibuprofène à 800 mg ou l’aspirine à 650 mg et est comparable au placebo en terme
de tolérance.
Conclusion du CNHIM
C’est une étude endoscopique sur sujets sains qui évalue uniquement la tolérance gastro-intestinale du rofécoxib. Deux ulcères ont été retrouvés avec le rofécoxib n’excluant pas un risque potentiel de toxicité pour ce
coxib.
Par contre la dose utilisée est 10 à 20 fois la dose utilisée en thérapeutique.
57
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Specific inhibition of cyclooxygenase-2 with ROFECOXIB is associated
with less gastroduodenal damage than either aspirin or ibuprofen - 1999 (97).
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Coxibs
Tableau 55 : Tolérance gastro-intestinale - Rofécoxib versus placebo et ibuprofène chez des sujets
atteints d’arthrose (94).
A randomized trial comparing the effect of Rofecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, with that of
Ibuprofen on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis - 1999 (94).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Montrer que le rofécoxib à 25 et à
50 mg/j entraîne moins d’ulcères
gastro-duodénaux qu’une dose
équipotente d’ibuprofène à la dose
de 800 mg x 3/j.
Inclusion (critères définis par
le protocole)
- Patients arthrosiques nécessitant un traitement par un
AINS depuis au moins 6 mois.
- Âge > 50 ans.
(la présence d’érosions gastroduodénales n’était pas un critère d’exclusion)
Type d’étude
Etude contrôlée randomisée, multiExclusion
centrique, en double aveugle.
- Présence de l’un des élé742 patients.
ments suivants à l’endoscopie
effectuée à l’état initial :
ulcère duodénal, gastrique ou
Schéma posologique
œsophagien évolutif, sténose
4 groupes parallèles :
du pylore ou oesophagite éro- groupe 1 = rofécoxib 25 mg/j
sive
(n = 195),
- Antécédents de chirurgie
- groupe 2 = rofécoxib 50 mg/j
digestive haute.
(n = 186),
- groupe 3 = ibuprofène 800 mg x 3/j - Maladie inflammatoire de
l’intestin.
(n = 184),
- Créatinimémie > 2 mg/dl.
- groupe 4 = placebo (n = 177).
- Clairance de la créatinine <
± paracétamol ( 2,6 g
30 ml/min.
maximum/jour)
- Test du sang fécal positif.
± Gélusil (anti acide)
- Pathologie non équilibrée.
- Pathologie maligne < 5 ans.
Durée de l’étude
- Accident vasculaire cérébral
6 mois (placebo arrêté à S12)
< 2 ans.
- Présence d’une diathèse
Analyse statistique
hémorragique.
Etude de comparabilité de l’inci- - Utilisation d’anticoagulant,
dence cumulative des ulcères gas- de corticoïdes, de ticlopidine
tro-duodénaux à S12 et S24 par le ou d’aspirine.
test du log-rank .
Puissance = 95 %.
Résultats
* Age des patients (écart type) :
- groupe 1 : 62 ans [49-83],
- groupe 2 : 62 ans [49-86],
- groupe 3 : 62 ans [49-87],
- groupe 4 : 61 ans [47-86].
* Patients non éligibles pour anomalie
endoscopique à l’état initial : 45.
* Groupes comparables à l’état initial (âge,
sexe, infection à Helicobacter pilori, sévérité de l’arthrose, présence de lésions gastroduodénales à l’état initial)
* Incidence cumulative
duodénaux > 3 mm
— à S12 :
- groupe 1 : 4,1 %,
- groupe 3 : 27,7 %,
— à S24 :
- groupe 1 : 9,6 %,
- groupe 3 : 45,8 %,
des ulcères gastro-
- groupe 2 : 7,3 %
- groupe 4 : 9,9 %.
- groupe 2 : 14,7 %
- groupe 4 : NR.
* Incidence cumulative des ulcères gastro-duodénaux > 5 mm
— à S12 :
- groupe 1 : 1,8 %,
- groupe 2 : 5,5%
- groupe 3 : 20,6 %,
- groupe 4 : 8,2 %.
— à S24 :
- groupe 1 : 1,8 %,
- groupe 2 : 11,6 %
- groupe 3 : 30,2 %,
- groupe 4 : NR.
* Augmentation du nombre d’érosions
gastroduodénales par rapport aux valeurs
initiales : groupe 3 > groupe 1, 2 et 4
(p < 0,001).
* Tolérance
— Incidence des effets indésirables comparable dans tous les groupes :
- groupe 1 : 78,3 %,
- groupe 2 : 77,5 %
Évaluation
groupe
3
:
74,7
%,
- groupe 4 : 72,1 %.
* Endoscopie pratiquée à J0, S6, S12, S24 et en cas de sortie prématurée de l’essai ou d’effets indésirables digestifs.
— Événements les plus fréquents : infections des voies aériennes supérieures,
* Critère principal
Fréquence cumulée d’ulcères gastro-duodénaux ≥ 3 mm à S12 et à diarrhées, douleurs abdominales
— Trois complications d’ulcères : 2 cas de
S24.
saignements digestifs hauts dans le grou* Critères secondaires
pe 3 et 1 cas dans le groupe 1 (17 jours
Fréquence cumulée d’ulcères gastro-duodénaux ≥ 5 mm à S12 et à après l’arrêt du traitement).
S24.
Conclusion des auteurs
Avec des doses de rofécoxib 2 à 4 fois plus élevées que celles avec lesquelles un soulagement des symptômes
de l’arthrose a été démontré, le taux de fréquence des ulcères gastro-duodénaux a été significativement plus
faible qu’avec l’ibuprofène et il a été comparable à celui observé avec le placebo.
Conclusion du CNHIM
Cette étude a évalué l’incidence des lésions ulcéreuses uniquement sur des critères endoscopiques et non des
critères cliniques (des ulcères peuvent être présents mais sans symptômes et à l’inverse des manifestations cliniques de type douleur abdominales, nausées dyspepsie ne sont pas forcément indicateurs d’ulcère).
On peut s’étonner de la pertinence des critères définis par le protocole car la fréquence des ulcères gastro-duodénaux est moins importante avec le rofécoxib qu’avec le placebo (différence non significative).
Une autre étude [41] a présenté les mêmes résultats en combinant l’étude américaine et l’étude internationale.
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
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Coxibs
Tableau 56 : Tolérance gastro-intestinale - Rofécoxib versus naproxène chez des sujets atteints de
polyarthrite rhumatoïde (23).
Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and Naproxen in Patients
with Rheumatoid arthritis – Etude Vigor - 2000 (23).
Inclusion (critères définis par
le protocole)
- Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
- Âge > 50 ans ( ou > 40 ans
et traitement par corticoïdes à
long terme) et pour lesquels
un traitement d’AINS était
Type d’étude
Etude prospective, comparative, envisagé pour au moins un an.
randomisée en double aveugle.
8076 patients. 301 centres, 22 pays. Exclusion
- En cas d’antécédents :
. d’une autre arthrite inflammatoire,
Schéma posologique
. d’une chirurgie gastro-intes2 groupes parallèles :
tinale haute,
- groupe 1 : rofécoxib 50 mg
. d’une pathologie inflamma(n = 4047),
toire intestinale,
(2 fois la dose conseillée)
- groupe 2 : naproxène 500 mg x 2/j - Clairance à la créatinine
≤ 30 ml/min
(n = 4029).
- Présence de sang occulte
± paracétamol, antalgiques, corti- dans les fèces.
coïdes, méthotrexate
- Pathologie non équilibrée.
possibilité d’utiliser des antiacides et - Cancer, problème d’abus
des anti H2 aux doses maximales d’alcool ou de drogue < 5 ans.
suivantes : ranitidine 150 mg/j ; - Accident vasculaire cérébral
famotidine 20 mg/j ; cimétidine 400 < 2 ans.
mg/j et nizatidine 150 mg/j.
- Infarctus du myocarde ou
pontage coronarien < 1 an.
Durée de l’étude : 1 an.
- Obésité morbide.
- Prise des médicaments suiAnalyse statistique
vants : aspirine, ticlopidine,
Analyse en intention de traiter.
anticoagulants, ciclosporine,
Analyse de covariance pour l’efficacité. misoprostol, sucralfate, inhibiAnalyse de régression pour les teurs de la pompe à protons
sous groupes.
ou anti-H2 à dose interdite.
Résultats
* Patients ayant terminé l’étude :
- groupe 1 = 70,7 %
- groupe 2 = 72,5 %.
* Groupes comparables - âge moyen 58
ans [48-68] - durée moyenne de suivi : 9
mois.
* Efficacité
— Estimation globale de la maladie par le
patient et l’investigateur) : similaire entre
les 2 groupes.
— Arrêt de traitement pour manque d’efficacité : groupe 1 = 6,3 % versus groupe
2 = 6,5 %.
* Tolérance
— Manifestations cliniques gastro-intestinales supérieures confirmées pour 100
patients-années :
groupe 1 = 2,1 %, groupe 2 = 4,5 %
(p < 0,001).
— Manifestations cliniques gastro-intestinales supérieures confirmées compliquées
pour 100 patients-années :
groupe 1 = 0,6 %, groupe 2 = 1,4 %
(p = 0,005).
— Saignements gastro-intestinaux pour
100 patients-années :
groupe 1 = 1,2 %, groupe 2 = 3 %
(p < 0,001).
— Mortalité et événements cardio-vasculaires :
groupe 1
groupe 2
Tous
les
décès
0,5
%
0,4 %
Évaluation : à 6 semaines, à 4 mois à 12 mois et à la fin de l’étuDécès
cardiaques
0,2
%
0,2 %
de ou à l’arrêt du traitement.
Infarctus
0,4 %
0,1 %
* Critère principal :
Incidence des effets gastro-duodénaux supérieurs confirmés : perforation, — Arrêts de traitements pour effets indésiobstruction, saignement gastro-intestinal, ulcère symptomatique (événe- rables gastro-intestinaux :
- critères : dyspepsie, douleur abdominale,
ments confirmés par chirurgie, endoscopie, radiographie ou autopsie).
brûlure d’estomac, nausée, inconfort épi* Critères secondaires :
gastrique : groupe 1 = 3,5 % versus grou- Incidence des effets gastro-duodénaux supérieurs confirmés com- pe 2 = 4,9 %.
pliqués : perforation, obstruction ou saignement sévère.
- critères principaux (perforation, ulcère,
- Incidence effets gastro-duodénaux compliqués confirmés et non confirmés. saignement) : groupe 1 = 7,8 % versus
- Estimation globale de l’activité de la maladie par le patient et l’in- groupe 2 = 10,6 %.
vestigateur (Likert).
- Estimation de l’état de santé (Likert).
Conclusion des auteurs
Les patients traités par rofécoxib pour polyarthrite rhumatoïde présentent moins d’effets gastro-intestinaux
supérieurs cliniquement importants que le naproxène.
Conclusion du CNHIM
Etude basée sur des critères de jugement cliniques, qui montre une meilleure tolérance gastro-intestinale du
rofécoxib même si une toxicité est présente ; la réduction du risque est de 54% par rapport au naproxène. Par
contre l’efficacité clinique du rofécoxib n’est pas supérieure au naproxène. Le rofécoxib semble avoir une moins
bonne tolérance cardiaque que le naproxène, certainement due à son absence d’activité anti-plaquettaire. De
plus la moyenne d’âge des patients (58 ans) ne permet pas de déterminer le risque chez des personnes de plus
de 65 ans chez lesquelles le risque d’effets gastro-intestinaux des AINS est 3 fois supérieur.
59
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Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Montrer que le rofécoxib à 50 mg/j
entraîne moins d’effets gastrointestinaux hauts, cliniquement
importants que le naproxène.
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Coxibs
Tableau 57 : Tolérance gastro-intestinale - Rofécoxib versus autres AINS chez des sujets atteints
d’arthrose (95).
Adverse Upper Gastrointestinal Effects of Rofecoxib Compared With NSAIDs - 1999 (95).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Objectif
Comparer l’incidence des perforations, des ulcères et des saignements (PUS) gastro-intestinaux
chez les patients traités pour arthrose avec rofécoxib versus AINS.
Type d’étude
Méta-analyse : 8 études en double
aveugle randomisées de phase II
ou III :
- 1 étude de recherche de dose de
6 semaines,
- 2 études d’efficacité de 6 semaines
versus ibuprofène et placebo,
- 2 études d’efficacité de 1 an versus diclofénac,
- 2 études endoscopiques de 6
mois versus ibuprofène et placebo,
- 1 étude d’efficacité de 6 semaines
versus nabumétone et placebo.
5435 patients.
Schéma posologique
- groupe 1 : rofécoxib 12,5 mg
(n = 1209),
- groupe 2 : rofécoxib 25 mg
(n = 1603),
- groupe 3 : rofécoxib 50 mg
(n = 545),
- groupe 4 : ibuprofène 800 mg x 3
(n = 847)
- groupe 5 : diclofénac 50 mg x 2
(n = 590)
- groupe 6 : nabumétone 1500 mg
(n = 127)
- groupe 7 : placebo (n = 514).
Inclusion (critères définis par
Résultats
le protocole)
- Arthrose.
Âge moyen : 63 ans [38-94].
- Âge moyen 63 ans.
Patients ayant terminé les études : 62 à
74,5 % selon les groupes.
Exclusion
Ulcère asymptomatique dia- * Efficacité
gnostiqué dans les 7 jours pré- — PUS confirmés : 38 sur 44
cédant ou suivant la date pré- - groupes 1, 2, 3 : 19,
vue de l’intervention dans 2 - groupes 4, 5, 6 : 16,
études de surveillance par - groupe 7 : 3.
endoscopie.
— Incidence cumulée de PUS confirmés
Évaluation
sur 12 mois :
* Critère principal
- groupes 1, 2, 3 : 1,3 %,
Incidence cumulée des PUS - groupes 4, 5, 6 : 1,8 % (p = 0,046).
confirmés de la partie haute du
tractus
gastro-intestinal — Incidence cumulée de PUS confirmés
(confirmation par endoscopie, sur 4 mois en analyse réduite versus plaradiographie, chirurgie ou cebo :
autopsie).
- groupes 1, 2, 3 : 0,9 %,
- groupes 4, 5, 6 : 1,6 %
* Critères secondaires
- groupe 7 : 0,9 %.
- Incidence d’un ensemble
prédéfini d’effets indésirables — Incidence cumulée des troubles dyspepgastro-intestinaux (dyspepsie, siques cliniques sur 6 mois :
nausée, gêne épigastrique, - groupes 1, 2, 3 : 23,5 %,
reflux acide, vomissement et - groupes 4, 5, 6 : 25,5 %.
brûlures d’estomac)
- Arrêts de traitement faisant — Incidence cumulée à 12 mois des arrêts
suite à des effets indésirables de traitement dus à des effets gastrogastro-intestinaux
intestinaux :
- groupes 1, 2, 3 : 5,7 %,
Analyse statistique
- groupes 4, 5, 6 : 7,8 % (p = 0,02).
Méthode
de
Breslow
et
Crowley (résultats à 4 et 12
mois).
Conclusion des auteurs
Le rofécoxib est associé à une incidence significativement plus faible de PUS que les autres AINS.
Conclusion du CNHIM
Les données de cette étude confirment que le rofécoxib entraîne moins de complications gastro-intestinales que
les AINS.
Un grand nombre de patients a été nécessaire pour évaluer l’incidence des PUS avec précision. Cependant les
résultats sont globalisés, pas de résultats pour chacun des AINS étudiés. De plus cet article apporte peu d’informations sur la méthodologie des études ; or toute différence entre les méthodologies peut affecter la qualité
des analyses de données groupées.
Remarque
Cette étude est une analyse combinée prédéfinie de huit essais cliniques de phase IIb/III sur la tolérance digestive du rofécoxib. Il y avait parmi ces études des études d’équivalence pour l’efficacité, qui n’avaient pas pour
objectif l’étude de la tolérance digestive. Prises séparément ces études n’avaient pas la puissance nécessaire
pour mettre en évidence une différence au niveau des évènements gastro-intestinaux.
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Coxibs
Tableau 58 : Tolérance gastro-intestinale - Parécoxib versus placebo et kétorolac chez des sujets
sains et âgés (147).
Méthodologie
Objectif
Comparer l’effet sur la muqueuse
gastro-intestinale du parécoxib IV
versus le kétorolac et placebo chez
des sujets âgés et sains.
Inclusion (critères définis par
le protocole)
- Âge entre 65 et 75 ans.
Endoscopie gastro-intestinale
normale à l’inclusion.
Exclusion
- Maladie gastro-intestinale
Type d’étude
Étude multicentrique, en double symptomatique ou récente (<
aveugle, randomisée, en groupes 3 mois).
- Antécédent digestif de moins
parallèles.
de 3 mois.
94 patients.
- Utilisation récente d’AINS
y compris d’aspirine, d’antiulSchéma posologique
céreux, d’antiacides, de cortiPrise multiple
coïdes, d’anticoagulants, ou
- groupe 1 : parécoxib 80 mg/j
d’antibiotiques.
de J1 à J7 (n = 31),
- Allergie aux AINS ou coxibs.
- groupe 2 : kétorolac 60 mg/j
de J3 à J7 (placebo de à J1-J2) (n =
Évaluation
31),
- Examen endoscopie à J-1 et
- groupe 3 : placebo (n = 32).
J8 des érosions ou ulcères.
- Graduation des résultats (0 à 7) :
Durée de l’étude : 7 jours.
. ulcères (score = 7),
. nombre d’érosions ≥ 11
Analyse statistique
et/ou ulcère (score = 5-7),
- Analyse en intention de traiter.
- Test de Cochran-Mantel-Haenszel . quelques érosions et/ou ulcère (score = 3-7).
(CMH) ajusté.
- Biopsie endoscopique et test
bactériologique (CLOtest) pour
l’Helicobacter pylori.
Résultats
* Âges moyens des patients (écart type)
- groupe 1 : 68,8 ans (2,9),
- groupe 2 : kétorolac : 69,5 ans (3,6),
- groupe 3 : placebo : 69,5 ans (2,9).
* Ulcères gastro-intestinal ou gastrique
(score = 7)
- groupe 1 (n = 29) : 0,
- groupe 2 (n = 31) : 14 (45 %),
- groupe 3 (n = 32) : 0.
* Ulcères ou érosions ≥ 11 (en nombre
supérieure à 11) :
- groupe 1 : 0,
- groupe 2 : 8 au niveau gastrique et 2 au
niveau duodénal,
- groupe 3 : 0.
* Ulcères et/ou ou au moins une érosion
- Estomac : groupe 1 : 14 %,
groupe 2 : 90 % , p ≤ 0,05.
- Duodénum : groupe 1 : 10 %,
groupe 2 : 45 %, p ≤ 0,05.
* Effet d'Hélicobacter pylori :
incidence des ulcères ou des érosions :
similaire entre les patients H. Pylori + et dans le groupe 2.
* Tolérance
— Effets indésirables
- groupe 1 = 48 %,
- groupe 2 = 58 %,
- groupe 3 = 66 %.
— Effet le plus fréquent :
Conclusion des auteurs
Les patients âgés sous Parécoxib en multidose présentent moins de - groupe 1 : céphalées (19 %), constipation (3/7 patients),
risque de lésions gastro-intestinales que sous kétorolac.
- groupe 2 : troubles digestifs (48 %),
Conclusion du CNHIM
- groupe 3 : céphalées (19 %).
Les conditions de l’étude ne sont pas celles rencontrées lors de l’utilisation courante de parécoxib et de kétorolac : patients en postopératoire, fragilisés par la chirurgie.
(suite de la page 54)
Une étude récente (159) a comparé la tolérance cardiaque et rénale entre les 2 coxibs chez des sujets
âgés. Elle conclut que les patients traités par célécoxib ont eu moins d’œdèmes et moins de modification de la pression artérielle que ceux traités par rofécoxib.
Malgré des limites (groupes non homogènes sur tous
les critères, et absence de comparaison avec les AINS
conventionnels), cette étude a confirmé le fait que le
célécoxib présente un meilleur profil vis à vis des
effets rénaux.
De nouvelles études seront nécessaires pour confirmer et établir la sécurité d’emploi des coxibs sur le
plan rénal (161).
* Conclusion
L’administration répétée de célécoxib ne s’accompagne pas d’une réduction significative de la filtration
glomérulaire, bien que ceci ait été rapporté avec le
rofécoxib.
De plus des augmentations dose-dépendantes des
chiffres tensionnels et de l’incidence des oedèmes
sont apparus avec le rofécoxib (49).
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés
chez des patients traités par le célécoxib et le rofécoxib ce qui signifie qu’il faut prendre les mêmes précautions d'usage qu'avec les AINS. Il n'y a pas de différence dans l'incidence de l'insuffisance rénale rapportée avec l’un ou l’autre.
Ces constatations suggèrent que certains effets
rénaux des inhibiteurs de la COX-2, peuvent être dus
à une substance active ou son métabolite, plutôt qu’à
un effet de classe.
Le rofécoxib et le célécoxib sont tous les deux contreindiqués en cas de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min et devront être utilisés avec prudence
chez les sujets à risque au plan rénal.
(suite page 63)
61
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Upper GI Mucosal Effect of Parecoxib Sodium in Healthy Elderly Subject - 2002 (147).
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Coxibs
Tableau 59 : Tolérance cardio-rénale - Célécoxib et du rofécoxib chez des sujets agés atteints d’arthrose (159).
Cyclooxygenase-2-Specific Inhibitors and Cardiorenal Function ; A Randomized, Controlled Trial of celecoxib
and Rofecoxib in Older Hypertensive Osteoarthritis Patients - 2001 (159).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Inclusion (critères définis par
le protocole)
- Âge ≥ 65 ans.
- Arthrose de la hanche, du
genou ou de la main selon les
critères de l’ACR et traitée
quotidiennement par une thérapie comprenant un AINS.
Type d’étude
Etude multicentrique, randomisée - Hypertension stable et
contrôlée (dose fixe d’antihyen double aveugle
pertenseurs pendant 3 mois
810 patients
avant l’inclusion).
Objectif
Evaluer la tolérance cardiaque et
rénale du célécoxib et du rofécoxib
chez des patients âgés traités pour
arthrose et hypertension
Résultats
Patients ayant terminé l’étude : 86 %.
* Groupes comparables sauf pour :
— durée moyenne de l’arthrose :
- groupe 1 = 13,6 ans
- groupe 2 = 11,7 ans (p = 0,012),
— patients traités par IEC :
- groupe 1 = 40,3 %,
- groupe 2 = 29,1 % (p = 0,002).
* Tolérance
— Œdème :
Exclusion
- groupe 1 = 4,9 %,
- Maladie gastro-intestinale - groupe 2 = 9,5 %.
active.
— Augmentations des pressions systo- Trouble de la coagulation.
liques et diastoliques :
- Maladie hépatique ou rénale.
- Insuffisance cardiaque (clas- - groupe 1 = 45 patients,
- groupe 1 = 66 patients (significative que
se III ou IV NYHA).
Clopidrogel ou ticlopidine autorisés - Hypertension secondaire, pour la systolique, p = 0,032).
Plus de patients ont des changements
hypertension maligne.
importants de pression dans le groupe 2.
Durée de l’étude
- Sténose de l’artère rénale.
6 semaines.
- Traumatisme aigu des articu- - Insuffisance cardiaque congestive :
Schéma posologique
2 groupes parallèles de traitement :
- groupe 1 : célécoxib 200 mg x 1
(n = 411),
- groupe 2 : rofécoxib 25 mg x 1
(n = 399),
- groupe 3 : aspirine (≤ 325 mg/j),
Analyse statistique
Analyse en intention de traiter.
Test de Fisher.
lations.
- Polyarthrite rhumatoïde.
- Hypersensibilité connue au
célécoxib, au rofécoxib, aux AINS,
aux sulfamides ou aux composés apparentés.
- Antécédents d’ulcérations œsophagiennes, gastro-intestinales ou
duodénales, ou prise de célécoxib ou de rofécoxib dans les 30 jours
précédent le début de l’étude.
- Créatinine plasmatique > 132,6 µmol/l.
- Niveau de l’urée > 1,5 fois la limite supérieure.
- Potassium < 3 mmol/l ou > 5 mmol/l.
Évaluation
* Critère principal
- Œdème significatif (augmentation d’au moins un grade par rapport à J0) avec ou sans gain de poids
- Hypertension élevée : augmentation d’au moins 20 mm de Hg
pour la pression systolique (> 140 mm de Hg) ou d’au moins 15
mm de Hg pour la pression diastolique (> 90 mm de Hg).
groupe 2 = 4 patients.
— Modifications mineures des constantes
rénales :
groupes 1 = 6 patients,
groupes 2 = 6 patients.
— Autres effets indésirables
- infections respiratoires hautes,
- dyspepsies,
- douleurs abdominales.
groupe 1 = 58 %,
groupe 2 = 61 %.
— Sorties d’essai :
- au total :
groupe 1 = 9 %,
groupe 2 = 9 %.
- plus de sorties d’essai dans le groupe 2
pour aggravation d’hypertension ou oedème périphérique.
* Critères secondaires
- Modifications des traitements (diurétiques ou autres anti-hypertenseurs) pour le traitement de l’œdème ou de l’hypertension.
- Modification des moyennes des pressions systoliques et diastoliques.
- Apparition d’une insuffisance cardiaque congestive.
- Dosages des constantes rénales ( créatinine, urée, potassium et sodium).
Conclusion des auteurs
Les patients traités par célécoxib ont eu moins d’oedèmes et moins de modification de la pression artérielle que
ceux traités par rofécoxib.
Conclusion du CNHIM
Une étude à plus long terme et en comparaison avec les AINS conventionnels serait nécessaire d’autant plus
que les groupes ne sont pas comparables pour certains critères comme le nombre de patients traités par IEC.
Il est plus important pour le célécoxib. Dans la mesure où il y a de plus fortes interactions avec les IEC, cela
aurait du favoriser le groupe 2 ce qui est l'inverse. Enfin, plusieurs études ont maintenant confirmé ces résultats (123, 159, 165).
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
62
doc03 N°2-2003 -03
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Page 63
Coxibs
Tableau 60 : lAgrégation plaquettaire chez des sujets sains - Célécoxib (98).
Méthodologie
Objectif
Comparer les effets sur la fonction
plaquettaire d’une dose suprathérapeutique de célécoxib (600 mg x 2/j)
à une dose standard de naproxène
(500 mg x 2/j).
Inclusion (critères définis par
le protocole)
- Âge > 18 ans.
- Agrégation plaquettaire ≥ 60
% en réponse à un traitement
par arachidonate ou collagène.
- Examen physique et tests de
laboratoire normaux.
Type d’étude
Etude en double aveugle randomi- Exclusion
- Prise d’alcool, de tabac ou de
sée versus placebo.
médicaments au cours des 2
24 sujets sains.
semaines précédant l’étude.
- Fréquents saignements de
Schéma posologique
- groupe 1 : célécoxib 600 mg x 2 nez ou contusions.
(n = 8)
- groupe 2 : naproxène 500 mg x 2/j Évaluation
- Agrégation plaquettaire ex
(n = 8)
vivo en réponse aux agonistes
- groupe 3 : placebo (n = 8)
standards.
- Temps de saignement.
Durée de l’étude : 10 jours.
- Taux de thromboxane B2
sérique.
Analyse statistique
- Échantillons de sang :
Test de Kruskal-Wallis.
. 30 minutes avant la première
Test de Wilcoxon
prise et 8 heures après
Régression linéaire.
. 30 minutes avant la dernière
prise (à J10) puis 4, 6 et 8 heures.
Résultats
Âge moyen des patients :
- groupe 1 : 27 ans (20-39),
- groupe 2 : 32 ans (18-48),
- groupe 3 : 33 ans (20-55).
Aucune sortie d’essai n’a été constatée
* Agrégation plaquettaire : réponse à arachidonate et au collagène à J1 et J8 :
- groupe 1 = groupe 3,
- groupe 1 > groupe 2,
- groupe 2 < groupe 3
(pas de résultats chiffrés).
* Temps de saignement :
augmentation supérieure dans le groupe 2
versus groupe 1 et 3 (p < 0,05).
* Taux de thromboxane B2 sérique :
- groupe 2 : diminution après une simple
dose et maintien de ce taux pendant 10
jours,
- groupe 1 = groupe 3
Conclusion des auteurs
Les résultats indiquent que même à dose suprathérapeutique le célécoxib n’interfère pas avec le mécanisme normal d’agrégation plaquettaire et l’hémostase.
Conclusion du CNHIM
Aucun effet anti-agrégant plaquettaire n’a été constaté avec le célécoxib à la dose de 600 mg 2 fois/jour.
(suite de la 61)
L’excès de morbidité thrombotique myocardique est
sans doute liée du fait que l’aspirine n’était pas autorisée et que dans la population des patients à risque
cardio-vasculaire, l’effet anti-agrégant du naproxène
a joué un rôle protecteur avec plus d’effets indésirables cardio-vasculaires dans le groupe rofécoxib 50
mg que chez les patients n’ayant pas pris d’aspirine.
Une étude récente a montré que le rofécoxib pour des
doses inférieures à 25 mg/jour n'augmente pas le
risque cardiovasculaire mais que celui-ci était augmenté pour des doses supérieures à 25 mg/jour ce
qui confirmerait l'étude VIGOR (103, 129, 156).
3.5.3.2. Cas de pharmacovigilance publiés
Une étude analysant les effets indésirables du célécoxib et du rofécoxib rapportés par l’OMS, a mis en
évidence une implication plus importante du rofécoxib
dans la survenue d’effets indésirables rénaux (rétention urinaire) et cardiovasculaires (hypertension artérielle) (98). De plus, un cas d’insuffisance rénale aiguë
a été décrit chez une personne âgée de 71 ans traitée
par du rofécoxib (50 mg/j) (116).
3.5.4. Tolérance cardiovasculaire
— L’étude CLASS n’a pas montré d’augmentation de
l’incidence des infarctus du myocarde avec le célécoxib, mais ses résultats sont difficilement interprétables du fait que 20 % des patients ont reçu de l'aspirine à faible dose.
3.5.4.1. Essais cliniques
* Célécoxib et rofécoxib
— L’étude VIGOR, essai comparatif réalisé chez 8076
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a montré
que 0,4 % des patients sous rofécoxib ont eu un
infarctus du myocarde, contre 0,1 % dans le groupe
comparateur (naproxène) (23).
— Deux observations isolées (37) rapportent des problèmes thrombotiques avec le célécoxib (thromboses
veineuses et artérielles, embolie pulmonaire), survenus chez des patients atteints de lupus à haut risque
d'hypercoagulabilité.
63
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Effects of celecoxib, a novel cyclooxygenase-2 Inhibitor, on Platelet Function in Healthy Adults :
A randomized, Controlled Trial - 2000 (98).
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Coxibs
Tableau 61 : Etude du célécoxib sur l’agrégation plaquettaire chez des sujets sains (142).
Preliminary Study of the Safety and efficacity of SC-58635, a Novel Cyclooxygenase inhibitor - 1998 (142).
Évaluation thérapeutique
Méthodologie
Inclusion (critères définis par
Résultats
le protocole)
* Mesure de l’agrégation plaquettaire :
Examen physique et résultats - J0 : 86,5 %,
de laboratoire normaux.
- J6 (2 heures) : 87,2 %,
- J6 (4 heures) : 90 %,
Exclusion
- J6 (12 heures) : 81,5 %,
- Maladie significative au cours - J14 (avant aspirine) : 84,3 %,
des 3 mois précédant l’étude. - J14 (2 heures) : 20,4 %,
- Prise d’un médicament ou de - J14 (4 heures) : 35,0 %.
Type d’étude
tabac < 2 semaines.
Étude en ouvert.
Valeurs avant et après la prise d’aspirine :
différence statistiquement significative
Schéma posologique
(p = 0,031)
Évaluation
6 patients
- célécoxib 400 mg x 2 pendant 5 * Mesure de l’agrégation pla- * Mesure du thromboxane B2 :
quettaire :
- J0 : 11 ng/ml,
jours
- 90 minutes avant la premiè- - J6 (2 heures) : 15 ng/ml,
- une simple dose le sixième jour
re dose (J1),
- J6 (4 heures) : 11 ng/ml,
- puis 7 jours sans traitement,
- et ensuite administration d’une - 30 minutes avant la dernière - J6 (12 heures) : 8 ng/ml,
dose de célécoxib puis
2 - J14 (avant aspirine) : 9 ng/ml,
dose unique d’aspirine (650 mg)
heures , 4 heures et 12 heures - J14 (2 heures) : < 0,1 ng/ml,
après (J6),
- J14 (4 heures) : < 0,1 ng/ml.
- et 2 heures et 4 heures après
Durée de l’étude : 14 jours.
l’aspirine (J14)
Après la prise d’aspirine : réduction signiObjectif
Etudier l’effet du célécoxib sur l’agrégation plaquettaire et évaluer son
effet sur l’activité COX-1 mesurée par
le niveau de thromboxane B2 dans le
sang.
Analyse statistique
Test de Wilcoxon
ficative de la mesure du thromboxane B2
(p = 0,031).
* Mesure du thromboxane B2
Conclusion des auteurs
Le célécoxib n’est pas antiagrégant plaquettaire.
Conclusion du CNHIM
Etude sur un nombre réduit de patients. Absence d’activité anti- COX-1 sur l’agrégation plaquettaire.
Ces cas ne sont sans doute pas un niveau de preuve
suffisant pour dire que le célécoxib a comme le rofécoxib un risque cardiovasculaire et d'en conclure qu'il
existe un effet classe (129).
* Trois cas de torsades de pointe ont été décrits
lors du traitement par célécoxib (100 mg/j ou 200
mg/j). Les personnes touchées présentaient des anomalies cardiaques préexistantes pouvant les prédisposer au développement de torsades de pointe (123).
— Dans l’étude comparant les toxicités cardiaque et
rénale du rofécoxib et du célécoxib chez le sujet âgé,
seul le rofécoxib a provoqué des insuffisances cardiaques congestives (4 cas, mais sans que la différence soit significative) (159).
* Un cas de thrombose de la veine centrale de la
rétine a été rapporté chez une femme âgée de 72
ans, traitée par du rofécoxib (25 mg/j) depuis 6 mois
dans le cadre d’une polyarthrite rhumatoïde. Une
baisse de la vision de l’oeil droit s’est alors produite
(112). Le fait que les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde soient plus facilement disposés à
répondre à des stimuli thrombotiques et que les AINS
inhibiteurs sélectifs de la COX-2 aient un effet prothrombotique, sont une des explications possibles à la
survenue de ce phénomène.
* Parécoxib
La tolérance cardiovasculaire du parécoxib est évaluée dans le cas d’études post-pontage coronaire, non
publiées à l’heure actuelle.
3.5.4.2. Cas de pharmacovigilance publiés
* Une étude rétrospective basée sur la survenue de
pathologies coronariennes sévères a permis de comparer des patients ayant un traitement à base de célécoxib ou de rofécoxib et les patients non traités par
des AINS. Les patients traités par le rofécoxib à des
doses supérieures à 25 mg/j ont présenté un taux de
maladies coronariennes 1,7 fois plus important par
rapport aux patients non traités et 1,78 plus important par rapport à ceux traités par le célécoxib.
Cependant une augmentation de ce risque n’a pas
été mise en évidence à des doses inférieures à 25
mg/j (155).
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
3.5.5. Tolérance hépatique
Des augmentations des transaminases ont été rapportées, mais l’incidence des événements hépatiques
a toujours été comparable à celle du placebo (< 1 %)
(15, 30, 141, 147). En cas de persistance des anomalies (3 fois la normale), le traitement par rofécoxib
ou célécoxib devra être arrêté. Le rofécoxib est en outre
contre-indiqué dans l’insuffisance hépatique modérée.
Le rofécoxib et le célécoxib sont tous les deux contreindiqués en cas d’insuffisance hépatique sévère.
64
doc03 N°2-2003 -03
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Page 65
Coxibs
Tableau 62 : Agrégation plaquettaire chez des sujets sains âgés et non âgés - Célécoxib (120).
Inclusion (critères définis par
le protocole)
- Examen physique et résultats
des examens de laboratoire
normaux.
- 60 % d’agrégation plaquettaire (minimum).
Type d’étude
Etude en double aveugle, randomi- - ECG anormal pour les
patients âgés.
sée, en groupe parallèle.
110 patients.
Exclusion
2 groupes de patients :
- Antécédent pathologique
- Non âgés 18-55 ans (n = 48)
dans les 3 derniers mois.
- Âgés : 65-95 ans (n = 62)
- Ulcérations gastro-intestinales dans les 3 derniers mois.
Schéma posologique
- Grossesse.
* Pour les patients non âgés :
- Prise médicamenteuse dans
- groupe 1 : parécoxib 80 mg IV
les 14 jours précédant l’étude.
(n = 15),
- Alcoolisme, tabagisme
- groupe 2 : kétorolac 120mg IV
- Allergie aux AINS ou coxibs.
(n = 15),
2001 (120).
Méthodologie
Résultats
Objectif
Comparer les effets du parécoxib sur
la fonction plaquettaire au kétorolac
chez des patients âgés et non âgés.
54 patients ont participé à l’analyse plaquettaire.
- groupe 3 : placebo (n = 18).
* Pour les patients âgés :
- groupe 1 : parécoxib 20 mg IV
(n = 6),
- groupe 2 : parécoxib 80 mg IV
(n = 15),
- groupe 3 : kétorolac 60 mg IV
(n = 21),
- groupe 4 : placebo (n=20).
Évaluation
Agrégation
plaquettaire
(acide arachidonique, ADP,
collagène) à J8.
- Temps de saignement.
- Concentration de thromboxane B2.
Analyse statistique
Kruskal-Wallis test
Durée de l’étude :
- 7 jours pour le parécoxib et le Wilcoxon rank test
placebo.
- 5 jours pour le kétorolac + 2
jours de placebo.
* Nombre de patients évalués
— Patients non âgés :
- groupe 1 : 15,
- groupe 2 : 14,
- groupe 3 : 18.
— Patients âgés :
- groupe 1 : non renseigné,
- groupe 2 : 14,
- groupe 3 : 20,
- groupe 4 : 20.
* Agrégation plaquettaire avec l’acide arachidonique :
— patients âgés et les patients non âgés :
- pas de différence significative entre placebo et parécoxib.
- différence significative entre parécoxib et
kétorolac (< 0,001).
* Agrégation plaquettaire avec le collagène :
— patients non âgés :
- aucune différence significative entre les
traitements,
- différence significative entre parécoxib/
kétorolac et entre kétorolac/placebo (p <
0,001)
- aucune différence entre placebo/parécoxib.
* Temps de saignement :
- grande variabilité individuelle dans
chaque groupe,
- différence significative entre parécoxib
et kétorolac chez les patients non âgés.
* Tolérance
deux cas d’augmentation de l’urémie et de
la créatininémie.
Conclusion des auteurs
Le parécoxib n’a aucun effet sur l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Il serait moins associé à
des saignements, et est plus sûr que le kétorolac.
Conclusion du CNHIM
Il est noté une absence d’activité antiCox-1.
La posologie de kétorolac chez les patients non âgés est une posologie élevée.
3.5.6. Tolérance hématologique
3.5.7. Autres effets indésirables
Au niveau des plaquettes, seule la COX-1 est
exprimée et est responsable de l’agrégation plaquettaire.
Un essai comparatif versus naproxène (500 mg x 2) a
montré que le célécoxib - même à une dose suprathérapeutique (600 mg x 2) -, n’interfère pas sur le
mécanisme normal de l’agrégation plaquettaire et
l’hémostase (98).
De même, le parécoxib n’a pas d’effet sur l’agrégation
plaquettaire aux doses de 20 et 40 mg x 2/j en IV (120).
Des réactions allergiques ont été décrites lors du traitement par célécoxib et rofécoxib.
Le célécoxib est un dérivé sulfonamide, ce qui pourrait expliquer le développement de réactions anaphylactiques.
Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie et angioedème) et des réactions cutanées graves (syndromes
Stevens Johnson et de Lyell, érythème multiforme…) ont
été rapportées lors de la commercialisation du valdécoxib.
Elles ne peuvent être exclues pour le parécoxib qui est
son promédicament.
65
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Parecoxib sodium does not impair platelet function in healthy elderly and Non elderly individual -
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Page 66
Coxibs
Les effets indésirables du parécoxib utilisé à court
terme sont des nausées, maux de tête, douleurs
abdominales, fièvre, prurit.
3.6.1. Indications
3.6.1.1.
- Soulagement des symptômes dans le traitement de
l’arthrose.
- Soulagement des symptômes dans le traitement la
polyarthrite rhumatoïde.
3.5.7.1. Essais cliniques
Évaluation thérapeutique
CELEBREX®
Des événements cutanés (rashs, prurit, urticaire) ont
été rapportés avec le célécoxib lors d’une étude clinique versus naproxène (15) (2 %, incidence équivalente avec le naproxène). 80 % des patients ayant
arrêté leur traitement pour effet indésirable cutané
appartiennent au groupe célécoxib.
3.6.1.2.
VIOXX®
- Soulagement des symptômes dans le traitement de
l’arthrose.
- Soulagement des symptômes dans le traitement la
polyarthrite rhumatoïde.
Lors d’un essai comparatif évaluant sa tolérance
digestive, le célécoxib a été responsable de plus
d’événements cutanés que l’ibuprofène et le diclofénac (7,5 % versus 4,1 %) auxquels il était comparé (141).
3.6.1.3.
DYNASTAT®
Traitement à court terme des douleurs post-opératoires.
3.5.7.2. Cas de pharmacovigilance publiés
Différentes manifestations allergiques ont été rapportées.
3.6.2. Posologies
3.6.2.1.
* Urticaire et angioedème
— Urticaire et angioedème ont été décrits lors du traitement par célécoxib et rofécoxib avec une sensibilité croisée lors du remplacement de l’un par l’autre
(63, 85).
Un cas associant urticaire et angioedème à un bronchospasme, des vomissements et une syncope, après
une seule prise de célécoxib, a été décrit. La patiente
avait été traitée précédemment pendant 3 mois avec
le célécoxib et l’avait arrêté (64).
CELEBREX®
* Arthrose
200 mg répartis en une ou deux prises et si besoin,
200 mg deux fois par jour.
* Polyarthrite rhumatoïde
200 à 400 mg répartis en 2 prises. La dose journalière maximale recommandée est de 400 mg.
3.6.2.2.
VIOXX®
La dose de départ recommandée chez l’adulte est de
12,5 mg mais elle peut être augmentée à 25 mg en
une seule prise. La dose de 25 mg ne doit pas être
dépassée.
* Syndrome de Stevens-Johnson : observé avec le
célécoxib (33) et le valdécoxib commercialisé aux USA.
* Nécrolyse de l’épiderme observée avec le célécoxib (17).
3.6.2.3.
DYNASTAT®
40 mg en intra veineuse (IV) ou en intra musculaire
(IM) suivi toutes les 6 à 12 heures d’une administration de 20 mg à 40 mg en fonction des besoins, sans
dépasser 80 mg/j.
* Vascularite allergique associée à un purpura
nécrotique observée avec le célécoxib qui a conduit
au décès du patient à la suite d’insuffisances hépatique et rénale et d’une CIVD (141).
3.6.3. Mode d’administration
3.6. Renseignements thérapeutiques
3.6.3.1.
Le médicament peut être pris pendant ou en dehors
des repas.
En bref
Le célécoxib et le rofécoxib sont indiqués dans : le
soulagement des symptômes dans le traitement de
l’arthrose (célécoxib : 200 mg répartis en une ou
deux prises et si besoin, 200 mg deux fois par jour
; rofécoxib 12,5 mg jusqu’à 25 mg en une seule
prise) et le soulagement des symptômes dans le
traitement la polyarthrite rhumatoïde (célécoxib :
200 à 400 mg répartis en 2 prises ; rofécoxib : 12,5
mg jusqu’à 25 mg en une seule prise).
Le parécoxib est indiqué dans le traitement à court
terme des douleurs post-opératoires.
Les coxibs sont contre-indiqués en cas de grossesse, d’allaitement, d’hypersensibilité au principe
actif ou à l’un des excipients du médicament, d’antécédents allergiques, d’ulcère peptique évolutif ou
hémorragie gastro-intestinale, d’entérocolopathies
inflammatoires, d’insuffisance cardiaque congestive
sévère et d’insuffisance hépatique, d’insuffisance
rénale sévère ; célécoxib et parécoxib sont contreindiqués en cas d’hypersensibilité connue aux sulfamides.
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
CELEBREX®
3.6.3.2.
VIOXX®
Les comprimés sont à prendre en une prise pendant
ou en dehors des repas, à avaler avec un peu d’eau.
3.6.3.3.
DYNASTAT®
: voies IV et IM.
3.6.4. Adaptation de posologie
3.6.4.1.
CELEBREX®
Chez les patients noirs, le sujet âgé, l’insuffisance
hépatique ou rénale, le traitement sera initié à la dose
la plus faible (200 mg/jour).
Le célécoxib n’est pas indiqué chez l’enfant.
3.6.4.2.
VIOXX®
- Chez l’insuffisant hépatique léger, la dose maximale
est 12,5 mg.
- Chez l’insuffisant rénal modéré (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min) une adaptation de posologie n’est pas nécessaire.
66
doc03 N°2-2003 -03
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Page 67
Coxibs
- Chez le sujet âgé, une attention particulière sera
portée lorsque la dose quotidienne est augmentée de
12,5 à 25 mg.
3.6.6. Mises en garde spéciales
et précautions particulières d'emploi
3.6.4.3.
DYNASTAT®
* En cas d’antécédents gastriques
Des précautions devront être prises chez les patients
ayant des antécédents de pathologie gastro-intestinale (ulcères et atteintes inflammatoires) car des perforations gastro-intestinales hautes, des ulcères et des
hémorragies ont été observés chez des patients lors
d’un traitement par les inhibiteurs de la Cox-2.
Chez les patients âgés (≥ 65 ans) et de moins de 50
kg ou en cas d’insuffisance hépatique modérée (score
de Child-Pugh 7 à 9), la posologie doit être adaptée
(réduite de moitié ; dose maximale 40 mg/j).
Le parécoxib n’est pas indiqué chez l’enfant
3.6.5. Contre-indications
* En cas d’antécédents cardiaques ou d’hypertension artérielle
Les inhibiteurs de la Cox-2 devront être administrés
avec précaution chez les patients présentant des
antécédents d’insuffisance cardiaque, de dysfonction
ventriculaire gauche ou d’hypertension artérielle et
chez les patients avec des œdèmes pré-existants de
toute origine. L’inhibition des prostaglandines peut
entraîner une détérioration de la fonction rénale et
une rétention hydrique.
Des précautions sont nécessaires chez les patients
traités par des diurétiques et des médicaments antihypertenseurs, ou présentant un risque d’hypovolémie.
3.6.5.1. Contre-indications propres au célécoxib,
au rofécoxib et au parécoxib
* Grossesse
Il a été observé des malformations chez les espèces
animales étudiées.
Chez la femme, le risque au cours de la grossesse
n’est pas connu mais les inhibiteurs de la Cox-2 pourraient entraîner une inertie utérine et une fermeture
prématurée du canal artériel lors du troisième trimestre, comme les autres médicaments inhibant la
synthèse des prostaglandines.
Le célécoxib est contre-indiqué pendant toute la durée
de la grossesse et chez la femme en âge de procréer;
et en cas de découverte d’une grossesse au cours du
traitement, il devra être arrêté.
Le rofécoxib est contre-indiqué pendant le troisième
trimestre de la grossesse et il pourra être administré
au cours des deux premiers trimestres si le bénéfice
pour la patiente justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Le parécoxib est contre-indiqué pendant le troisième
trimestre de la grossesse.
* Sujets âgés (≥ 65 ans)
La dose minimale efficace devra être utilisée et une
surveillance médicale exercée car une altération de la
fonction rénale ou hépatique, ou un dysfonctionnement
cardiaque, est plus probable chez les sujets âgés.
Les inhibiteurs de la Cox-2 sont excrétés dans le lait
chez la rate.
* Précautions particulières
Les inhibiteurs de la Cox-2 peuvent masquer une fièvre.
Les patients qui présentent des étourdissements, des
vertiges ou une somnolence lors du traitement,
devront s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.
La quantité de lactose présente dans la forme galénique de rofécoxib et célécoxib n’est probablement
pas suffisante pour induire une intolérance au lactose.
* Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des
excipients du médicament.
3.6.6.2. Précautions
rofécoxib
* Allaitement
d'emploi spécifiques au
* Insuffisance rénale
La fonction rénale devra être surveillée chez les
patients ayant une altération significative de la fonction rénale, une insuffisance cardiaque non compensée ou une cirrhose.
* Antécédents allergiques : antécédents de bronchospasme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d’œdème de Quincke, d’urticaire ou autres réactions de
type allergique déclenchés par la prise d’acide acétylsalicylique ou d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens
(AINS) ou autres inhibiteurs de la Cox-2.
* Déshydratation sévère
* Atteinte hépatique
* Ulcère peptique évolutif ou hémorragie gastrointestinale.
* Insuffisance cardiaque congestive sévère.
Des élévations des transaminases ont été rapportées
chez environ 1 % des patients traités.
En cas de persistance des anomalies (> 3 N), le rofécoxib devra être arrêté.
* Insuffisance hépatique : sévère (célécoxib :
albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh ≥10
; rofécoxib : score de Child-Pugh > 7 ; parécoxib :
score de Child-Pugh > 9).
* Posologie élevée
À des doses quotidiennes supérieures à 25 mg, le
risque de symptômes gastro-intestinaux, d’oedèmes
ou d’HTA est augmenté.
* Insuffisance rénale sévère (patients ayant une
clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min) uniquement pour le célécoxib et le rofécoxib.
3.6.6.3. Précautions
parécoxib
* Entérocolopathies inflammatoires.
d'emploi spécifiques au
* Traitement des douleurs après pontage coronarien
Les patients ayant subi un pontage coronarien présentent un risque accru d’effets indésirables tels qu’un
accident vasculaire cérébral, une dysfonction rénale
ou une complication de la plaie sternale.
3.6.5.2. Contre-indication spécifique au célécoxib et parécoxib
Hypersensibilité connue aux sulfamides.
67
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
3.6.6.1. Précautions d'emploi communes au
célécoxib, au rofécoxib et au parécoxib
Le rofécoxib n’est pas indiqué chez l’enfant.
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Coxibs
* Fonction rénale
Des précautions doivent être prises chez le patient
présentant un dysfonctionnement de la fonction rénale ou d’autre état accompagné d’une déshydratation.
- Système nerveux: ataxie.
- Peau : alopécie, photosensibilité.
- Autre: altération du goût.
Suite à l'expérience post-marketing, ont été également rapportés : céphalées, nausées et arthralgies
ainsi que les très rares cas (< 1/10 000) et isolés
suivants:
- Réactions allergiques: réactions allergiques graves,
choc anaphylactique, oedème de Quincke.
- Hématologie: pancytopénie.
- Cardiovasculaire: insuffisance cardiaque, infarctus
du myocarde.
- Troubles gastro-intestinaux: hémorragie gastrointestinale, pancréatite aigue.
- Réactions immunologiques : vascularite, myosite.
-Foie : hépatite, ictère.
- Troubles psychiatriques : confusion mentale.
- Troubles rénaux et urinaires: insuffisance rénale aiguë.
- Respiratoire: bronchospasme.
- Peau et annexes : cas isolés d'exfoliation cutanée
incluant syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse
épidermique, érythème polymorphe.
Évaluation thérapeutique
* Atteinte hépatique
Le parécoxib doit être utilisé avec précaution (adaptation de posologie) chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9).
* Précautions particulières
Le parécoxib peut masquer une fièvre. Dans des cas
isolés, une aggravation de l’infection des tissus mous
a été décrite lors de l’utilisation des AINS et dans des
études précliniques. Un suivi attentif de la suture
devra être effectué chez les patients opérés traités
afin de surveiller l’infection.
3.6.7. Effets indésirables
3.6.7.1.
CÉLÉBREX®
(RCP, 08/04/2002)
Environ 7400 patients ont été traités par le célécoxib
lors d'essais contrôlés, parmi lesquels environ 2300
ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients
traités par le célécoxib lors de 12 études contrôlées
versus placebo et/ou produit de référence. Les effets
indésirables listés ont une fréquence égale ou supérieure à celle du placebo, et le taux d'arrêt pour effets
indésirables était de 7,1 % pour les patients traités
par le célécoxib et de 6,1 % pour les patients traités
par le placebo.
D'autres événements comprenant des observations
très rares et isolées, indépendamment de leur imputabilité, provenant de l'expérience acquise depuis la
commercialisation chez plus de 5,3 millions de
patients traités, sont inclus.
3.6.7.2.
(RCP, 20/12/2002)
Dans les essais cliniques, la sécurité d'emploi du rofécoxib a été évaluée chez environ 11600 sujets, dont
environ 1000 patients traités pendant un an ou plus.
Au cours des études cliniques chez des patients traités par rofécoxib 12,5 mg ou 25 mg pendant une
période allant jusqu'à 6 mois ou depuis la mise sur le
marché du médicament, les événements indésirables
suivants, imputés au médicament, ont été rapportés
avec une incidence supérieure à celle du placebo.
Fréquent (≥1/100, <1/10)
- Diminution de l'hématocrite
- Étourdissement, céphalée.
- Hypertension.
- Douleur abdominale, brûlures d'estomac, gêne épigastrique, diarrhée, nausées, dyspepsie.
- Élévation du taux d'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase.
- Prurit.
- Troubles généraux et accidents liés au site d'administration : oedème/rétention hydrique.
Fréquents ≥ 1 %
- Généraux: oedème périphérique / rétention liquidienne.
- Gastro-intestinal douleurs abdominales, diarrhée,
dyspepsie, flatulence.
- Système nerveux étourdissements.
- Psychiatrie: insomnie.
- Respiratoire: pharyngite, rhinite, sinusite, infections
des voies respiratoires supérieures.
- Peau: éruption.
Peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100)
- Diminution du taux d'hémoglobine, des érythrocytes, des leucocytes.
- Prise de poids.
- Dépression, diminution de l'acuité intellectuelle.
- Insomnie, somnolence, vertige.
- Acouphènes.
- Ballonnement abdominal, constipation, ulcération
buccale, vomissements, gaz, reflux acide.
- Élévation du taux des phosphatases alcalines.
- Rash, dermite atopique.
- Crampe musculaire.
- Élévation de l'urée sanguine et de la créatinine
sérique, protéinurie.
- Troubles généraux et accidents liés au site d'administration : asthénie/fatigue, douleur thoracique.
Peu fréquents (1% - 0,1%)
- Hématologie: anémie.
- Cardio-vasculaire: hypertension, palpitations.
- Gastro-intestinal : constipation, éructation, gastrite,
stomatite, vomissements.
- Foie anomalie des fonctions hépatiques, élévation
des ALAT et ASAT.
- Métabolisme: anomalie de la fonction rénale (augmentation de la créatinine, de l'urée sanguine, hyperkaliémie).
- Système nerveux vision floue, hypertonie, paresthésie.
- Psychiatrie : anxiété, dépression.
- Respiratoire toux, dyspnée.
- Peau : urticaire.
- Autres crampes des membres inférieurs, acouphènes, fatigue, infections de l'appareil urinaire.
Rare (≥ 1/10 000, <1/1000)
- Dyspnée.
- Ulcères gastro-duodénaux, perforation gastro-intestinale et saignement (surtout chez le sujet âgé), gastrite.
Rares (< 0,1%)
- Hématologie: leucopénie, thrombocytopénie.
- Gastro-intestinal : ulcérations duodénale, gastrique
et œsophagienne, dysphagie, perforation intestinale,
œsophagite, méléna.
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VIOXX®
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Coxibs
Les inhibiteurs de la cox-2 peuvent diminuer l’excrétion rénale du lithium et provoquer une augmentation
de la lithiémie qui peut atteindre des valeurs toxiques.
En cas d’association, il convient de surveiller étroitement
la lithiémie et d’adapter éventuellement la posologie.
— Méthotréxate : précaution d’emploi
Les inhibiteurs de la cox-2 peuvent augmenter la
concentration plasmatique en méthotréxate et donc
sa toxicité (diminution de la clairance rénale du
méthotrexate et déplacement du méthotrexate de sa
liaison aux protéines plasmatiques par les AINS) ; il
convient d’exercer un contrôle hebdomadaire de l’hémogramme.
3.6.8.2. Interactions médicamenteuses spécifiques au célécoxib
Cas isolé
- Méningite aseptique.
- Infarctus du myocarde (aucune relation de cause à
effet n'a été établie).
- Insuffisance hépatique. (cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).
- Effets indésirables cutanéo-muqueux et réactions
cutanées sévères y compris syndrome de StevensJohnson.
- Néphrite interstitielle.
L’association du célécoxib avec des inducteurs du
CYP2C9 (rifampicine, carbamazépine, ou barbituriques) peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du célécoxib.
Le célécoxib inhibe le CYP2D6. Même s’il n’est pas un
puissant inhibiteur de cette enzyme, une diminution
de la posologie peut être nécessaire pour les médicaments dont la dose est adaptée pour chaque patient
et qui sont métabolisés par le CYP2D6 (antidépresseurs, neuroleptiques, anti-arythmiques).
Au cours des études cliniques, le profil des effets indésirables a été similaire chez les patients traités par
rofécoxib pendant 1 an ou plus.
3.6.8.3. Interactions médicamenteuses spécifiques au rofécoxib
Un syndrome néphrotoxique a été rapporté en association avec l'utilisation d'autres AINS et ne peut être
exclu pour le rofécoxib.
Une attention particulière sera portée en cas d’administration concomitante de rofécoxib et de :
- médicaments métabolisés par le CYP1A2 (théophylline, amitriptyline ...),
3.6.8. Interactions médicamenteuses
- substrats du CYP3A4,
3.6.8.1. Interactions médicamenteuses communes au célécoxib, au rofécoxib et au parécoxib
- des inducteurs puissants du cytochrome P450 (envisager la dose de 25 mg).
* Interactions pharmacodynamiques
3.6.8.4. Interactions médicamenteuses spécifiques au parécoxib
— Anticoagulants oraux : association déconseillée
Des hémorragies associées à un allongement du taux
de prothrombine INR ont été observées en cas d’association, essentiellement chez les sujets âgés (il est
déconseillé d’associer les AINS et les AVK). En conséquence, l’activité anticoagulante devra être étroitement surveillée (82).
Lors de l’utilisation concomitante du parécoxib avec la
morphine, une plus faible dose (28-36 %) de morphine pourra être utilisée pour obtenir le même niveau
clinique d’analgésie.
L’association avec des inducteurs du CYP2C9 (rifampicine, carbamazépine, dexaméthasone ou barbituriques) et des substrats du CYP2C19 (phénytoïne, diazépam, imipramine) peut entraîner une réduction des
concentrations plasmatiques.
— Inhibiteurs de l’enzyme de conversion : précaution
d’emploi. En cas d’association, le risque d’insuffisance
rénale aiguë peut être augmenté (les AINS peuvent
réduire les effets des diurétiques et des anti-hypertenseurs) ; il convient d’hydrater le malade et de surveiller la fonction rénale en début de traitement.
3.6.8.5. Interactions communes célécoxib, parécoxib
Avec le fluconazole : dose de parécoxib diminuée chez
les patients recevant du fluconazole et dose de célécoxib : moitié de la dose recommandée chez les
patients traités par fluconazole.
— Ciclosporine et tacrolimus : à prendre en compte
En cas d’association, la fonction rénale devra être surveillée car il peut y avoir une augmentation de la
néphrotoxicité de la ciclosporine ou du tacrolimus.
— Acide acétylsalicylique : association déconseillée
Il est déconseillé d’associer les anti-inflammatoires
entre eux, en raison de la synergie additive de leurs
effets toxiques. Les inhibiteurs de la cox-2 peuvent
être utilisés en association avec une faible dose d’acide acétylsalicylique mais ne peuvent se substituer à
l’acide acétylsalicylique dans le cadre de la prévention cardiovasculaire.
3.6.8.6. Interaction avec l’aspirine
Il existe une interaction pharmacologique entre certains AINS ( l'ibuprofène, par exemple) et l'aspirine à
petites doses, l'ibuprofène diminuant les effets antiagrégants de l'aspirine (12, 32), au moins chez les
patients présentant une cardiopathie (103).
À l'inverse, ce qui est très important sur le plan de la
pratique clinique quotidienne, il n'y a pas d'interaction
entre le célécoxib et le rofécoxib d'une part et l'aspirine d'autre part (32, 168).
* Interactions pharmacocinétiques
— Lithium : association déconseillée.
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Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Très rare (<1/10 000)
- Thrombocytopénie.
- Réactions d'hypersensibilité dont angio-oedème,
urticaire, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes
et vascularite.
- Anxiété, confusion, hallucinations.
- Paresthésie.
- Vision trouble.
- Insuffisance cardiaque congestive.
- Bronchospasme.
- Aggravation de la maladie inflammatoire de l'intestin.
- Hépatotoxicité y compris hépatite avec ou sans ictère.
- Alopécie, réactions de photosensitibilité.
- Hyperkaliémie, atteinte rénale dont insuffisance rénale, généralement réversible après l'arrêt du traitement.
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Coxibs
Évaluation thérapeutique
Ces données viennent de trouver une prolongation
dans un article du Lancet qui montre sur étude cas
témoin que chez les patients traités par aspirine il y
aurait une augmentation du risque cardiovasculaire
pour ceux recevant l'ibuprofène (167).
z
3.6.8.7. Interaction avec les IEC
diminuaient la formation des polypes et l’incidence des
cancer colorectaux. Cependant, ce type de traitement
ne peut être envisagé du fait du mauvais rapport
bénéfice / risque (toxicité gastro-duodénale).
Un essai en double aveugle versus placebo a évalué
l’activité du célécoxib sur le développement de polypes
colorectaux chez 77 patients souffrant d’une polypose
adénomateuse familiale. Après six mois de traitement,
le nombre et la taille des polypes diminuent de façon
significative après administration de célécoxib 400 mg,
deux fois par jour. La tolérance est comparable à celle
du placebo.
Aux Etats-Unis, le célécoxib dispose d’une indication
dans la réduction des polypes colorectaux dans la
polypose adénomateuse colique.
D’autres essais devront évaluer l’activité des inhibiteurs spécifiques de la COX-2 sur la prévention de
l’adénocarcinome ou de l’adénome du côlon.
Il a été montré que contrairement au rofécoxib (données d'AMM), dans une étude en double aveugle, le
célécoxib ne modifie pas la pression artérielle chez le
patient traité par inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) (164).
3.6.8.8. Interaction avec les antagonistes de l’angiotensine II
L’association du célécoxib et de l’irbésartan n’affecte
l’hémodynamique et la fonction rénale (87).
3.6.8.9. Interactions avec le méthotrexate
3.7.1.3. Traitement adjuvant du cancer du poumon non à petites cellules
Le célécoxib n’affecte pas la pharmacocinétique du
méthotrexate prescrit dans la polyarthrite rhumatoïde. Cela doit être confirmé chez la personne âgée et
l’insuffisant rénal (81).
Le rôle du célécoxib (400 mg deux fois par jour) a été
évalué en addition à une chimiothérapie préopératoire
(2 cycles de paclitaxel /carboplatine) chez 29 patients
ayant un cancer du poumon non à petites cellules,
dans l’espoir qu’il induise une régression tumorale.
Sur 16 patients ayant terminé le traitement, l’association a induit une réponse chez 37 % d’entre eux (soit
plus de 95 % de destruction des cellules tumorales) ,
contre 6 % habituellement obtenus avec la chimiothérapie seule.
L’addition du célécoxib pourrait stimuler la réponse à
la chimiothérapie préopératoire (Altorki, congrès ASCO
Orlando).
3.6.8. Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté au cours des
essais cliniques.
Des doses uniques (de 1000 mg pour le rofécoxib ou
1200 mg pour le célécoxib) et des doses multiples
(250 mg/j durant 14 jours pour le rofécoxib ou 2400
mg/j durant 14 jours pour le célécoxib) administrées
à des volontaires sains, n’ont pas provoqués de toxicité significative.
En cas de surdosage, une prise en charge médicale
est nécessaire avec par exemple, évacuation gastrique de la substance clinique absorbée, surveillance
clinique et si nécessaire, traitement symptomatique.
Les deux substances actives ne sont pas dialysables.
3.7.2. Maladie d’Alzheimer
De nombreuses études suggèrent que la maladie
d’Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative à composante inflammatoire.
La présence de macrophages et d’astrocytes activés
synthétisant des médiateurs inflammatoires dans les
plaques séniles neuritiques et l’hypocampe pourraient
être à l’origine de la neurodégénérescence dans la MA.
Cette hypothèse est corroborée par l’observation d’une
réduction possible du risque de développer la maladie
chez les consommateurs au long cours d’AINS. Par
ailleurs, les autopsies ont révélé une surexpression
des COX-2 au niveau des régions cérébrales affectées
par la MA.
3.7. Perspectives d’avenir
3.7.1. Prévention et traitement
des tumeurs
3.7.1.1. Généralités
La COX-2 est surexprimée dans un grand nombre de
tumeurs humaines et dans les polypes colorectaux. La
surexpression de prostaglandines pourrait contribuer
à la carcinogénèse en réduisant la surveillance immunitaire, en inhibant l’apoptose et/ou en stimulant l’angiogénèse.
Le célécoxib fait actuellement l’objet de nombreux
essais cliniques :
- d’une part en prévention, en traitement adjuvant
pour prévenir les rechutes et au stade métastatique
en complément de la chimiothérapie ou de l’hormonothérapie,
- d’autre part dans le traitement de nombreuses
tumeurs localisées au niveau du sein, du poumon, du
colon et de la prostate.
Les inhibiteurs de la COX-2 pourraient présenter un
intérêt thérapeutique en intervenant sur la neurodégénérescence selon cinq axes d’intervention (21, 113, 146) :
- réduction de la production de prostaglandines inflammatoires neurotoxiques,
- augmentation de la recapture du glutamate, neurotoxique via les récepteurs NMDA,
- diminution de la production de radicaux libres impliqués dans la dégénérescence neuronale,
- diminution de la synthèse d’IL-6 par les macrophages et astrocytes, interleukine potentiellement
impliquée dans la neurodégénérescence,
- diminution de la mort cellulaire programmée neuronale (effet pro-apoptotique potentiel des COX-2 au
niveau cérébral).
3.7.1.2. Prévention de la polypose colorectale et
de l’adénocarcinome du côlon (22, 84, 91, 132, 139)
Plusieurs études épidémiologiques et essais cliniques
ont montré que les AINS administrés au long cours
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Coxibs
Deux études de phase II sont conduites afin d’évaluer
la capacité du rofécoxib à prévenir ou retarder l’apparition des symptômes de la MA chez des patients
ayant des troubles cognitifs modérés (114).
Une troisième étude est conduite pour évaluer l’action
du célécoxib lorsque le diagnostic de MA est posé.
La tolérance digestive devra également être évaluée à
long terme pour quantifier le rapport bénéfice-risque
de ce type de traitement au long cours.
rofécoxib. Son ratio d’IC50 (µM) cox1/cox2 sur sang
total est de 106, une valeur largement supérieure aux
autres coxibs (130).
L’étoricoxib a montré une efficacité comparable à l’indométacine avec une incidence moins importante des
effets indésirables ; cependant, la multiplicité des
résultats rend l’analyse difficile,
- dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
(109) : à la dose de 90 mg/j versus placebo et
naproxène (500 mg, 2 fois par jour), l’étoricoxib a
montré une efficacité supérieure au placebo et au
naproxène,
3.7.3. Prévention
des accouchements prématurés
Les AINS atténuent les contractions utérines et retardent la délivrance. Ils ne sont néanmoins pas prescrits
en situation de risque d’accouchement prématuré du
fait de leur toxicité fœtale : développement d’hydramnios et fermeture précoce du canal artériel
(122). Cette toxicité semble imputée à la seule inhibition des enzymes COX-1 alors que les COX-2 seraient
impliquées dans l’accentuation des contractions utérines. Des études cliniques devront être menées pour
évaluer l’efficacité et la tolérance des inhibiteurs
sélectifs de la COX-2 dans cette indication.
- dans le traitement de l’arthrose (101) : à la dose de
60 mg/j versus placebo et naproxène (500 mg, 2 fois
par jour), l’étoricoxib a montré une efficacité supérieure au placebo et comparable au naproxène. La
survenue d’effets indésirables a été comparable avec
l’étoricoxib et le naproxène.
Des études complémentaires sur une plus longue
durée, seraient nécessaires pour évaluer le profil de
sécurité et d’efficacité de l’étoricoxib.
3.7.4. Dysménorrhées primaires
L’utilisation du rofécoxib a été proposée dans l’indication des dysménorrhées primaires (règles douloureuses). En effet, des phénomènes inflammatoires
semblent impliqués dans ce type de pathologie où l’on
retrouve des taux
élevés de prostaglandines au
niveau de l’endomètre et des menstrues.
Le valdécoxib (SC-65872) (promédicament) injectable du valdécoxib) vient d'obtenir son AMM européenne dans l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde et
dans la dysménorrhée.
Son efficacité analgésique à la dose de 10 et 20
mg/jour en une prise dans l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde est supérieure au placebo et comparable à celles des AINS conventionnels.
Des études ont été récemment publiée dans d'autres
indications : chirurgie dentaire et chirurgie orthopédique.
Un essai randomisé en double aveugle incluant 127
patientes a été conduit versus placebo et naproxène
(118). Le rofécoxib à la dose de 25 ou 50 mg a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et
similaire à celle du naproxène (550 mg toutes les 12
heures).
La tolérance du rofécoxib est identique à celle du
naproxène et statistiquement différente de celle du
placebo. Cet essai confirme que les COX-2 sont impliquées dans la physiopathologie des dysménorrhées
primaires mais ne permet pas de conclure quant au
rapport coût-bénéfice du traitement par rofécoxib par
rapport au naproxène.
D’autres coxibs sont en développement comme le
lumiracoxib.
4. Conclusion, stratégie thérapeutique
3.7.5. Autres indications
Les AINS sont indiqués dans le traitement symptomatique à action immédiate des poussées inflammatoires
et douloureuses de l’arthrose et de la polyarthrite
rhumatoïde. Ils ne représentent qu’une partie de la
prise en charge globale de ces maladies chroniques et
invalidantes.
Médicaments efficaces, leur emploi est limité par leur
toxicité notamment gastro-intestinale. Le développement des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2
(COX-2,
ou
coxibs
:
célécoxib,
rofécoxib,
parécoxib/valdécoxib)
répond ainsi à un objectif
pharmacologique très attendu l’amélioration du rapport bénéfice/risque des anti-inflammatoires par la
réduction de l’incidence des effets indésirables, gastro-intestinaux en particulier.
De très nombreuses indications ont été autorisées aux
Etats-Unis par la FDA.
Célécoxib : traitement adjuvant de la polypose familiale colorectale.
Rofécoxib : prise en charge de la douleur chez l’adulte, traitement des dysménorrhées primaires.
Des recherches sont menées dans de nombreuses
pathologies : douleurs lombaires, douleurs dentaires
post-chirurgicales, pharyngite virale, schizophrénie,
migraine, cancer, spondylarthrite ankylosante (47),
entorse de la cheville (52) ...
3.7.6. Nouveaux AINS
inhibiteurs sélectifs de la cox-2
En terme d’efficacité, les essais cliniques dans l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde montrent une
efficacité similaire des coxibs par rapport aux AINS à
dose anti-inflammatoire thérapeutique.
L’étoricoxib (MK-0663) est un inhibiteur de la cyclooxygénase-2 issu de la recherche Merck, comme le
71
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Différentes études ont été menées en comparaison à
d’autres AINS :
- dans le traitement de la crise aiguë de goutte (138) :
à la dose de 120 mg /j versus indométacine (50 mg,
3 fois par jour).
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Coxibs
Évaluation thérapeutique
Sur le plan de la tolérance gastro-intestinale, les
résultats des essais de phase II et III montrent aux
doses thérapeutiques une meilleure tolérance digestive que celle observée avec les AINS non sélectifs de
la COX-2 (notamment lors des études endoscopiques).
- Chez les patients âgés présentant des problèmes
rénaux ou cardiaques, le célécoxib semble avoir un
meilleur profil de tolérance que le rofécoxib, tout en
restant très vigilant sur la fonction rénale.
- Chez les patients sous aspirine à faible dose à visée
anti-agrégante et devant recevoir des AINS, les coxibs
ne semblent pas diminuer le risque de complications
digestives graves, mais ils ont l'avantage de ne pas
présenter d'interaction avec l'aspirine (contrairement
à l'ibuprofène).
Sur le plan de la tolérance cardiaque, il a été mis
en évidence avec le rofécoxib des effets indésirables
à type d'hypertension, d'œdème, mais pas de thrombose. Bien que les quelques études publiées à ce jour
ne montrent pas de toxicité cardiovasculaire du célécoxib, l’hypothèse d’un éventuel effet classe semble à
écarter.
- Chez les patients éligibles aux coxibs et présentant
une hypersensibilté aux sulfamides, le rofécoxib qui
n'est pas un sulfamide doit être préféré au célécoxib
qui est un sulfamide (remarque : le valdécoxib est
aussi un sulfamide).
Il existe une toxicité dermatologique – rash avec
le célécoxib et le métabolite actif du parécoxib (le valdécoxib) et syndrome de Lyell avec le parécoxib - survenant dans de très rares cas.
Des études complémentaires coût-efficacité sur les
patients à risque, et des essais comparant les coxibs
entre eux devront être réalisés pour affiner cette stratégie.
Au total, il est légitime de constater que les coxibs
ont amélioré le rapport bénéfice-risque des thérapeutiques anti-inflammatoires utilisées dans l'arthrose et
la polyarthrite rhumatoïde. Cependant, compte tenu :
- d'une part de l'existence du risque d'effets gastrointestinaux non négligeables pour certains patients saignements, occlusions, perforations ou sténoses
parfois mortels, publiés en pharmacovigilance,
- et d'autre part, des interrogations sur le risque cardiovasculaire, il est urgent que des recommandations
sur la prescription – incluant la place des gastroprotecteurs, notamment des inhibiteurs de la pompe à
protons (IPP) - et la surveillance du traitement par
coxibs soient élaborées.
- 2) Dans le traitement de la douleur post-opératoire, le kétoprofène est actuellement le traitement anti-inflammatoire de choix. Le parécoxib qui
vient d’obtenir une AMM européenne constitue une
alternative intéressante aux AINS classiques, notamment par son absence d'action sur la fonction plaquettaire pouvant réduire le risque hémorragique et
son absence d'action sur la muqueuse digestive.
Néanmoins, comme tout nouveau médicament, il faudra s'assurer du respect des contre-indications et des
précautions d'emploi et rapporter avec précision tout
élément nouveau de pharmacovigilance.
Ces recommandations mériteraient ensuite d’être
réévaluées au plan de la tolérance grâce à des essais
de phase IV et un suivi en pharmacovigilance.
La bonne utilisation des coxibs devrait permettre d'atteindre l'objectif de santé publique inscrit dans la nouvelle loi d'orientation de santé publique : réduire de
20% à l'horizon 2007 la fréquence des complications
iatrogènes des AINS (hémorragiques ou gastro-duodénales sérieuses) chez les patients arthrosiques (1).
Une stratégie thérapeutique en fonction des indications peut être envisagée.
- 1) Dans le traitement de l’arthrose et de la
polyarthrite rhumatoïde, le choix thérapeutique est
guidé par le profil du patient :
- Chez les patients présentant un risque gastro-intestinal, le risque de récidive d'ulcère hémorragique est
comparable que le patient prenne un coxib seul ou
l'association AINS + IPP. Il n'existe pas de stratégie
thérapeutique prévenant complètement le risque
digestif. Il pourrait être intéressant chez ces patients
d'évaluer l'association coxibs + IPP ou misoprostol.
Les coxibs pourraient être préférés à condition que la
coprescription d'IPP ne soit pas systématique et soit
correctement évaluée, et soit globalement diminuée
par rapport aux AINS classiques.
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place aux coxibs du fait de leur meilleure tolérance et
d'une efficacité comparable. C'est aussi le cas dans les
traitements chroniques, où le risque gastro-intestinal
augmente avec la durée d'exposition selon certains
auteurs.
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Évaluation thérapeutique
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11:47
Page 78
Coxibs
Annexe : échelle d’évaluation
Évaluation thérapeutique
1. EVA ou Echelle Visuelle Analogique
L'évaluation de l'intensité de la douleur peut ainsi être obtenue à partir d'une échelle visuelle analogique de 10
centimètres, présentée au patient avec une formulation stéréotypée comme :
" De manière globale, comment évalueriez-vous l’intensité de la douleur [à la marche, au repos, à l’effort, …]
durant ces deux derniers jours sur cette échelle ou 0 représente l’absence totale de douleur et 100 une douleur
très intense ? " :
0
100
Absence de douleur
Douleur très intense
Une échelle visuelle analogique peut aussi servir à l’évaluation globale du patient sur son état de santé. Les différences entre deux mesures permettent de mesurer l’évolution de la maladie ou de porter un jugement sur l’efficacité d’un traitement.
2. Échelle de Likert
L’échelle semi-quantitative de Likert est une échelle verbale simple, unidimensionnelle, comportant généralement 5 adjectifs, parfois 7 ou 10, qualifiant la notion mesurée, selon une gradation crescendo et régulière, par
exemple :
" de manière globale, comment évalueriez-vous l’intensité de votre douleur [à la marche, au repos, à l’effort, …]
durant ces deux derniers jours ? Répondez en entourant la réponse correcte :
0
1
2
3
Absente
Faible
Modérée
Intense
4
Extrèmement
intense
Remarque : échelle visuelle analogique et échelle de Likert sont corrélées et sensibles au changement pour
l’évaluation de la douleur par le patient et l’estimation globale de la maladie par le praticien et le patient.
3. WOMAC : Western Ontario Mc Master university osteoarthritis index
Quelle est l’importance de la difficulté que vous éprouvez à (d’après 9) :
Aucune
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Descendre les escaliers ?
Monter les escaliers ?
Vous relever de la position assise ?
Vous tenir debout ?
Vous pencher en avant ?
Marcher en terrain plat ?
Entrer et sortir d’une voiture ?
Faire vos courses ?
Enfiler vos collants ou vos chaussettes ?
Sortir du lit ?
Enlever vos collants ou vos chaussettes ?
Vous étendre sur un lit ?
Entrer ou sortir d’une baignoire ?
Vous asseoir ?
Vous asseoir et vous relever des toilettes ?
Faire le ménage " à fond " de votre domicile ?
Faire l’entretien quotidien de votre domicile ?
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
78
Minime
Modérée
Sévère
Très
sévère
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Coxibs
4. Index algofonctionnel de Lequesne dans la coxarthrose
(d’après 9)
Points
Nocturne
Non
Aux mouvements ou selon la posture
Même immobile
0
1
2
Dérouillage matinal
Moins de 1 minute
Pendant 1 à 15 minutes
Plusdifficulté
de 15 minutes
0 : pas de
– 0,5, 1 ou 1,5 : suivant le degré – 2 : impossible
A la station debout ou au piétinement pendant 90 mn
Non
Oui
A la marche
4. Classification
fonctionnelle de
Non
Seulement après une certaine distance
Très rapidement et de façon croissant
Steinbrocker
Évaluation thérapeutique
Douleur ou gêne
0
1
2
0
1
(d’après 59)
0
1
2
A la station assise prolongée (2 heures) sans se relever
Non
Oui
0
1
Périmètre de marche maximum (y compris en consentant à souffrir)
Aucune limitation
Limité, mais supérieur à 1 km
Environ 1 km (environ 15 minutes)
500 à 900 m (environ 8 à 15 minutes)
300 à 500 m
100 à 300 m
Moins de 100 m
Avec une canne (ou avec une canne-béquille)
Avec 2 cannes (ou cannes-béquilles)
0
1
2
3
4
5
6
+1
+2
Difficultés de la vie quotidienne
Pour mettre ses chaussettes par devant
Pour ramasser un objet à terre
Pour monter et descendre un étage
Pour sortir d’une voiture, d’un fauteuil profond
0
0
0
0
à
à
à
à
2
2
2
2
TOTAL
0 : pas de difficulté – 0,5, 1 ou 1,5 : suivant le degré – 2 : impossible
Pour les femmes, et hors cotation globale usuelle, mais utile pour l’indication chirurgicale
Etes-vous gênée lors des rapports sexuels ?
Non
Oui
5. Classification fonctionnelle de Steinbrocker
0
2
(d’après 109)
Classe
Définition
I
Le sujet peut vaquer à ses occupations habituelles sans aucune limitation
II
Le sujet a une activité normale malgré un certain handicap (douleur ou limitation des mouvements)
III
Le sujet a une impotence fonctionnelle importante avec réduction nette de son activité, mais lui permettant encore quelques occupations et lui laissant une certaine autonomie
IV
Le sujet a une impotence fonctionnelle totale ou subtotale. Il est confiné au lit ou cloué à son fauteuil. Il ne peut se passer de l’aide d’une tierce personne.
79
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
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Page 80
Coxibs
Glossaire
- AASAL : Anti Arthrosique Symptomatique d'Action Lente.
Évaluation thérapeutique
- ACR : American College of Rheumatology. Les critères ACR sont des indices composites mesurant les variations de l'activité clinique de la polyarthrite rhumatoïde.
- AIMS : Arthritis Impact Measurement Scales.
- AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien.
- Apoptose : mort cellulaire programmée (par opposition à la nécrose).
- ARA : American Rheumatism Association. Cette association médicale a défini trois classes d'handicap fonctionnel dans l'arthrose (I, II et III).
- Chondrocyte : cellule cartilagineuse.
- COX : cyclo-oxygénase : enzyme catalysant la synthèse des prostaglandines à partir de l'acide archidonique.
- COX-1 / COX-2 : isoformes de la cyclo-oxygénase.
- coxibs : AINS inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (célécoxib, étoricoxib, parécoxib, rofécoxib, valdécoxib).
- Cytokine : polypeptide différent des immunoglobulines, sécrété par les monocytes et les lymphocytes en
réponse à l'interaction avec un antigène spécifique, un antigène non spécifique ou un stimulus soluble non spécifique (par exemple, une endotoxine, d'autres cytokines, …), modifiant l'importance des récations inflammatoires ou immunitaires.
- EMIR : Echelle de Mesure de l'Impact de la polyarthrite rhumatoïde.
- EULAR : European League Against Rheumatism.
- EVA : Echelle Visuelle Analogique : mesure validée de la l'intensité de la douleur.
- Facteur rhumatoïde : auto-anticorps anti-immunoglobuline G caractéristique de la polyarthrite rhumatoïde.
- IL-1 : Interleukine-1.
- LT : Leucotriène.
- Nodule rhumatoïde : tuméfaction sous-cutanée caractéristique de la polyarthrite rhumatoïde.
- OMERACT : Outcome Measurement in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials : Conférence de Consensus de 1992
ayant eu pour objet la définition des paramètres les plus pertinents pour apprécier l'activité clinique de la polyarthrite rhumatoïde.
- Orthèse : appareil qui immobilise ou stabilise les articulations, afin de réduire l'inflammation articulaire, d'éviter ou de corriger une déformation ou de faciliter le mouvement.
- Ostéophyte : production osseuse exubérante développée aux dépens du périoste dans le voisinage d’une articulation malade ou d’une ostéite chronique.
- Ostéophytose : affection caractérisée par la production d’ostéophytes.
- Pannus : tissu de granulation synovial envahissant progressivement l'articulation dans la polyarthrite rhumatoïde.
- PG : Prostaglandine.
- PR : Polyarthrite Rhumatoïde.
- Rhumatisme : maladie chronique de l'appareil locomoteur (os, cartilage, tendon, membrane synoviale.
- SF-36 : Short-Form Health Survey : The Medical Outcomes Study 36-item Short Form health Survey.
- Synoviale : membrane interface entre l'os et le cartilage articulaire.
- Synoviocyte : cellule synoviale.
- Test du Log rank : ce test permet de comparer plusieurs courbes évènementielles. Ces courbes s’emploient
chaque fois que l’on veut représenter la survenue d’un événement de type binaire en tenant compte de la durée
de la surveillance et du moment d’apparition de l’événement. Le test du Log rank est applicable si ces courbes
ne se croisent pas franchement. Il consiste à calculer une quantité à partir d’événements observés et estimés.
Cette quantité suit une loi de χ_ sous hypothèse nulle.
- TNF-α : Tumor Necrosis Factor α.
- WOMAC : Western Ontario and Mc Master university osteoarthritis index.
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
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Coxibs
Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (coxibs)
Évaluation pharmaco-économique
1. Service Pharmacie - Hôpital Minjoz CHU Besançon
Remerciements : Gérard de Pouvourville (Kremlin Bicêtre)
L’intérêt potentiel d'anti-inflammatoires plus sûrs,
capables de réduire l'incidence des complications gastro-intestinales et conjointement de réduire leurs
coûts de prise en charge est donc évident (26, 27).
1. Introduction
La classe thérapeutique des anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS) est l'une des plus prescrites de par
le monde et plus particulièrement dans le traitement
des pathologies arthritiques (30).
En France, réduire de 20 % à 5 ans la fréquence des
complications iatrogènes (hémorragiques et/ou gastro-duodénales sérieuses) chez les patients arthrosiques est depuis mars 2003 un objectif stratégique
s’inscrivant dans la nouvelle loi d’orientation de santé
publique (1). Les conséquences économiques de l’arthrose sont considérables tant par les consommations
de soins qu’elle engendre que par la perte de journées
de travail qu’elle occasionne. En France, pour l’année
2001, 4,1 millions de personnes ont consulté au
moins une fois un médecin généraliste et ont été traitées pour arthrose. Ces patients représentent 5,6 %
de la clientèle des médecins généralistes. Le coût
annuel cumulé des médicaments prescrits pour traiter
l’arthrose était de 484 millions d’euros en 2001 (3). Le
coût des complications liées aux traitements antiinflammatoires serait de l’ordre de 150 millions d’euros
(1, 2).
L'arthrose est la pathologie chronique la plus fréquente en France. Sa prévalence, tous âges confondus, est
de 17 % ; elle est supérieure à 33 % pour les patients
âgés de plus de 70 ans (1, 5).
Ces pathologies inflammatoires sont l'une des principales causes d'invalidité chronique. Elles représentent
17,5 % des invalidités chroniques des patients âgés
de 15 ans et plus aux USA par exemple (10).
Les coûts indirects correspondant aux arrêts de travail
pour arthrose (indemnités journalières et remplacements dans les entreprises), aux accidents de travail
et à l’invalidité avoisineraient 340 millions d’euros par
an (1). L’arthrose seule représenterait près de 0,8 %
des dépenses de santé en France et concerneraient
plus de 10 millions de personnes avec un coût de plus
de 1,2 milliards d'euros, dépassant celui des pathologies les plus lourdes comme les maladies coronariennes ou les accidents vasculaires cérébraux (14, 37).
Les complications gastro-intestinales sont les principaux effets indésirables de ces thérapeutiques. Elles
vont de la simple dyspepsie à la perforation digestive,
et engendrent des coûts de traitements non négligeables (23, 24, 52).
G. de Pouvourville, économiste français, a été l'un des
premiers dans les années 90 à proposer un modèle
pharmaco-économique évaluant les coûts directs
variables induits par les AINS (appelés "shadow
costs"). Ce modèle permet d'affecter au coût de
chaque AINS un coefficient multiplicateur allant de
1,36 à 3, représentant le coût réel du traitement AINS
incluant la prise en charge des effets indésirables gastro-intestinaux (15, 16, 17, 18, 19).
D'un point de vue sociétal la France est l'un des pays
où le coût de traitement de ces événements est le plus
faible, à l'exception de la prise en charge des effets
indésirables nécessitant une hospitalisation.
De grandes variations d'utilisation de ressources
apparaissent selon les stratégies de prises en charge
et les pays, allant, par exemple, de 229 US$ pour le
traitement d'un ulcère en France à 795 US$ en
Finlande (13).
Les hémorragies gastro-intestinales induites par les
AINS classiques représentent l'une des principales
causes d'hospitalisation pour effet iatrogène médicamenteux (9 % des admissions) en France. Selon les
centres de pharmacovigilance français, elles sont responsables de près de 12 000 séjours hospitaliers
annuels et 117 000 journées d’hospitalisation, pour
un coût de plus de 30 millions d'euros (20, 46). Selon
la Direction Générale de la Santé, le risque d’hospitalisation lié aux AINS est de 0,5 % et le risque d’hémorragie digestive de 1,5 %. Le risque relatif de complication gastro-intestinale sérieuse est estimé à 2,74
pour tout patient sous AINS, et à 5,52 si le patient a
plus de 65 ans (1).
C'est dans cet environnement qu'ont été développés
les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type
2 (COX2 ou coxibs). Bien que les études cliniques
aient montré l'efficacité et la sécurité d'utilisation de
ces nouveaux médicaments (50), leur impact sur la
mobilisation des ressources a été moins étudié (8).
Cet article propose un tour d'horizon des principales
études pharmaco-économiques réalisées en ce sens.
Le taux de mortalité par hémorragie digestive haute
associée aux AINS n'est pas négligeable. Il augmente
avec l'âge (1,4 % pour les patients de moins de 65
ans et 14 % au delà). Il est recensé au moins 1000
décès annuels en France (23, 24, 39).
81
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Philippe Fagnoni1, Marie-Christine Woronoff-Lemsi1
et la participation du comité de rédaction
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Coxibs
- des coûts pharmaceutiques, ajustés aux posologies
moyennes quotidiennes selon l'indication et pondérés
en fonction des AINS ; il s’agit soit de l’ensemble des
médicaments disponibles sur le marché
(ou des
médicaments représentant plus de 90 % de parts de
marché) (31, 53), soit des médicaments uniquement
présents dans les essais thérapeutiques (12, 21, 40,
42, 43, 58, 59), dont la nature générique est précisée
(12, 40, 43, 53, 58, 59) ou non (21, 31, 42), pour
constituer un " panier moyen ".
2. Méthodologie générale des études
Toutes les études pharmaco-économiques comparatives publiées au 26 Décembre 2002 évaluant la place
des coxibs dans le traitement de l'arthrose et de la
polyarthrite rhumatoïde ont été retenues (recherche
Medline)*.
Évaluation thérapeutique
2.1. Modèles adoptés
Neuf études ont été recensées, toutes basées sur un
modèle pharmaco-économique de type coût-efficacité :
l'analyse coût-utilité (analyse coût-utilité) étant considérée comme un cas particulier d'analyse coût-efficacité (analyse coût-efficacité).
Pour faciliter la lecture, les études ont été classées
selon les stratégies thérapeutiques comparées, puis
selon le modèle pharmaco-économique utilisé. Ainsi,
pour les études “célécoxib versus autres AINS”, il a
été fait appel :
- au modèle ACCES ou Arthritis Cost Consequence
Evaluation System (45) ppliqué en Suède (31) et en
Norvège (53),
- et au modèle COMET ou Celecoxib Outcome
Measurement Tool (8) appliqué au Canada (59), en
Suisse (12) et en Chine (58).
Dans toutes ces études, les auteurs ont systématiquement assumé que les coxibs sont d'efficacité équivalente à celle des AINS, et qu'il n'y a pas de différence de profil d'effets indésirables en cas de comparaison des deux coxibs entre eux.
D'autres études (21, 40) ont également évalué l’apport du célécoxib.
Enfin, diverses études portant sur “rofécoxib versus
autres AINS” sont rapportées (40, 42, 43).
2.2. Avantages de la modélisation
Le recours à la modélisation présente l'avantage d'extrapoler l'évaluation des conséquences de l'utilisation
de ces nouveaux médicaments à une population plus
importante, et de permettre d'intégrer la composante
économique non prise en compte dans les essais cliniques.
3. Célécoxib versus autres AINS
3.1 Etudes basées sur le modèle ACCES
La question est de savoir si la supériorité thérapeutique des coxibs (en terme d'événements gastrointestinaux évités) permet de réduire le recours à certaines ressources (notamment celles destinées à la
prise en charge de ces effets indésirables) et de compenser le surcoût médicamenteux engendré et/ou s’il
convient de rechercher les conditions de prescription
qui le permettent.
3.1.1. Modèle ACCES
Le modèle ACCES (Arthritis Cost Consequence
Evaluation System) compare :
- le traitement par célécoxib versus AINS seuls,
- le traitement par célécoxib versus AINS associés aux
agents gastroprotecteurs classiques : prostaglandines
antiulcéreuses, inhibiteurs de la pompe à protons
(IPP), antihistaminiques H2,
- le traitement par célécoxib versus rofécoxib (pour l'indication compatible arthrose).
Il a été élaboré un scénario de base intégrant une
répartition pondérée de toutes les stratégies comparées.
La période totale de suivi est de un an, incluant 6 mois
de traitement pour l'arthrose et 9 mois pour la polyarthrite rhumatoïde.
La modélisation offre la possibilité d'utiliser des résultats cliniques finaux (décès) plutôt que des critères
intermédiaires (événement gastro-intestinal évité).
Les modèles ont également l'avantage :
- de pouvoir être transposés dans différents pays pour
prendre en compte les variations des prises en charge (protocoles locaux) ainsi que leur valorisation,
- ou d'être adaptés au point de vue retenu dans l’étude (hôpital, payeur public, société, ...), en sélectionnant
les coûts introduits dans le modèle.
Pour chaque stratégie comparée, l'utilisation de
l'équation de Fries (8, 25) a permis de déterminer le
risque relatif d'événement gastro-intestinal de toutes
les stratégies, en comparaison à un traitement par
naproxène. Le nombre d'événements dans la population étudiée peut ainsi être déterminé.
2.3. Coûts pris en compte
Les coûts pris en compte sont toujours les coûts médicaux directs. Il s’agit notamment :
- des coûts de prise en charge médicale des événements indésirables, coûts ambulatoires et hospitaliers, déterminés à partir de données épidémiologiques, et/ou un panel d'experts, et valorisés à partir
des prix tarifs et/ou la comptabilité analytique du pays
concerné,
Six critères d'efficacité (outre le succès) ont été définis :
- cinq concernent un effet gastro-intestinal allant de la
simple dyspepsie aux complications plus graves (perforation, ulcère, saignement occulte, avec ou sans décès),
- le sixième prend en compte la perte d'efficacité
impliquant un changement de stratégie thérapeutique.
Parmi les critères d'efficacité figure l'événement dit
"sérieux", c'est à dire mettant en jeux le pronostic
vital et/ou nécessitant une hospitalisation. Il s’agit
d’événements qui sont pris en compte pour déterminer les années de vies potentiellement gagnées et le
calcul des ratios coût-efficacité incrémentaux (RCEI).
* Remarque : quand ces études ont été réalisées, seul le
célécoxib était autorisé dans les deux indications, l'utilisation
de rofécoxib étant limitée au traitement de l'arthrose.
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Coxibs
pris en compte. Il serait donc préférable de parler de
perspective sociétale "restreinte" à l'assurance maladie.
3.1.2. Étude de Haglund
L'étude suédoise de Haglund (31) évalue le traitement
de 200 000 patients souffrant d'arthrose et 80 000 de
polyarthrite rhumatoïde.
3.1.3.2. Résultats
* Coûts totaux
La perspective adoptée dans cette étude semble être
le point de vue de l'assurance maladie, mais elle n’est
pas clairement définie dans le texte.
L'inclusion de la participation du patient pour les actes
ambulatoires permet davantage de refléter le coût
sociétal de prise en charge.
* RCEI
De même, tous les RCEI calculés montrent la dominance de la stratégie célécoxib versus AINS seul et
dans le scénario de base.
3.1.2.1. Résultats
* Coûts totaux
L’analyse des coûts totaux (coût du traitement et des
événements indésirables) par patients à un an,
montre que la stratégie “célécoxib” est plus économique que toutes les autres stratégies, quelle que soit
l'indication, à l’exception du cas du traitement de la
polyarthrite rhumatoïde par AINS seul. Cette économie peut atteindre 390 US$ par an par rapport à la
stratégie AINS + IPP.
Remarque. Ces résultats sont encore plus favorables
que ceux obtenus par l'équipe suédoise en raison de
l'utilisation prépondérante en Norvège de piroxicam
(23,8 %) , AINS certes très peu cher mais réputé plus
gastro-toxique que le diclofénac et le naproxène (15,
53). Ainsi, les auteurs estiment que le switch d'emblée de tous les patients sous célécoxib depuis le scénario de base permettrait d'économiser de 126 à 168
US$/an/patient respectivement dans l'arthrose et la
polyarthrite rhumatoïde.
* RCEI
Les auteurs mettent en évidence un RCEI dominant
du célécoxib versus AINS seul et dans le scénario de
base. Le traitement par célécoxib s’avère être le moins
cher et celui présentant le moins d'effets indésirables,
quelle que soit l'indication. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde fait exception avec un RCEI de 1 364
US$ par année de vie gagnée ; mais ce ratio est considéré comme acceptable, car inférieur au seuil couramment admis de 50 000 US$ par année de vie gagnée.
* Arthrose
Dans l'arthrose, l'analyse de sensibilité montre une
robustesse des résultats, sauf en cas de réduction de
la dose d'AINS dans la stratégie AINS seul (en raison
de l'utilisation de piroxicam, cf supra). Pour autant, le
RCEI de 630 US$/année de vie gagnée laisse supposer que la stratégie célécoxib reste acceptable (<
50 000 US$).
* Arthrose
* Polyarthrite rhumatoïde
Dans l'arthrose, l'étude de sensibilité menée montre
la robustesse des résultats sauf en cas de réduction
de la dose moyenne d'AINS. Ceci est d'autant plus
logique que les deux AINS les plus utilisés en Suède
(naproxène et diclofénac) sont les moins gastrotoxiques (15, 16).
Dans la polyarthrite rhumatoïde, la robustesse des
résultats est confirmée, sauf en cas de diminution du
risque absolu d'effet gastro-intestinal dans la stratégie versus AINS seul (avec un RCEI acceptable,
comme dans l'étude suédoise).
* Polyarthrite rhumatoïde
L'équipe norvégienne conclut que l'intérêt de choisir
entre AINS seul et célécoxib dépend du risque absolu d'effet gastro-intestinal dans la population traitée,
tout en précisant que les RCEI les plus défavorables
restent néanmoins toujours acceptables.
* Conclusion
Dans la polyarthrite rhumatoïde, l'analyse de sensibilité montre la robustesse des résultats pour le scénario de base. Par contre versus AINS seul, la dominance du célécoxib s'estompe au fur et à mesure que le
risque absolu de la population d'avoir un événement
gastro-intestinal augmente. Les RCEI restent cependant toujours favorables (< 50 000 US$). Ce point
permet aux auteurs de conclure sur l'intérêt potentiel
d’orienter d'emblée toute instauration de traitement
vers le célécoxib en cas de risque d'événement gastro-intestinal élevé.
3.2 Etudes basées sur le modèle COMET
3.2.1. Modèle COMET
Le modèle COMET compare, comme le modèle ACCES :
- le traitement par célécoxib versus AINS seuls,
- ou le traitement par célécoxib versus AINS + agents
gastroprotecteurs classiques.
La stratégie versus rofécoxib n’est pas testée.
La période totale de suivi est de 6 mois, incluant au
minimum 3 mois de traitement pour l’arthrose ou la
polyarthrite rhumatoïde.
3.1.3. Etude Svarvar
L'étude norvégienne de Svarvar (53) évalue le traitement de 100 000 patients souffrant d'arthrose et 40 000
de polyarthrite rhumatoïde.
3.1.3.1. Perspective
Le risque relatif d'événement gastro-intestinal pour
chaque stratégie comparée a été déterminé, comme pour
le modèle ACCES à l'aide des équations de Fries (8, 25).
La perspective revendiquée est dite sociétale. Mais ici,
contrairement à l’étude précédente, seuls les prix de
remboursements des actes ambulatoires semblent
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Évaluation thérapeutique
Les coûts totaux (coûts des traitements et des événements indésirables) à un an sont tous en faveur de
l'utilisation de célécoxib, quelle que soit l'indication
(arthrose ou polyarthrite rhumatoïde) et la stratégie
comparée.
3.1.2.1. Perspective
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Coxibs
Évaluation thérapeutique
Cinq classes de critères d'efficacité (outre le succès)
ont été définies, allant de la simple dyspepsie, aux
complications plus graves (perforation, ulcère, saignement occulte avec ou sans hospitalisation), et à
l'événement dit "sérieux" (mettant en jeu le pronostic
vital et/ou nécessitant une hospitalisation, avec ou
sans séquelles, prolongeant l'hospitalisation...). Ce
sont ces événements qui sont pris en compte pour
déterminer les années de vies potentiellement
gagnées et l'éventuel calcul des RCEI.
pour une population de risque standard ou "cas de
base", caractérisé par un score de risque < 12, correspondant aux groupes de risques allant de 1 à 7
d'après l'équation de Fries.
Le célécoxib est la stratégie la moins coûteuse : 290
versus 339 et 943 US$ respectivement pour AINS seul
et AINS + IPP.
* RCEI
Le nombre d'événements total (de la dyspepsie à
l'événement sévère) évités sur 6 mois pour 1000
patients traités est de 115 pour le célécoxib versus
119 pour l’association AINS + IPP et 220 pour un
AINS seul. Ainsi le RCEI calculé versus AINS seul est
en faveur de célécoxib (dominant).
Une analyse de sensibilité de Monte Carlo (cf glossaire) confirme ces hypothèses dans 95 % des cas. Le
coût par événement évité maximal, dans les 5 % restants, est de 293 US$.
3.2.2. Étude de Zabinski
Le modèle COMET a été appliqué au Canada (59) où
la proportion des traitements est estimée à 90 % de
patients traités pour arthrose et 10 % pour polyarthrite rhumatoïde.
3.2.2.1. Perspective
La perspective adoptée est le point de vue du payeur
(Province Ministry of Health).
* Hypothèse de majoration du coût de traitement par célécoxib
3.2.2.2. Résultats
Afin d’envisager une augmentation de posologie ou de
prix, les auteurs ont également testé l'hypothèse
d'une augmentation de + 35 % du coût de traitement
par la stratégie célécoxib. Ils concluent alors que cette
stratégie reste dominante versus AINS seul uniquement dans 19 % des cas.
Il faudrait que le coût par événement gastro-intestinal
évité soit supérieur à 1 866 US$ pour retrouver un
RCEI dominant dans 95 % des cas (9).
Coûts totaux
Les auteurs ont uniquement argumenté leurs résultats
à partir du coût total par patient sur 6 mois (coûts des
traitements et des événements indésirables). Ils
concluent que le traitement par AINS seul reste le
moins coûteux versus célécoxib (262 Can$ versus 273
Can$/6mois/patient), mais que la tendance s'inverse
dès qu'un agent gastroprotecteur est associé à l'AINS
(jusqu'à 731 Can$/6mois/patient).
* Diagramme de Tornado
3.2.2.3. Conclusion
Une analyse des différents paramètres du modèle à
l'aide d'un diagramme de Tornado montre la sensibilité des résultats au coût du traitement des dyspepsies, événement le plus fréquent, mais également au
score de risque absolu d'événement gastro-intestinal
de la population. Les auteurs font néanmoins remarquer que dans ce cas le coût de toutes les stratégies
augmente, mais que le célécoxib reste toujours la
stratégie la plus avantageuse, suivie par l'association
diclofénac + prostaglandines antiulcéreuses.
L'analyse de sensibilité montre essentiellement l'importance du risque absolu d'événement gastro-intestinal dans la population traitée (en plus du coût des
stratégies et de traitement des événements gastrointestinaux).
Ainsi, les auteurs estiment que pour 78 % de la cohorte étudiée, c'est à dire les patients à risque absolu
d'événement gastro-intestinal faible*, la stratégie
AINS seule est la plus efficiente. Ce n'est que pour les
22 % de patients restants que la stratégie célécoxib
devient dominante (moins d'effets indésirables et
moins coûteuse).
3.2.4 Etude de You
Le modèle COMET a été appliqué en Chine (58) où
l'arthrose touche près de 30 % des personnes âgées
de 70 ans et plus.
3.2.3 Etude de Chancellor
Le modèle COMET a été appliqué en Suisse (12), où la
proportion des traitements est estimée à 90 % de
patients traités pour arthrose et 10 % pour polyarthrite rhumatoïde.
3.2.4.1. Perspective
3.2.3.1. Perspective
3.2.4.2. Résultats
La perspective adoptée est le point de vue du payeur
(Public Health Insurers).
* Coûts totaux
Les auteurs ont argumenté leurs résultats uniquement à partir du coût total (traitements et événements indésirables gastro-intestinaux) par patient sur
6 mois. Ils concluent que, pour l'analyse de base
(population de risque standard), la stratégie AINS +
antihistaminique H2 est la moins coûteuse (180 US$),
suivie par la stratégie célécoxib (198 US$), et que la
stratégie AINS + IPP est la plus coûteuse (366 US$).
La perspective adoptée est le point de vue du payeur
(Hong Kong Public Health Organization).
3.2.3.2. Résultats
* Coûts totaux
Le coût total par patient sur 6 mois (coûts des traitements et des événements indésirables) est estimé
* score de risque < 16 sur une échelle allant de 0 à 40, correspondant aux groupes de risques allant de 1 à 9 sur 21
d'après l'équation de Fries tenant compte de l'âge, des antécédents d'ulcères, ...
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* Conclusion
Ces résultats diffèrent de ceux de l'équipe Suisse (12)
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Coxibs
où la stratégie célécoxib est la moins coûteuse dans
l'analyse de base. Cela s'explique par le coût très
faible des AINS génériques en Chine. L'analyse de
sensibilité montre, ici aussi, l'importance du risque
absolu d'événement indésirable gastro-intestinal dans
la population traitée (risque qui est fonction de l'âge,
de la prise concomitante de corticoïdes, d'antécédents
d'événements gastro-intestinaux,...), en plus du coût
des différentes stratégies thérapeutiques.
Ainsi, en fonction des équations de Fries (25) les
auteurs estiment que :
- la stratégie AINS seuls, est la plus avantageuse pour
les patients des groupes de risques allant de 1 à 5
(risque très faible),
- la stratégie AINS + antihistaminique H2 est avantageuse pour les groupes de risques allant 5 à 8 (risque
modéré),
- la stratégie célécoxib s’avère la moins coûteuse uniquement pour les groupes de risques allant de 8 à 21.
ri, est la plus économique (939 US$/patient/an). La
stratégie AINS + IPP, après éradication d'Helicobacter
pylori, est la plus coûteuse (2131 US$/patient/an).
Les auteurs mettent en évidence des RCEI respectivement de 42 836 US$ et 35 200 US$, pour les stratégies coxibs avec ou sans éradication préalable
d'Helicobacter pylori. Ces stratégies deviennent alors
les plus avantageuses.
La stratégie AINS + IPP après éradication
d'Helicobacter pylori présente le RCEI le plus défavorable (86 691 US$/événement évité).
* Analyse de sensibilité/Conclusion
L'analyse de sensibilité, en augmentant le risque basal
d'événement gastro-intestinal sous AINS à 6,5 % à
un an, n'inverse pas la tendance pour les coûts totaux
(la stratégie AINS seuls, sans éradication
d'Helicobacter pylori, demeurant la plus avantageuse). Par contre la stratégie coxibs, avec ou sans éradication préalable d'Helicobacter pylori, devient dominante. Les auteurs concluent que le choix de la stratégie thérapeutique doit se faire au cas par cas.
3.3. Autres études
3.3.1. Etude de El Serag
3.3.1.1. Généralités/méthodologie
3.3.2. Etude de Maetzel
L’étude de El Serag (21) est une analyse coût-efficacité américaine basée sur un modèle comparant :
- la stratégie coxibs (célécoxib) versus AINS seuls
dans l'arthrose,
- la stratégie coxibs (célécoxib) versus AINS associés
aux agents gastroprotecteurs classiques (IPP, prostaglandines antiulcéreuses), avec ou sans traitement
d'éradication préalable d'Helicobacter pylori (bismuth
+ métronidazole + tétracycline + IPP pendant 2
semaines).
Cette étude est la seule à avoir pris en compte cette
éventualité.
Parallèlement, seuls les événements gastro-intestinaux graves (perforations, ulcères, saignements
occultes) sont pris en compte comme critères d'efficacité.
3.3.2.1. Généralités/méthodologie
L’étude de Maetzel (40) est une analyse coût-efficacité (puis transposée en analyse coût-utilité) canadienne
basée sur un modèle comparant :
- la stratégie de traitement par coxibs versus AINS seuls,
- la stratégie de traitement par coxibs versus AINS
associés en première ligne (en fonction du risque gastro-intestinal du patient) ou après un événement gastro-intestinal, aux agents gastroprotecteurs classiques (prostaglandines antiulcéreuses, IPP, antiacides de surface, antihistaminique H2).
Ce modèle a été appliqué successivement pour l'étude célécoxib, puis du rofécoxib.
La période totale de suivi est de cinq ans, avec un
traitement estimé continu dans le traitement de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde.
Le modèle utilisé est un modèle dit de Markov :
- où la stratégie de traitement du patient est réévaluée par cycles de 3 mois,
- où le malade peut éprouver les signes ou symptômes suivants :
. dyspepsie (d'une gravité telle qu'elle nécessite une
consultation médicale, avec ou sans prescription d’agent
gastroprotecteur),
. ulcère symptomatique (ne nécessitant pas d'hospitalisation),
. ulcère symptomatique avec saignements (nécessitant une hospitalisation),
. et infarctus du myocarde (en tenant compte du
risque de mortalité accru en période subséquente).
L'incidence de ces différents événements est estimée
à partir de l'étude Célécoxib Long Term Arthritis
Safety Study (CLASS) (49).
La période totale de suivi est de un an. L’analyse est
effectuée sur un "scénario de référence" c’est à dire
concernant un patient de 55 ans présentant un risque
d'événement gastro-intestinal grave de 2,5 % à un an
avec un AINS conventionnel.
L'originalité de cette étude consiste en la présentation
des RCEI sous forme d'un normogramme permettant
d'ajuster :
- le niveau de risque gastro-intestinal de base,
- le risque iatrogène gastro-intestinal induit par la
stratégie thérapeutique en fonction du niveau de protection apporté par la coprescription d'agents gastroprotecteurs, ou par l'utilisation de coxibs,
- et la différence de coût entre les stratégies comparées.
3.3.1.2. Perspective
La perspective est celle du payeur (Third Party Payer).
3.3.1.3. Résultats
Dans la présentation des résultats, les auteurs distinguent les patients à risque modéré, et les patients à
risque élevé d'événement gastro-intestinal (patients
avec antécédents d'incidents cliniques gastro-intestinaux).
Pour l'analyse coût-utilité, les coefficients d'utilité des
différents états de santé ont été déterminées par la
* Coûts totaux
L'analyse des coûts totaux (traitements + événements gastro-intestinaux) par patient à un an pour le
scénario de référence, montre que la stratégie AINS
seuls, sans éradication préalable d'Helicobacter pylo85
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Évaluation thérapeutique
* RCEI
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Coxibs
méthode du "pari-standard" (standard-gamble), puis
transposées en QALY (années de vies pondérées par
la qualité).
niques), à l'événement majeur (perforation, ulcère,
ou saignement occulte) traité en ambulatoire ou
nécessitant une hospitalisation.
3.3.2.2. Perspective
Le risque relatif d'événement gastro-intestinal pour
chaque stratégie comparée est extrapolé à un an à
partir des données issues de 8 essais cliniques de
phase IIb/III selon un modèle Kaplan-Meier (36). Ce
sont ces événements qui sont pris en compte pour
déterminer le nombre de décès potentiellement évités
et le coût par années de vies gagnées.
La perspective est celle du payeur public (Third Party Payer).
3.3.2.3. Résultats
Évaluation thérapeutique
* Coûts totaux
Dans l'analyse du scénario de référence pour la population à risque gastro-intestinal modéré, la stratégie
célécoxib est la plus coûteuse (3371 Can$ versus
2503 Can$ pour le diclofénac et 1141 Can$ pour l’ibuprofène). La stratégie diclofénac domine la stratégie
célécoxib
Les essais cliniques pris en compte se basent uniquement sur un critère endoscopique pour définir l'ulcère, et ne tiennent donc pas compte des ulcères dits
silencieux (signes endoscopiques, sans signes cliniques). Les résultats de l'étude sont présentés sans
tenir compte du taux d'ulcères silencieux, puis ajustés
sur ce facteur (taux d'ulcères silencieux estimé entre
40 et 85 % dans la littérature) (27, 29).
* RCEI
Le RCEI calculé pour la stratégie célécoxib versus ibuprofène est inacceptable (402 545 Can$/année de vie
gagnée ou 212 595 Can$/QALY gagnée).
4.1.2. Perspective
* Analyse de sensibilité/Conclusion
La perspective adoptée est celle du payeur public
(Third Party Payer).
L'analyse de sensibilité ne met en évidence aucun
paramètre capable d'inverser les tendances décrites
ci-dessus. Elle montre l'influence de l'âge de la population sur l'évolution du RCEI célécoxib versus RCEI
ibuprofène : 100 000 Can$ à 70 ans et 50 000 Can$
à 81 ans. Ces résultats suggèrent que le célécoxib
devient coût-efficace chez des patients sans facteurs
de risques à partir de 81 ans uniquement.
Dans l'analyse du scénario de référence pour la population à risque gastro-intestinal élevé la tendance est
inversée avec la domination de la stratégie célécoxib
versus ibuprofène + IPP.
En revanche, en cas d'association célécoxib + IPP, la
stratégie diclofénac + IPP domine. L'analyse de sensibilité montre l'importance du prix de l'IPP associé. Par
exemple le RCEI célécoxib versus ibuprofène + IPP
reste inférieur à 50 000 Can$ tant que le prix de l'IPP
n'est pas inférieur à 1,38 Can$/jour (prix de base 1,83
Can$/j).
Pour que la stratégie associant diclofénac + IPP versus célécoxib seul devienne acceptable, il faudrait
diminuer le prix de l'IPP associé d'au moins 50 %.
4.1.3. Résultats
4.1.3.1. Coûts totaux
Dans l'analyse de base le coût journalier de traitement
total (incluant coûts des médicaments et de traitement de tous les événements indésirables) par patient
est de 2,86 pour le rofécoxib versus 2,73 US$ pour la
stratégie AINS.
En ne tenant compte que du coût des médicaments
(2,42 pour le rofécoxib versus 1,47 US$/patient/jour
pour les AINS), la stratégie AINS semble 65 % moins
coûteuse que la stratégie rofécoxib.
En fait, la stratégie rofécoxib permet d'économiser
0,81 US$/patient/jour pour le traitement des événements gastro-intestinaux versus AINS [(2,73-1,47)(2,86-2,42) =- 0,81].
De plus, lors de l'association avec un IPP, la stratégie
rofécoxib est
encore plus avantageuse (2,91
US$/patient/jour économisés) que rofécoxib seul. En
tenant compte du nombre de décès évités (estimés à
2 pour une cohorte de 10 000 patients traités) avec la
stratégie rofécoxib, le coût par année de vie gagnée
est de 18 614 US$. Celui-ci est d'autant plus acceptable que le taux d'ulcère silencieux est à 0 %.
4. Rofécoxib versus autres AINS
4.1. Etude de Pellissier
4.1.3.2. Conclusion
Les auteurs concluent en utilisant la notion de
Iatrogenic Cost Factor (ratio du coût médical direct de
la stratégie de traitement / le coût d'acquisition du
médicament). Bien que diminué, celui-ci reste supérieur à 1 dans la stratégie rofécoxib (1,83 pour les
AINS versus 1,10 pour le rofécoxib). Ces résultats
montrent que le changement de stratégie thérapeutique n'élimine pas totalement le coût de traitement
des événements gastro-intestinaux.
4.1.1. Généralités/méthodologie
L’étude de Pellissier (43) est une analyse coût-efficacité américaine basée sur un modèle comparant :
- le traitement par rofécoxib versus AINS seuls,
- le traitement par rofécoxib versus AINS associés soit
d'emblée, soit après un événement gastro-intestinal,
aux agents gastroprotecteurs classiques (prostaglandines antiulcéreuses, IPP, antihistaminiques H2).
La coprescription d'emblée d'agents gastroprotecteurs
et de coxibs est considérée comme interdite.
4.2. Etude de Marshall
La période totale de suivi est de un an, avec un traitement estimé continu dans le traitement de l'arthrose.
4.2.1. Généralités/méthodologie
Deux grands types d'événements gastro-intestinaux
ont été définis, allant de l'effet mineur (déterminé par
le recours aux co-médications dans les essais cliDossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
L’étude de Marshall (42) est une analyse coût-efficacité canadienne basée sur un modèle comparant :
86
doc04N°2-200304
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Coxibs
- le traitement par rofécoxib versus AINS seuls,
- le traitement par rofécoxib versus AINS associés aux
agents gastroprotecteurs classiques (prostaglandines
antiulcéreuses, IPP, antihistaminiques H2), mais également dits de "surface" (sucralfate).
La coprescription d’agents gastroprotecteurs est estimée à 23 % (18 à 28 %) avec les AINS. Les auteurs
estiment qu'elle devrait être diminuée d'au moins 90
% dans la stratégie rofécoxib.
4.3. Etude de Maetzel
4.3.1. Généralités/méthodologie
La période totale de suivi est de un an, avec un traitement estimé continu, chez des patients de plus de
65 ans souffrant d'arthrose, et ne répondant pas au
paracétamol à la posologie de 4 g par jour.
4.3.2. Résultats
4.3.2.1. Coûts
Deux grands types d'événements gastro-intestinaux
ont été définis, allant de l'effet mineur (déterminé par
le recours aux co-médications dans les essais cliniques), à l'événement majeur confirmé ou à explorer
(perforation, ulcère, ou saignement occulte) traité en
ambulatoire ou nécessitant une hospitalisation.
Le risque relatif d'événement gastro-intestinal pour
chaque stratégie comparée est obtenu à partir des
mêmes essais cliniques et selon la même technique
que dans l'étude Pellissier (43). Ce sont ces événements majeurs qui sont pris en compte pour déterminer le nombre de décès potentiellement évités et le
coût par années de vies gagnées. Contrairement à
l'étude Pellissier, le modèle n'a tenu compte que des
ulcères dits "non silencieux".
Dans l'analyse du scénario de référence pour la population à risque gastro-intestinal modéré, la stratégie
rofécoxib est la plus coûteuse (3173 Can$ versus
1576 Can$ pour le naproxène).
4.3.2.2. RCEI
La stratégie naproxène ne domine pas la stratégie
rofécoxib, mais le RCEI calculé est inacceptable (455
071 Can$/année de vie gagnée ou 271 188
Can$/QALY gagnée).
4.3.2.3. Analyse de sensibilité/conclusion
L'analyse de sensibilité montre la sensibilité du modèle à certains paramètres comme le coefficient d'utilité
d'une coronaropathie secondaire à un infarctus du
myocarde, ou au risque absolu d'événement gastrointestinal dans la population générale. Mais elle ne
met en évidence aucun paramètre capable d'inverser
cette tendance. Une analyse de sensibilité sur cette
population montre l'influence de l'âge de la population
sur l'évolution du RCEI rofécoxib versus RCEI
naproxène : 100 000 Can$ à 68 ans et 50 000 Can$
à 76 ans. Suggérant ainsi que le rofécoxib devient
coût-efficace (acceptable) chez des patients sans facteurs de risques à partir de 76 ans uniquement.
4.2.2. Perspective
La perspective adoptée est celle du payeur (Ministère
de la Santé de l'Ontario).
4.2.3. Résultats
4.2.3.1. Coûts totaux
Le coût annuel de traitement total (incluant coûts des
médicaments et de traitement de tous les événements
indésirables) par patient est de 609 Can$ pour le rofécoxib versus 584 Can$ pour la stratégie AINS.
Dans l'analyse du scénario de référence pour la population à risque gastro-intestinal élevé la tendance est
inversée avec la domination de la stratégie rofécoxib
versus naproxène + IPP. En revanche, en cas d'association rofécoxib + IPP, le RCEI versus naproxène +
IPP n'est pas favorable à la stratégie rofécoxib + IPP
(567 820 Can$/année de vie gagnée et 281 244 Can$
par QALY gagnée).
4.2.3.2. RCEI
Parallèlement les auteurs estiment que 0,0109 événements majeurs sont évités par an et par patient traité. Le RCEI ainsi calculé (de 2 246 Can$ par événement majeur évité) est acceptable.
En faisant varier le taux de diminution de coprescription d'agents gastroprotecteurs avec les coxibs par
rapport aux AINS de 0 à -100 % (- 90 % dans le cas
de base), le RCEI varie alors de 999 à 12 937 Can$
(toujours acceptable).
L'analyse de sensibilité montre l'importance du prix de
l'IPP associé, ainsi que l’importance du nombre de
patients traités par rofécoxib + IPP. Par exemple le
RCEI rofécoxib versus RCEI naproxène + IPP reste
inférieur à 50 000 Can$ tant que le prix de l'IPP n'est
pas inférieur à 1,20 Can$/jour (prix de base 1,83
Can$/j).
4.2.3.3. Analyse de sensibilité/conclusion
Parallèlement l'étude montre que si plus de 27,5 %
des prescriptions dans la stratégie AINS sont associées avec des agents gastroprotecteurs (cas de base
= 23 %), la stratégie rofécoxib domine. En revanche
si le taux de coprescriptions est identique dans les
deux stratégies, la stratégie rofécoxib est alors plus
coûteuse de 144 Can$/patient/an.
L'analyse de sensibilité montre également la sensibilité du modèle aux coûts moyens journaliers des traitements par des agents gastroprotecteurs et au risque
absolu d'événement gastro-intestinal dans la population générale.
De même, la stratégie rofécoxib devient plus coûteuse
que la stratégie naproxène + IPP si plus de 28 % des
patients traités par rofécoxib reçoivent un IPP associé.
5. Discussion
Sept des neuf études recensées ici sont sponsorisées
(par la présence d'auteurs rattachés aux laboratoires)
par les laboratoires promoteurs commercialisant l'un
ou l'autre coxibs étudiés.
(suite page 94)
87
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
L’étude de Maetzel (40) est l’analyse coût-efficacité
canadienne précédemment décrite au point 3.3.2 et
transposée
ensuite en analyse coût-utilité. Les
auteurs comparent les stratégies rofécoxib versus
naproxène. Les données alimentant le modèle sont
issues de l'essai clinique Vioxx Gastrointestinal
Outcomes Research (VIGOR) (7).
doc04N°2-200304
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Page 88
Coxibs
Tableau : Études pharmaco-économiques
Évaluation thérapeutique
Auteur
(Référence)
Haglund
(31)
Point
de vue
Assurance
maladie
"Third party
payer"
(Suède)
Type
d’étude
Stratégies
comparées
Modélisation économique ACCES
Célécoxib
sur une période de 1
versus
an, avec 6 mois de
Autres
traitement pour l’arstratégies :
throse et 9 mois
- AINS seul
pour la polyarthrite
- AINS + misopros- rhumatoïde
tol
Paramètres intéAnalyse - AINS + antiH2
grés au modèle
- AINS + IPP
coût- événement gastrorofécoxib
seul
efficacité
intestinales,
Dans l'arthrose et - succès thérapeula polyarthrite
tique,
rhumatoïde *
-switch
* pour célécoxib
uniquement
Svarvar
(53)
Assurance
maladie
"Official
Norvegian
sources"
(Norvège)
Origine des
données
* pour célécoxib
uniquement
AINS : antiinflammatoires non stéroïdiens
IPP : inhibiteurs de la pompe à protons
AntiH2 : antihistaminiques H2
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
88
Coûts directs médicaux associés à
chaque branche du
modèle :
- médicaments,
- hospitalisations,
- visites
Pas d'actualisation
pour les coûts
(Etude sur 1 an)
Probabilités :
issues d'essais thérapeutiques ou
d'études épidémiologiques
Célécoxib
versus
Autres
stratégies :
- AINS seul,
- AINS + misoprostol,
- AINS + antihista- Modélisation écoAnalyse minique H2,
nomique ACCES
coût- AINS + IPP,
idem étude Haglund
efficacité - rofécoxib seul.
Dans l'arthrose et
la polyarthrite
rhumatoïde *
Coûts pris
en compte
Coûts directs médicaux associés à
chaque branche du
modèle :
- médicaments,
- hospitalisations,
- visites.
Pas d'actualisation
pour les coûts
(Etude sur 1 an)
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11:50
Page 89
Coxibs
Evénements
gastrointestinales
sérieux,
transformés en
années de
vies
gagnées
(actualisé
à 5 %)
Evénements
gastrointestinales
sérieux,
transformés en
années de
vies
gagnées
(actualisé
à 5 %)
Résultats
Le coût total par
patient à un an est en
faveur de célécoxib
quelle que soit l'indication, sauf pour la polyarthrite rhumatoïde où
la stratégie AINS + IPP
est plus avantageuse.
RCEI dominant quelle
que soit l'indication versus scénario de base
(répartition pondérée
des autres stratégies),
sauf pour la polyarthrite
rhumatoïde où le RCEI
est de 1364 US$/année
de vie gagnée.
Le coût total par
patient à un an est en
faveur de célécoxib quelle que soit l'indication, et
la stratégie comparée.
Analyse de
sensibilité
Elle fait varier les paramètres du
modèle :
- score de risque absolu d'événement
gastro-intestinal dans la population
traitée
- durée de traitement par AINS,
- coût de traitement des événements
gastro-intestinaux
- réduction doses de traitement dans
l'indication arthrose
Au total les résultats sont
robustes, et en cas de non dominance de la stratégie célécoxib, les
RCEI sont toujours inférieurs à 50
000 US$.
Elle fait varier les paramètres du
modèle :
- score de risque absolu d'événement
gastro-intestinal dans la population
traitée
- durée de traitement par AINS
- coût de traitement des événements
gastro-intestinaux,
- réduction doses de traitement dans
l'indication arthrose
- switch immédiat AINS -> coxibs au
premier événement gastro-intestinal
sans passer par l'étape AINS +
agents gastroprotecteurs.
RCEI dominant quelle
que soit l'indication versus scénario de base
Au total les résultats sont
(répartition pondérée des
robustes, sauf en cas de diminution
autres stratégies) ou
de dose des AINS dans l'indication
AINS seul.
arthrose, ou en cas de diminution du
risque absolu d'évènement gastrointestinal dans l'indication polyarthrite rhumatoïde. Au pire, les RCEI sont
toujours inférieurs à 50 000 US$.
Stratégie de switch au premier événement gastro-intestinal dominant.
Conclusion
CNHIM
AINS comparateurs très peu
gastro-toxiques (naproxène
et diclofénac)
Permet de prendre en
compte 2 événements gastro-intestinaux
Autorise le switch thérapeutique
Horizon temporel limité à 1
an (avec 9 mois de traitement maximum)
Comparaison célécoxib
versus rofécoxib
AINS comparateurs plus
gastro-toxiques qu'en Suède
(piroxicam), donc résultats
plus favorables
Théorie du switch au
premier événement gastrointestinal dominante, car
traitement IPP très cher
Permet de prendre en
compte 2 événements gastro-intestinaux
Autorise le switch
thérapeutique
Horizon temporel limité à 1
an (avec 9 mois de traitement maximum)
Comparaison célécoxib
versus rofécoxib
RCEI : ratio coût-efficacité incrémentaux
89
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Critères
d’efficacité
doc04N°2-200304
3/04/03
11:50
Page 90
Coxibs
Tableau : Études pharmaco-économiques
Évaluation thérapeutique
Auteur
(Référence)
Zabinski
(59)
Point
de vue
Ministère
de la
santé
"Province
Ministry of
Health"
(Canada)
Type
d’étude
Analyse
coûtconséquences
Stratégies
comparées
Célécoxib
versus
Autres
stratégies :
- AINS seul
- AINS + misoprostol
- AINS + antihistaminique H2
- AINS + IPP
Dans l'arthrose
et la polyarthrite
rhumatoïde
Chancellor
(12)
Assurance
maladie
publique
"Public
Health
insurers"
(Suisse)
Origine des
données
Modélisation économique COMET
sur une période de 6
mois, avec 3 mois de
traitement minimum
pour arthrose ou polyarthrite rhumatoïde
Paramètres intégrés au modèle
événement gastrointestinal, pas
d'événement gastro-intestinal
You
(58)
Célécoxib
versus
Autres
stratégies :
- AINS seul
Analyse - AINS + misopros- Modélisation écotol
coûtnomique COMET
efficacité - AINS + antihista- idem étude Zabinski
minique H2
- AINS + IPP
Analyse
coûtconséquence
Célécoxib
versus
Autres
stratégies :
- AINS seul
- AINS + misopros- Modélisation écotol
nomique COMET
- AINS + antihista- idem étude Zabinski
minique H2
- AINS + IPP
Dans l'arthrose et
la polyarthrite
rhumatoïde
AINS : antiinflammatoires non stéroïdiens
AntiH2 : antihistaminiques H2
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Coûts directs médicaux associés à
chaque branche du
modèle :
médicaments, hospitalisations, visites
Pas d'actualisation
pour les coûts
(Etude sur 6 mois)
Probabilités :
issues d'essais thérapeutiques ou
d'études épidémiologiques.
Dans l'arthrose et
la polyarthrite
rhumatoïde
Ministère
de la
Santé
"Hong Kong
public health organization"
(Chine)
Coûts pris
en compte
Coûts directs médicaux associés à
chaque branche du
modèle :
médicaments, hospitalisations, visites
Pas d'actualisation
pour les coûts
(Etude sur 6 mois)
Coûts directs médicaux associés à
chaque branche du
modèle :
médicaments, hospitalisations, visites
Pas d'actualisation
pour les coûts
(Etude sur 6 mois)
IPP : inhibiteurs de la pompe à protons
90
doc04N°2-200304
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11:50
Page 91
Coxibs
Tous les
événements
gastrointestinaux
Tous les
événements
gastrointestinaux
Résultats
Le coût total par
patient à 6 mois est en
faveur de la stratégie
AINS seul (262 Can$ versus 273 et 731 respectivement pour célécoxib et
AINS + IPP)
Sur une cohorte de
10 000 patients traités le
nombre
d'événements
gastro-intestinales
sérieux évités à 6 mois
est de 39 pour célécoxib,
51 pour AINS + IPP et
102 pour AINS seul.
Le coût total par
patient à 6 mois est
en faveur de la stratégie célécoxib seul (290
versus 339 et 943 US$
respectivement
pour
AINS seul et AINS +
IPP).
RCEI dominant en
faveur de la stratégie
célécoxib
Evénements
gastrointestinaux
sérieux
Analyse de
sensibilité
Elle fait varier les paramètres du
modèle :
- coût de traitement des événements
gastro-intestinaux,
- coût journalier de traitement par
les agents gastroprotecteurs,
- risque absolu d'événement gastrointestinal dans la population générale.
Au total les résultats sont essentiellement sensibles à la distribution du risque absolu d'événement
gastro-intestinal dans la population.
Elle fait varier les paramètres du
modèle :
- coût de traitement des événements
gastro-intestinaux,
- coût journalier de traitement par
les agents gastroprotecteurs,
- coût journalier de traitement des événements gastro-intestinaux mineurs,
- risque absolu d'événement gastrointestinal dans la population générale,
- coût journalier de traitement par
célécoxib
- risque relatif d'événement gastrointestinal AINS versus célécoxib.
Au total les résultats sont essentiellement sensibles au coût journalier de traitement par célécoxib, au
risque absolu d'événement gastrointestinal dans la population.
Elle fait varier les paramètres du
modèle :
- toutes les données cliniques et économiques du modèle, dans les
limites des intervalles de confiances
Le coût total par disponibles,
patient à 6 mois est en - risque absolu d'événement gastrofaveur de la stratégie intestinal dans la population générale.
AINS + Anti H2
Au total les résultats sont essen(180 US$ versus 198 et tiellement sensibles à la distribu366 respectivement pour tion du risque absolu d'événement
célécoxib et AINS + IPP) gastro-intestinal dans la population,
coût journalier de traitement par les
agents gastroprotecteurs, coût journalier de traitement des stratégies
AINS/coxibs.
Conclusion
CNHIM
Uniquement AINS comparateurs présents dans les essais
cliniques (peu gastrotoxiques).
Ne prend en compte qu'un
événement gastro-intestinal
N'autorise pas le switch thérapeutique
Horizon temporel le plus
court limité à 6 mois
Ne discute pas les résultats
en fonction de l'indication
Ne calcule pas de RCEI
Conclut que pour 78 % de la
cohorte étudiée (patients à
risque d'événement gastrointestinal faible) la stratégie
AINS seul est la plus favorable.
Uniquement AINS comparateurs présents dans les
essais cliniques (peu gastrotoxiques).
Ne prend en compte qu'un
événement gastro-intestinal.
N'autorise pas le switch thérapeutique.
Horizon temporel le plus
court limité à 6 mois.
Ne discute pas les résultats
en fonction de l'indication.
Ne conclut pas sur un coût
par année de vie gagnée,
mais par événement gastrointestinal sérieux évité.
Uniquement AINS comparateurs présents dans les
essais cliniques
(peu gastrotoxiques).
Ne prend en compte qu'un
événement gastro-intestinal.
N'autorise pas le switch
thérapeutique.
Horizon temporel le plus
court limité à 6 mois.
Ne discute pas les résultats
en fonction de l'indication.
Ne communique pas le
nombre d'événements gastro-intestinaux sérieux évités, et ne calcule pas de
RCEI.
RCEI : ratio coût-efficacité incrémentaux
91
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Critères
d’efficacité
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3/04/03
11:50
Page 92
Coxibs
Tableau : Études pharmaco-économiques
Évaluation thérapeutique
Auteur
(Référence)
El-Serag
(21)
Pellissier
(43)
Point
de vue
Assurance
maladie
"Third party
payer"
(USA)
Assurance
maladie
"Third party
payer"
(USA)
Type
d’étude
Stratégies
comparées
Célécoxib
Modélisation écoversus
nomique COMET
Autres
sur une période
stratégies :
de un an
- AINS seul
- AINS + misopros- Paramètres intégrés au modèle
tol
Analyse - AINS + antihista- - événement gastrointestinal
minique H2
coût- pas d'événement
AINS
+
IPP
efficacité
gastro-intestinal.
avec ou sans traiteProbabilités :
ment
préalable
d ' é r a d i c a t i o n issues d'essais thérapeutiques ou
d'Helicobacter pylod'études épidémiori
logiques.
Dans l'arthrose
Analyse
coûtefficacité
Rofécoxib
± agents gastroprotecteurs en
seconde ligne
versus
Autres
stratégies :
AINS ± agents
gastroprotecteurs
Dans l'arthrose
Marshall
(42)
Ministère
de la
santé de
l'Ontario
(Canada)
Origine des
données
Analyse
coûtefficacité
Rofécoxib
± agents gastroprotecteurs
versus
Autres
stratégies :
AINS ± agents
gastroprotecteur
(dont antiacides
locaux)
Dans l'arthrose
chez des patients
de plus de 65 ans
AINS : antiinflammatoires non stéroïdiens
AntiH2 : antihistaminiques H2
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Modélisation économique
sur une période de
1 an, avec un traitement estimé
continu
Paramètres intégrés au modèle :
événement gastrointestinal,
pas
d'événement
gastro-intestinal
Probabilités :
issues d'essais thérapeutiques ou
d'études épidémiologiques.
Modélisation économique
sur une période de
1 an, avec un traitement estimé
continu
Paramètres intégrés au modèle :
- événement gastrointestinal,
- absence d'événement gastro-intestinal.
Probabilités :
issues d'essais thérapeutiques ou
d'études épidémiologiques
Coûts pris
en compte
Coûts directs médicaux associés à
chaque branche du
modèle :
- médicaments,
- hospitalisations,
- visites.
Pas d'actualisation
pour les coûts
(Etude sur 1 an)
Coûts directs médicaux associés à
chaque branche du
modèle :
- médicaments,
- hospitalisations,
- visites.
Pas d'actualisation
pour les coûts
(Etude sur 1 an)
Coûts directs médicaux associés à
chaque branche du
modèle :
- médicaments,
- hospitalisations,
- visites
Pas d'actualisation
pour les coûts
(Etude sur 1 an)
IPP : inhibiteurs de la pompe à protons
92
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11:50
Page 93
Coxibs
Evénements
gastrointestinaux
sérieux
Evénements
gastrointestinaux
sérieux
transformé
en années
de vies
gagnées
Evénements
gastrointestinaux
sérieux
Résultats
Le coût total par
patient à un an pour le
scénario de référence*
est en faveur de la stratégie AINS seul sans éradication préalable d'Helicobacter
pylori (939 US$/patient/an).
La stratégie AINS+IPP
après éradication d'HP est
la plus coûteuse.
Parallèlement les RCEI
de la stratégie célécoxib
(avec ou sans éradication
préalable d'HP) sont les
plus avantageux (respectivement 42 836 US$
avec éradication et 35 200
US$ sans éradication).
Le coût total journalier
par patient est en
faveur de la stratégie
AINS seul (2,73 versus
2,86 US$
pour rofécoxib).
Mais la stratégie rofécoxib permet d'économiser 0,81 US$/jour pour le
traitement des événements gastro-intestinales
Coût par année de vie
gagnée estimé à 18 614
US$ (avec un taux d'ulcères silencieux estimé à
0 %).
Le coût total annuel
par patient est en
faveur de la stratégie
AINS (584 versus 609
Can$ pour rofécoxib)
Analyse de
sensibilité
Elle fait varier les paramètres du
modèle :
- risque absolu de base d'événement
gastro-intestinal dans la population
générale,
- différence de risque relatif d'événement
gastro-intestinal entre les stratégies
- coût des stratégies
Au total les résultats sont sensibles à ces
trois paramètres.
L'analyse de sensibilité, en augmentant le risque d'événement gastrointestinales de 2,5 % à 6,5 % pour la
stratégie AINS, montre la dominance
de la stratégie célécoxib.
Elle fait varier les paramètres du
modèle :
- taux de coprescription d'agents gastroprotecteurs,
- taux de traitement des événements
gastro-intestinaux mineurs,
- risque relatif d'événement gastro-intestinal AINS versus célécoxib,
- risque absolu d'événement gastrointestinal dans la population,
- taux d'hospitalisation en cas d'événement gastro-intestinal majeur, ou suspecté.
Au total les résultats sont essentiellement sensibles au taux de coprescription d'agents gastroprotecteurs et au
risque absolu d'événement gastro-intestinal dans la population.
Elle fait varier les paramètres du
modèle :
- taux de coprescription d'agents
gastroprotecteurs avec AINS versus
coxibs,
- risque absolu d'événement gastrointestinal dans la population,
- coût journalier moyen des agents
gastroprotecteurs.
RCEI de 2246 Can$ par Au total les résultats sont essentielévénement gastro-intes- lement sensibles au taux de coprescription d'agents gastroprotecteurs
tinales sérieux évité
avec AINS.
Si la coprescription avec les AINS est
> 27,5 %, la stratégie coxibs devient
favorable (RCEI maximum 12 934
Can$).
Conclusion
CNHIM
AINS comparateurs présents
dans les essais cliniques
peu gastrotoxiques.
Ne prend en compte qu'un
événement gastro-intestinal.
N'autorise pas le switch
thérapeutique.
Horizon temporel
limité à 1 an.
N'étudie que l'indication
arthrose.
Prend en compte la
possibilité de traitement pour
éradiquer d'Helicobacter pylori.
Analyse de sensibilité
présentée sous forme de
normogramme
Uniquement AINS comparateurs présents dans les essais
cliniques (peu gastrotoxiques).
Tous les ulcères détectés par
voie endoscopique sont censés
s'exprimer cliniquement (en
réalité taux d'ulcère silencieux
= 40 à 85 %) => sous estime
les résultats en défaveur de
rofécoxib.
La coprescription d’agents gastroprotecteurs + rofécoxib est
considérée comme interdite.
Ne prend en compte qu'un
événement gastro-intestinal.
N'autorise pas le switch
thérapeutique.
Horizon temporel limité à 1 an.
Uniquement AINS comparateurs présents dans les
essais cliniques (peu gastrotoxiques).
Seule étude à prendre en
compte les antiacides locaux
prescrits.
Ne prend en compte qu'un
événement gastro-intestinal.
N'autorise pas le switch thérapeutique.
Horizon temporel
limité à 1 an.
* risque d'événement gastro-intestinal sous AINS à un an chez un patient de 55 ans = 2,5 %.
RCEI : ratio coût-efficacité incrémentaux
93
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Évaluation thérapeutique
Critères
d’efficacité
doc04N°2-200304
3/04/03
11:50
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Coxibs
Tableau : Études pharmaco-économiques
Point
de vue
Type
d’étude
Stratégies
comparées
Origine des
données
Coûts pris
en compte
Évaluation thérapeutique
Auteur
(Référence)
Rofécoxib
versus
Autres stratégies
:
- naproxène seul
- naproxène + IPP
- rofécoxib + IPP
Maetzel
(40)
Payeur
public
"Third party
payer"
(Canada)
Dans l'arthrose
Analyse
coûtutilité
Célécoxib
versus
Autres stratégies
:
- diclofénac seul
- ibuprofène seul
- diclofénac + IPP
- ibuprofène + IPP
- célécoxib + IPP
Dans l'arthrose et
la polyarthrite
rhumatoïde
AINS : antiinflammatoires non stéroïdiens
AntiH2 : antihistaminiques H2
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 2
Modélisation
économique
sur une période de
5 ans avec 20
cycles de 3 mois,
avec un traitement
estimé continu
Paramètres intégrés au modèle :
- événement gastrointestinal,
- absence d'événement gastro-intestinal,
- switch
Probabilités :
issues d'essais thérapeutiques ou
d'études épidémiologiques.
Coûts directs médicaux associés à
chaque branche du
modèle :
- médicaments,
- hospitalisations,
- visites
Estimation
des cotes d'utilité
par la méthode du pari
standard
Coûts et QALY
actualisés au taux
annuel de 5 %
IPP : inhibiteurs de la pompe à protons
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Coxibs
Critères
d’efficacité
Résultats
Analyse de
sensibilité
Conclusion
CNHIM
1) Pour un risque gastrointestinal modéré
* Le coût total par
patient est en faveur de
la stratégie naproxène
(1576 Can$ versus 3173
Can$ pour rofécoxib)
* RCEI
de 455 071
$Can par année de vie
gagnée ou 271 188 Can$
par QALY gagnée.
2) Pour un risque gastrointestinal élevé
* Le coût total par
patient est en faveur de
la stratégie rofécoxib,
Elle fait varier les paramètres du
modèle :
- risque absolu d'événement gastrointestinal dans la population, et
influence de l'âge
- taux d'utilité notamment de la
coronopathie post infarctus du myocarde
- coût journalier moyen des agents
gastroprotecteurs
- taux d'hospitalisation et de traitement chirurgical en cas d'événement
gastro-intestinales
- taux de coprescription coxibs+IPP
* Le RCEI rofécoxib est
dominant. Par contre le
RCEI
rofécoxib + IPP verEvénements
gastro-intes- sus naproxène + IPP est
Rofecoxib versus AINS
inacceptable (567 820
tinaux
1)
Pour
un risque gastro-intestiCan$
par
année
de
vie
(dyspepsie,
simple, com- gagnée et 281 244 Can$ nal modéré
Aucune analyse ne peut inverser la
par QALY gagnée)
pliqué)
tendance. Le RCEI devient
< 50 000 Can$ au delà de 76 ans
Célécoxib
Evénement
versus AINS
2) Pour un risque gastro-intesticardiaque
(infarctus du 1) Pour un risque gastro- nal élevé
intestinal modéré
L'analyse de sensibilité montre l'immyocarde)
* Le coût total par portance du prix de l'IPP, et du taux
patient est en faveur de la de coprescription rofécoxib+IPP
stratégie ibuprofène (1141
Can$ versus 2 503 pour le
Célécoxib versus AINS
diclofénac et 3 371 Can$ 1) Pour un risque gastro-intestipour le rofécoxib).
nal modéré
Aucune analyse ne peut inverser la
* RCEI
La stratégie diclofénac tendance. Le RCEI devient
domine la stratégie célé- < 50000 Can$ au delà de 81 ans
coxib. RCEI de 402 545 2) Pour un risque gastro-intestiCan$ par année de vie nales élevé
gagnée ou 212 595 Can$ L'analyse de sensibilité montre l'impar QALY gagnée
portance du prix de l'IPP, et du taux
de coprescription célécoxib + IPP.
2) Pour un risque gastrointestinal élevé
Le coût total par
patient est en faveur de
la stratégie célécoxib
versus ibuprofène + IPP,
avec RCEI dominant. Par
contre la stratégie diclofénac + IPP domine les
stratégies célécoxib +
IPP et ibuprofène + IPP.
Évaluation thérapeutique
Rofécoxib
versus AINS
AINS comparateurs présents
dans les essais cliniques peu
gastrotoxiques.
Prend en compte plusieurs
événements gastro-intestinaux.
Autorise le switch thérapeutique.
Horizon temporel le plus
long (5ans).
Analyse en fonction des
sous groupes à risque
modéré ou élevé d'événement gastro-intestinal.
RCEI : ratio coût-efficacité incrémentaux
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Coxibs
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5.1.2.1. Faible nombre de données cliniques
Les données cliniques alimentant tous les modèles
étudiés proviennent des mêmes essais cliniques (8
essais cliniques randomisés de phase IIb ou III, en
double aveugle, pour rofécoxib ou célécoxib versus
AINS, et 18 essais cliniques testant l'efficacité des
agents gastroprotecteurs vis-à-vis des effets gastrointestinaux induits par les AINS) ou de leur méta-analyse (36).
Les deux études indépendantes sont celles des
équipes de El-Serag et de Maetzel.
Toutes les études analysées sont basées sur un modèle pharmaco-économique.
Cette méthode présente certes des avantages (cf 1.
Introduction), mais aussi un certain nombre d'inconvénients. Ils sont spécifiques à l’élaboration des
modèles, mais également liés à la réputation de "boîte
noire" de ceux-ci en raison du grand nombre de paramètres qui ne sont pas directement accessibles au
lecteur final.
Les modèles étant alimentés par les mêmes données
cliniques, leurs résultats risquent donc fort de converger. En revanche l'application du même modèle à différents pays permet d'apporter une aide à la décision
personnalisée.
5.1.2.2. Recueil a posteriori des données économiques
5.1.1. Paramètres
non directement accessibles
S'il est clair que le recueil des coûts réalisés a posteriori n'est pas la situation idéale (il aurait été préférable de recueillir parallèlement dans les essais cliniques les coûts et les conséquences, bien qu’un essai
clinique ne soit pas proche de la pratique habituelle),
il représente encore aujourd'hui le cas le plus fréquent
des études pharmaco-économiques.
5.1.1.1. Suivi longitudinal
Tout d'abord, les modèles étudiés ne présentent pas
un suivi longitudinal très élevé : un traitement de 6
mois minimum avec suivi total de 1 an pour le modèle ACCES et un traitement de 3 mois minimum avec
suivi total de 6 mois pour le modèle COMET.
Seul le modèle de Maetzel (40) réalise un suivi longitudinal de 5 ans à l'aide d'un modèle de Markov.
5.1.3. Ulcères silencieux
L'ajustement des résultats en fonction du taux d'ulcère dits silencieux par l'équipe de Pellissier (43) montre
la difficulté d'exploitation pragmatique des données
issues des essais cliniques.
D’ailleurs, d’un point de vue de santé publique, définir
le risque d’événement gastro-intestinal grave uniquement sur la base de facteurs de risque identifiés (l’âge
par exemple) introduirait une inégalité et une perte de
chance pour les patients asymptomatiques pouvant
bénéficier du traitement.
5.1.1.2. Utilisation chronique
La construction des différents modèles oblige l’introduction de paramètres qui ne reflètent pas forcément
la réalité.
Par exemple, ils ne répondent pas à la question de
l'utilisation chronique de ces traitements anti-inflammatoires, souvent nécessaire dans les pathologies
évoquées.
Le traitement est souvent estimé continu, parfois sur
une durée de un an (21, 42, 43). Seuls, les auteurs de
l'équipe de Maetzel et al (40) précisent qu'il a été
admis d'emblée que les traitements (AINS ou coxibs)
étaient pris en continu sur les 5 ans, en notant que
dans ces pathologies les traitements étaient souvent
discontinus, mais qu'en l'absence d'étude spécifique,
il devait en être de même dans les deux bras de l'étude (40).
5.1.4. Médicaments comparateurs
Certaines équipes (11, 12, 40, 43, 53, 59) tiennent
compte de la part des médicaments génériques dans
le panier moyen calculé, l'auteur suisse estimant que
les spécialités de marque réalisent 79 % du marché
en valeur (12). D'autres, ou les mêmes (11, 12, 21,
40, 42, 43, 59) sont plus rigoureuses (ou rigoristes)
et ne réalisant l'étude pharmaco-économique qu'avec
les médicaments (ibuprofène, diclofénac, et naproxène) comparés dans les études VIGOR (7) et CLASS
(49) ; par ailleurs ces AINS sont considérés comme
peu gastro-toxiques (15, 16).
5.1.1.3. Switch thérapeutique
Seuls les modèles ACCES (31, 53) et le modèle de
l'étude de Maetzel (40) permettent un switch thérapeutique en cas d'inefficacité ou d'intolérance. Ce
point est pourtant essentiel car lors d’un traitement
chronique par AINS un patient sur quatre n'utilise
plus le même médicament au bout d'un an (48).
5.1.5. Cas particuliers
Chacune des études présentées amène des critiques
plus spécifiques.
5.1.1.4. Effets indésirables
Les études de Zabinski et de You (58, 59) concluent
sans présenter de RCEI.
Seuls les modèles ACCES (31, 53) et le modèle de
l'étude de Maetzel (40) sont susceptibles de prendre
en compte plusieurs effets indésirables pour un même
patient, les autres études (12, 21, 42, 43, 58, 59)
n'en comptabilisant qu'un au maximum.
L'équipe de Chancellor (12) estime que le calcul du
coût par année de vie gagnée est inutile, car la mort
est une complication rare dans ces traitements : 12 %
suite à une perforation digestive (54), 14 % chez les
patients de plus de 65 ans hospitalisés pour hémorragie digestive haute (24).
L’étude de Maetzel (40) inclue le risque cardio-vasculaire mais les études CLASS et VIGOR n'ont pas été
construites pour évaluer ce risque.
5.1.2. Apport de données pertinentes
L'alimentation du modèle avec des données pertinentes et pragmatiques est un point sensible.
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É
Évaluation thérapeutique
5.1 Au niveau méthodologique
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Coxibs
Le fait d'exclure tout patient sous traitement antiagrégant plaquettaire par acide acétylsalicylique à
faible dose, peut paraître excessif (40, 42), même si
cela permet d’éliminer un facteur de confusion.
- Premièrement, la population ciblée par les indications des coxibs est plus âgée que celle ciblée par les
AINS, et présente un risque accru d'événement gastro-intestinal.
Deuxièmement, la promotion faite des nouvelles indications des IPP dans le traitement préventif des complications gastro-intestinales induites par les AINS chez
des patients à risques, a induit une forte sensibilisation
du corps médical à ce problème.
Pour étudier ce dernier point, l’URCAM Ile de France a
récemment évalué les motifs de prescription d’antiulcéreux, et constaté que près de 85 % des coprescriptions d'agents gastroprotecteurs /AINS sont justifiées
par le prescripteur pour prévenir un événement gastrointestinal. Toutefois, la notion de risque (âge > 65 ans,
antécédents d'événement gastro-intestinal, antécédents d'intolérance aux AINS) n’existe que dans 57 %
des motifs de prescription d’un agent gastroprotecteur
; dans les autres cas (prescription de principe pour couverture médico-juridique du prescripteur ou demande
du patient), l’URCAM estime que la prescription d’un
agent gastroprotecteur n’apparaît pas médicalement
justifiée. Toutefois, l'association d'agents gastroprotecteurs à un traitement gastrotoxique ne représente que
la moitié des motifs de prescription des agents gastroprotecteurs, les autres motifs étant reflux gastro-oesophagien, gastrite, ou ulcère (URCAM) (55).
Évaluation thérapeutique
5.1.6. Conclusion
Au final, la méthodologie adoptée par Maetzel (40)
semble être la plus rigoureuse.
Les modèles présentés par Marshall (42) et Pellissier
(43) présentent l'avantage de comparer uniquement
deux stratégies globales : AINS ± agent gastroprotecteur versus rofécoxib, facilitant ainsi la lecture du
résultat.
Les autres auteurs ont préféré comparer de multiples
stratégies en fonction de l'agent gastroprotecteur utilisé utilisé (12, 21, 31, 53, 58, 59).
5.2. Au niveau des résultats : évaluation des co-prescriptions d'agents gastroprotecteurs +AINS
5.2.1. Données disponibles
L'ensemble des études analysées converge pour indiquer que les coxibs ne sont pas des options thérapeutiques rentables chez les personnes à risque modéré
de subir un événement gastro-intestinal.
5.2.3. Économies potentielles
En revanche, en cas d'antécédents d'incidents gastrointestinal, le recours à ces thérapeutiques semble plus
justifié. Toutefois, cette stratégie voit son intérêt
remis en cause chez les patients à risque élevé, au fur
et à mesure que la coprescription AINS + IPP augmente. Ils pourraient même perdre leur avantage si le
prix de l'IPP diminue.
En effet, la coprescription d'agents gastroprotecteurs,
notamment d’IPP, est un inducteur majeur de
dépenses de santé. Il faut savoir que l'oméprazole est
la premier poste de remboursement en valeur en
France (6).
L'impact de la stratégie coxibs sur la coprescription
d'IPP est donc un point essentiel de l'analyse. Ainsi,
certains travaux ont estimé que 25,8 % (17 à 34 %
selon les auteurs) des patients sous AINS reçoivent
une coprescription d'agents gastroprotecteurs (34,
51) contre seulement 10,5 % sous anti-inflammatoire
stéroïdien.
En admettant que sous coxibs ce taux soit au moins
identique cela entraînerait une réduction de 59 % de
la fréquence de coprescription (32).
Dans les deux études tenant compte de ce paramètre,
les auteurs estiment cette réduction entre 75 % (43)
et 90 % (42). Dans la réalité ce taux de réduction ne
serait que de 29 % (47) voire 45 % au mieux (22). La
surestimation de la diminution de coprescription, et
par conséquent de l'économie potentielle qu’elle permet, est donc probable.
Les données françaises provenant de l’étude
Médic’Am de la CNAM semblent en accord avec ce
point (55).
Il est possible que les études aient surestimé les économies potentielles de ces nouvelles stratégies.
Cependant, il est fort probable qu'une partie de la
population arthrosique, actuellement intolérante aux
AINS et traitée par d'autres antalgiques, soit transférée vers une stratégie coxibs (45). Le vieillissement
de la population dans les années à venir peut amener
à revoir la stratégie de prise en charge de ces pathologies, notamment chez les patients à risque d'incident gastro-intestinal modéré, où les stratégies coxibs
pourraient devenir plus intéressantes (40).
Ces hypothèses sont confirmées au Canada, où une
étude montre que suite à l'introduction des coxibs, le
nombre total de prescriptions de coxibs par rapport
aux AINS classiques a été augmenté de 68 % (+ 153
% en budget) entre mars et novembre 2000. Les
coxibs font l’objet de 48 % des prescriptions (66 %
des dépenses) sur cette période. Près de 75 % des
prescriptions instaurées avec un coxib l'ont été chez
des patients n'ayant pas eu d'AINS dans les 120 jours
précédents (et près de 20 % n'en ayant pas eu dans
les 5 années précédentes). Il ne s'agit donc pas d'un
switch, mais bel et bien d'une induction de traitement.
Toutefois, près de 30 % des patients recevant des
coxibs ont eu un événement gastro-intestinal dans les
5 années précédentes versus 20 % des patients recevant des AINS (p < 0,01), ce qui traduit le bon suivi
des recommandations de prescriptions (coxib utilisé
préférentiellement chez les patients à haut risque)
(41).
5.2.4. Choix du coxib
5.2.2. Commentaires
Compte-tenu de leur équivalence en terme de diminution d'incidents gastro-intestinaux, le choix entre
célécoxib et rofécoxib peut se faire sur la base de leur
prix (53).
Deux explications peuvent être apportées pour rendre
compte des coprescriptions des AINS, y compris les
coxibs, avec les agents gastroprotecteurs.
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Coxibs
5.3 Au niveau général et perspectives d'avenir
6. Conclusion
Évaluation thérapeutique
5.3.1. Au niveau général
Si toutes les études rapportées présentent des
limites, quatre conclusions se dégagent malgré tout :
Toutes les études retenues (sauf l'étude de Maetzel)
se sont intéressées aux seuls coûts directs de la prise
en charge de ces pathologies. Pourtant la prise en
compte des coûts indirects et plus particulièrement de
la qualité de vie des patients est un point essentiel
dans des pathologies où l'impact du handicap physique et la souffrance morale sont indiscutables (33,
35, 44). Aucune étude n'a pris en compte l'automédication des patients pour des incidents gastro-intestinaux mineurs, automédication qui devrait représenter
un coût sociétal important compte tenu de leur fréquence (29, 57). Il est donc trop tôt pour clore définitivement le volet pharmaco-économique des coxibs.
- les critères de choix, permettant de définir la stratégie la plus intéressante, sont fonction de l'épidémiologie des pathologies traitées,(essentiellement l’âge, et
le risque absolu d'incident gastro-intestinal) et sont
spécifiques à chaque pays,
- les coxibs ne sont pas des options thérapeutiques
efficientes (coût-efficaces) chez les personnes à risque
modéré de subir un événement gastro-intestinal,
- le recours aux coxibs peut sembler plus intéressant
chez des patients : présentant des antécédents d'incident gastro-intestinal (c'est à dire à risque élevé)
et/ou d'âge avancé,
à condition que la coprescription d'IPP ne soit pas systématique ou, dans tous les cas, considérablement
diminuée par rapport aux AINS classiques,
Recommandations de l'American Pain Society
Les dernières recommandations de l'American Pain
Society placent les coxibs en monothérapie en seconde
ligne de traitement, après l'éducation du patient et le
paracétamol à forte dose pour le traitement des douleurs de l'arthrose. L'association AINS + IPP ne constitue que le traitement de troisième ligne (4), essentiellement du fait que les IPP n'apportent pas une protection
absolue vis à vis des événements gastro-intestinaux
induits par les AINS, même en cas de bonne observance. Le schéma de traitement est ainsi simplifié, notamment chez des patients âgés. Cette simplification est
importante puisque certaines études ont montré que
dans l’arthrose 90 % seulement des patients prennent
au moins 70 % du traitement prescrit (11, 58).
- un avantage semble se dessiner au niveau du risque
iatrogène cardio-rénal plus particulièrement chez le
patient âgé, pour le célécoxib versus le rofécoxib
(voire versus AINS), mais reste à confirmer et à évaluer plus précisément par de futures études.
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5.3.2. Perspectives
La production d’études pharmaco-économiques qui ne
prenaient jusqu’alors en compte que les complications
gastro-intestinales s’est enrichie à la fin de l'année
2002 de nouveaux travaux (probablement plus nombreux en 2003) étudiant l'intérêt pharmaco-économique des coxibs, et plus particulièrement du célécoxib, dans la prévention des risques iatrogènes cardiovasculaire et rénal.
Le risque néphrotoxique induit par les AINS est compris entre 1 et 5 % des patients exposés (56).
Une étude comparant les effets indésirables rénaux
des coxibs basée sur les données OMS du Centre
International de Vigilance d'Uppsala montre que le
célécoxib a un profil de tolérance rénale similaire à
celui des autres AINS (diclofénac ou ibuprofène), mais
que le rofécoxib présente une toxicité rénale significativement plus élevée (62).
L'utilisation au long cours de coxibs ne semble pas associée à un risque plus élevé d'infarctus du myocarde (38).
C'est plus au niveau de la déstabilisation de la pression artérielle que le célécoxib semble avantageux.
Une étude a montré que le risque relatif de déstabilisation à 90 jours est de 2,66 pour le rofécoxib, de
2,65 pour les AINS non spécifiques, versus 2,27 pour
le célécoxib (p < 0,001). Le coût incrémental par
patient et par jour est respectivement de 0,18 US$
pour le rofécoxib et de 0,17 US$ pour les AINS versus
célécoxib (60).
Une étude a été réalisée sur l'insuffisance cardiaque
induite par les traitements AINS/coxibs, pathologie
responsable d'importantes utilisations de ressources
et a conduit à des résultats similaires (61).
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Glossaire
Modèles de Markov :
Ces modèles miment l'évolution naturelle d'une pathologie.
Ils permettent de modéliser l'évolution d'une population de
manière probabiliste entre différents états de santé (ou stratégies thérapeutiques). A chacun de ces états de santé sont
rattachés des coûts. Ils permettent de prédire les conséquences d'un processus dans le temps (MC WORONOFFLEMSI, S LIMAT. Traitement actuel de l'hépatite C : place de
la ribavirine. Dossier du CNHIM 2000, XXI (4) : 38-45).
Panier moyen :
Le panier moyen comprend soit les AINS disponibles sur le
marché pharmaceutique d'un pays, soit les AINS inclus dans
les essais thérapeutiques. Il permet de valoriser le coût
pharmaceutique en fonction des AINS pris en compte, de
leur posologie et de leur prix sur le marché envisagé.
Analyse de sensibilité :
Elle explore le degré d'imprécision, tant par la mesure des
ressources et leur valorisation que pour les résultats (MC
WORONOFF-LEMSI, S LIMAT, MC HUSSON. Approche pharmacoéconomique : évaluation pharmaco-médico-économique de stratégies thérapeutiques : éléments de méthodologie. Dossier du CNHIM 2000, XXI (1) : 40-51).
Analyse de sensibilité de Monte Carlo :
Analyse de sensibilité dite "probabiliste", où l'on fait l'hypothèse que les variables estimées (mais non échantillonnées)
suivent un certain type de distribution (Loi Normale par
exemple). Dans ces intervalles de distribution, on crée par
tirage au sort, des échantillons répétés qui permettent de
déterminer la fonction de distribution de ces variables. Le
nombre de tirage au sort peut être très élevé (supérieur à
1000). L'analyse de Monte Carlo permet de réaliser des analyses de sensibilité multifactorielles.
Diagramme de Tornado :
Représentation graphique d'une analyse de sensibilité univariée, qui permet d'identifier plus simplement et lisiblement
les paramètres influençant la nature des résultats pharmacoéconomiques.
Abstract
Coxibs, cox2 selective inhibitors
Prostaglandins play an important part in the inflammatory reaction. Their synthesis depend on two cyclooxygenases (coxs). The cox1 incluces the production of physiological protaglandins. The cox2 acts only in a pathological context such as inflammation.
NSAIDs reduce or put an end to the inflammatory reaction by blocking cyclooxygénase activity and by inhibiting
protaglandins synthesis. They have gastrointestinal, mucosocutaneous, hematologic, cardiac and renal side
effects.
The celecoxib, rofecoxib, parecoxib (its active metabolite is the valdecoxib) at therapeutical doses selectively
inhibit the cox 2 activity. Coxibs don’t inhibit the cox1 activity at therapeutical doses ; then they don’t modify
the platelet aggregation nor the bleeding time.
Celecoxib and rofecoxib are indicated in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Parecoxib/valdecoxib is indicated in postoperative pain.
Osteoarthritis is a degenerative joint disease. It is the most frequent rheumatologic disease.
Rheumatoid arthritis is characterised by a chronic inflammatory rheumatism. It is the most frequent inflammatory rheumatism. It is the most frequent inflammatory articular disease in adults.
Post operative pain is due to tissular lesions after a surgical operation Clinical studies in osteoarthritis and rheumatoid arthritis show a similar efficacy between coxibs and conventional NSAIDs at therapeutic high doses. In
postoperative pain the parecoxib could represent an interesting alternative to conventional NSAIDs.
In the phase II and III of clinical studies the gastro-intestinal tolerance of coxibs is generally better than the
NSAIDs one. The rofecoxib presents cardiac side effects such as hypertension, oedema but no thrombosis.
Coxibs have also rarely a dermatological toxicity.
In conclusion it could, be considered that coxibs improve the benefit-risk ratio of anti-inflammatory treatments
in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. But considering their side effects, recommendations about their prescription and surveillance have to be done. The place of proton pump inhibitors particularly have to be precised.
Key words : celecoxib, gastrointestinal effect, NSAID, osteoarthritis, parecoxib, postoperative pain, prostaglandin, rheumatoid arthritis, rofecoxib, valdecoxib
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