I N F O R M A T I O N S Traitements anti-inflammatoires et risque cardiovasculaire : considérations cliniques ● J.P. Sauvanet* es effets des traitements anti-inflammatoires sur le système cardiovasculaire font actuellement l’objet d’un large débat. Les questions posées sont d’une très grande importance, tant pour le clinicien que pour les patients, en raison de la coexistence fréquente de pathologies cardiovasculaires (HTA, athérosclérose) chez des patients souvent âgés, présentant des pathologies rhumatologiques chroniques (arthrose, polyarthrite rhumatoïde) et chez lesquels ces traitements sont fréquemment prescrits, généralement pendant de longues durées. L’inflammation est un processus naturel essentiel de défense contre les agents infectieux et les agressions diverses, mais on sait maintenant qu’un grand nombre de situations pathologiques, fréquemment associées au vieillissement, sont le résultat de réponses inflammatoires inadéquates et/ou anormales. Il en est ainsi de l’athérosclérose : les phénomènes inflammatoires, via le recrutement et l’activation de plusieurs types cellulaires ou médiateurs spécifiques, sont présents à tous les stades de son développement, depuis le recrutement initial des monocytes et leur transformation en macrophages dans la paroi artérielle jusqu’à la plaque instable, sa rupture et ses conséquences thrombotiques (Libby. Circulation 1995; Ross. N Engl J Med 1999; Libby. Nature 2002). Cela a conduit à proposer d’utiliser les marqueurs de l’inflammation (protéine C réactive, ligand soluble CD40, etc.) pour identifier les patients à risque de complications de l’athérosclérose, et à envisager des interventions thérapeutiques précoces sur les facteurs de risque pro-inflammatoire durant l’athérogenèse afin de diminuer le risque athérothrombotique (Libby. Am J Cardiol 2003). L Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont une composante importante du traitement des patients présentant des douleurs chroniques, particulièrement en cas d’arthrose, mais ils sont également fréquemment utilisés dans les douleurs aiguës. Leur mécanisme d’action principal est l’inhibition de la cyclo-oxygénase (COX), inhibition qui altère au niveau de la paroi vasculaire la transformation de l’acide arachidonique en prostaglandines, prostacycline et thromboxane A2 (Dubois et al. FASEB J 1998). Il a été proposé d’inhiber spécifiquement l’isoforme COX-2 (ce * Policlinique de médecine interne, hôpital Saint-Louis, Paris. La Lettre du Cardiologue - n° 389 - novembre 2005 qui inhiberait l’inflammation) sans altérer l’isoforme COX-1 (en évitant ainsi la toxicité des AINS et leurs effets sur la synthèse du thromboxane A2), d’où le développement d’inhibiteurs spécifiques de COX-2 (“coxibs”). On sait maintenant qu’une large part de la synthèse de la prostacycline (dont le rôle vasodilatateur est important) par les cellules endothéliales résulte de l’activation de COX-2. L’étude VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) (Bombardier et al. N Engl J Med 2000), réalisée avec le rofécoxib chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, a montré dès le 80e jour de traitement une augmentation significative des accidents cardiovasculaires thromboemboliques (incluant les infarctus du myocarde) avec ce coxib, par comparaison avec le groupe sous naproxène. L’étude CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) (White et al. Am J Cardiol 2002), qui a comparé chez des patients présentant une arthrose ou une polyarthrite rhumatoïde un autre coxib, le célécoxib, au diclofénac et à l’ibuprofène, n’a pas montré de différence entre le célécoxib et ces deux AINS en termes de risque d’événements thrombotiques ischémiques cardio- ou cérébrovasculaires. Dans les deux études, le coxib étudié a permis une réduction significative de la toxicité digestive (incidence des ulcères gastro-duodénaux symptomatiques et de leurs complications) par rapport aux AINS. La constatation d’un risque augmenté d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux thrombotiques après 18 mois sous rofécoxib au cours de l’étude APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx), destinée à évaluer versus placebo l’effet préventif du rofécoxib, sur la récidive des polypes colorectaux (Bresalier et al. N Engl J Med 2005), a conduit à l’arrêt de cette étude et au retrait du marché du rofécoxib, en octobre 2004. Les données des études pharmacodynamiques et cliniques montrent des effets indésirables dose-dépendants du rofécoxib (pression artérielle, œdèmes) et une incidence accrue d’infarctus du myocarde pour des doses supérieures à 25 mg/j. De tels effets ne sont pas retrouvés avec le célécoxib, ni avec d’autres coxibs (valdécoxib, parécoxib, étoricoxib et lumiracoxib). Ainsi, dans l’étude TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial), réalisée chez des patients arthrosiques, le risque d’événements cardiovasculaires (incluant les infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux) n’est pas apparu significativement augmenté sous lumiracoxib par comparaison avec le naproxène (Farkouh et al. Lancet 2004). 17 I N F O R M A T I O N S Il n’existe donc pas d’“effet-classe” de risque cardiovasculaire accru avec les coxibs. Les différences observées en termes de risque cardiovasculaire et thromboembolique entre les différents inhibiteurs spécifiques de COX-2 peuvent avoir de multiples causes (structure moléculaire, sélectivité pour COX-2, métabolisation, pharmacocinétique, pharmacodynamique, polymorphismes génétiques, etc.) conduisant à des effets différents (inhibition de la synthèse du thromboxane, induction ou déséquilibre d’un état prothrombotique, interaction compétitive avec l’aspirine inhibant son effet antiagrégant, etc.). Les coxibs, inhibiteurs sélectifs de COX-2, sont clairement bénéfiques en termes de réduction du risque gastro-intestinal (principalement gastro-duodénal) et de ses complications (ulcères, hémorragies digestives, perforations), en particulier chez les patients à risque digestif élevé. Leur place en thérapeutique est ✂ donc justifiée. Leur utilisation doit être fondée sur une évaluation de leur rapport bénéfice/risque, en prenant en compte les caractéristiques individuelles de chaque patient et son risque digestif, ainsi que les comorbidités et traitements associés. ■ D’après les présentations de P. Libby et L.S. Simon (Boston, États-Unis) et T.F. Lüscher (Zurich, Suisse) lors du symposium “Traitements anti-inflammatoires : un débat conceptuel et clinique”, présidé par H. Drexler (Hanovre, Allemagne), organisé le 3 septembre 2005 par la faculté de médecine de Hanovre, dans le cadre du Congrès annuel de la Société européenne de cardiologie (Stockholm, Suède), avec le soutien des laboratoires Pfizer. À découper ou à photocopier O La UI, JE M’ABONNE AU MENSUEL Merci d’écrire nom et adresse en lettres majuscules ❏ Collectivité ................................................................................. Lettre Cardiologue ABONNEMENT : 1 an ÉTRANGER (AUTRE FRANCE/DOM-TOM/EUROPE ❐ ❐ ❐ à l’attention de .............................................................................. 120 € collectivités 96 € particuliers 60 € étudiants* ❐ ❐ ❐ *joindre la photocopie de la carte ❏ Particulier ou étudiant Prénom .......................................................................................... ❏ libérale QU’EUROPE) 140 € collectivités 116 € particuliers 80 € étudiants* *joindre la photocopie de la carte + M., Mme, Mlle ................................................................................ Pratique : ❏ hospitalière du ET POUR 10 € DE PLUS ! 10 €, accès illimité aux 24 revues de notre groupe de presse disponibles sur notre ❐ site vivactis-media.com (adresse e-mail gratuite) ❏ autre.......................... + RELIURE Adresse e-mail ............................................................................... ❐ 10 € avec un abonnement ou un réabonnement Adresse postale ............................................................................. Total à régler ...................................................................................................... MODE Code postal ........................Ville …………………………………… ❐ carte Visa, Eurocard Mastercard Pays................................................................................................ Signature : Tél.................................................................................................. ❐ chèque (à établir à l'ordre de La Lettre du Cardiologue) ❐ virement bancaire à réception de facture (réservé aux collectivités) € N° Date d’expiration EDIMARK SAS - 2, rue Sainte-Marie - 92418 Courbevoie Cedex Tél. : 01 46 67 62 00 - Fax : 01 46 67 63 09 - E-mail : [email protected] LC 389 Merci de joindre votre dernière étiquette-adresse en cas de réabonnement, changement d’adresse ou demande de renseignements. .......... À remplir par le souscripteur DE PAIEMENT