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S
Y M P O S I U M S
S A T E L L I T E S
Symposium Celebrex ®
L
es Laboratoires Pfizer et Searle ont organisé à Boston le
18 novembre 1999, dans la foulée du congrès 1999 de
l’ACR, un symposium consacré au célécoxib (Celebrex®).
Le célécoxib est un anti-inflammatoire inhibiteur sélectif de la
cyclo-oxygénase-2 (anti-COX-2), commercialisé depuis le
début de l’année aux États-Unis et au Canada. Le thème de ce
symposium et sa situation en post-congrès ACR ont permis de
réunir un très vaste public venu des quatre coins du monde.
G. Geis, dans une communication très intéressante, a retracé
les grandes lignes de la “vie” du célécoxib, depuis le concept
jusqu’aux dernières études disponibles. Il a tout d’abord rappelé le principe sur lequel s’est appuyée la conception de cette
molécule anti-COX-2. C’est depuis le début des années 90
qu’ont été identifiées les deux isoenzymes de la COX et leurs
propriétés respectives. Il a ainsi été montré que la COX-1 est
à l’origine de la synthèse de prostaglandines dans des conditions physiologiques, participant à des fonctions homéostasiques comme la mucoprotection gastrique, les fonctions plaquettaires ou la filtration glomérulaire. À l’inverse, la COX-2
est quasi virtuelle à l’état basal, mais augmente considérablement sous l’influence de divers stimulus tels que les cytokines
pro-inflammatoires. La synthèse de prostaglandines qui en
découle, par des cellules monocytaires-macrophagiques, des
chondrocytes, des synoviocytes, participe activement à la
réaction inflammatoire.
L’idée était donc de développer des molécules bloquant spécifiquement la COX-2, conservant ainsi les propriétés anti-inflammatoires des AINS classiques tout en respectant la COX-1, évitant donc les principaux effets secondaires des AINS, en
particulier la gastrotoxicité. Le célécoxib, molécule originale
ayant ces propriétés de sélectivité in vitro, est alors entré dans
la phase de développement clinique, avec initialement deux
pathologies cibles : la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrose.
G. Geis a ensuite montré les résultats des premières études
cliniques conduites avec le célécoxib. Il s’agissait de trois études
sur douze semaines, randomisées contre placebo et contre un
AINS de référence (naproxène ou diclofénac). Plusieurs milliers de patients ont été inclus dans ces études (PR ou arthrose),
qui ont tout d’abord permis de montrer que l’efficacité du célécoxib est supérieure à celle du placebo et surtout équivalente à
celle de l’AINS de référence. Les doses d’efficacité optimales
ont ainsi été établies à 200 mg par jour en une ou plusieurs prises
dans l’arthrose et à 200 mg deux fois par jour dans la PR. Ces
études ont, en outre, montré que l’incidence des ulcères gas58
troduodénaux sous célécoxib est identique à celle sous placebo,
et bien entendu, significativement inférieure à celle constatée
sous AINS de référence. Ces premières études ont ainsi confirmé
la validité du concept : le célécoxib est un bon anti-inflammatoire, et il est réellement moins gastrotoxique que des AINS
“classiques”.
D’autres études randomisées sont venues s’ajouter, portant leur
nombre à 14 et réunissant ainsi plus de 11 000 patients. Une
incidence d’ulcères gastroduodénaux non différente de celle
observée sous placebo a ainsi été confirmée. Plus récemment,
il a également été montré, sous célécoxib comparativement à
des AINS classiques, une réduction des complications digestives graves (perforations, hémorragies). Enfin, la tolérance
digestive est améliorée de façon globale, puisqu’il vient d’être
rapporté que l’on observe également une diminution des symptômes indésirables gastro-intestinaux induits par les AINS.
G. Geis a ensuite présenté des données concernant la tolérance
en dehors du domaine gastro-intestinal. Ainsi, il a été montré
sur plus de 9 000 patients n’ayant pas d’antécédent d’allergie
médicamenteuse qu’il n’y avait pas, sous célécoxib comparativement au placebo, d’augmentation du nombre d’événements
cutanés. Concernant le rein, le profil de tolérance du célécoxib
semble également très bon, avec de rares effets secondaires
rénaux, comparables à ceux que l’on observe avec les AINS
classiques. Quant au foie, des épisodes d’augmentation des
transaminases ont été rapportés, mais avec une moins grande
fréquence que sous diclofénac. Enfin, des travaux récents ont
montré que le célécoxib ne modifiait pas les fonctions plaquettaires et le temps de saignement.
La communication de W. Bensen sur la place du célécoxib
dans le monde des anti-inflammatoires a reflété l’engouement observé pour ce produit dès sa commercialisation en Amérique du Nord. Pour W. Bensen, un médicament anti-inflammatoire ne doit pas seulement s’avérer efficace mais aussi, et
probablement autant, être bien toléré. En effet, non seulement
le médicament doit soulager rapidement et significativement le
patient de ses symptômes articulaires, mais il faut encore qu’il
puisse continuer à prendre ce médicament, c’est-à-dire qu’il ne
soit pas obligé d’interrompre le traitement du fait de l’apparition d’autres symptômes, en particulier gastro-intestinaux, aussi
gênants, voire plus, que les symptômes initiaux. C’est là que se
situe le grand bénéfice du célécoxib dans la vie quotidienne du
patient “rhumatisant” en Amérique du Nord : pouvoir enfin être
soulagé de façon durable sans effet secondaire notable.
La Lettre du Rhumatologue - n° 258 - janvier 2000
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Une autre notion apparaît ainsi : l’augmentation du nombre de
patients pouvant réellement être traités. Cette amélioration vient
aussi des médecins qui, dès les premières semaines de commercialisation, ont largement utilisé ce médicament anti-inflammatoire, parce qu’il leur paraissait sûr, ce qui semble se confirmer au fil de l’expérience sur le terrain.
K. Seibert est ensuite revenue sur les mécanismes d’action
moléculaires du célécoxib. Cette molécule agit en se fixant
dans une poche située dans le site actif de la COX-2, et c’est ce
mécanisme d’action tout à fait original qui assure une longue
durée d’action au médicament. Enfin, elle a rappelé que la
COX-2 n’est pas seulement hyperexprimée dans des tissus
inflammatoires mais aussi dans des tumeurs, et que ceci constitue une autre grande voie de développement du produit.
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Une session interactive a ensuite eu lieu, les orateurs répondant aux questions de l’auditoire. Des rhumatologues cliniciens
référents, ayant participé aux études de développement du produit et ayant déjà une pratique conséquente du produit aux ÉtatsUnis ou au Canada, ont fait part de leur expérience à des médecins du public en s’asseyant à leur table et en répondant
directement à leurs questions. Là encore se dégageait une
impression très positive, reposant à la fois sur une efficacité
séduisante et sur une sécurité d’utilisation inhabituelle pour un
AINS. À suivre.
Dr P. Claudepierre,
service de rhumatologie, hôpital Henri-Mondor, Créteil
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