Quelles thromboses veineuses distales traiter en 2016 ? Jean-Philippe GALANAUD Service de Médecine Vasculaire Département de Médecine Interne CHU de Montpellier CI: Bayer, Daichi, Léo Congrès du CFPV, Paris 17 mars 2016 Introduction • TVP distale isolée – TVP infra-poplitée, sans TVP proximale ou EP associées – > 50% des TVP des membres inférieurs… lorsqu’elles sont recherchées • Prise en charge hautement variable d’un pays/médecin à l’autre – Ignorée… ou prise en charge identique à celle des TVP proximales et des EP • Traitement anticoagulant non obligatoire, que ce soit dans les recommandations Françaises de l’AFSSAPS ou Internationales de l’ACCP Galanaud Cur Opin Pulm Med 11; Kearon Chest 16; Mismetti JMV 10; Palaretti JTH 12 Recommandations AFSSAPS • Traitement anticoagulant est suggéré (Grade C) en cas de TVP distale symptomatique • En cas de 1er épisode de TVP distale avec F favorisant transitoire et en l’absence de facteur persistant il est recommandé de traiter 6 semaines (plutôt que 3 mois) (Grade C) • Un traitement pour 3 mois au moins est suggéré (AP) en cas de: – TVP idiopathique – TVP avec facteur de risque persistant (dont cancer évolutif) – TVP récidivante • En cas de TVP tibiale postérieure ou fibulaire le port d’une compression élastique (30-40mmHg) pendant 2 ans minimum est suggéré (AP) Mismetti JMV 10 Recommandations ACCP 2016 Proposent: • 2 stratégies diagnostiques possibles – Détecter les extensions: Doppler proximal +/- sérié selon DDI (stratégies prioritaires) – Ou détecter les TVP distales: Doppler complet MI • 2 Attitudes thérapeutiques possibles – Surveiller risque extension avec CUS (stratégie prioritaire, 2C) • Traiter si extension proximale (1B) ou au sein des veines distales (2C) – Ou traiter par AC • Traiter par AC si jugé à risque d’extension: – – – – – Patient très symptomatique D-Dimer + Proche poplité, >5 cm, TVP multiple, Diam ss comP> 7mm Pas de FDR transitoire, hospitalisé Cancer, ATCT perso de MTE Gould Chest 12; Kearon Chest 12&16 Recommandations ACCP 2012 (suite) • 1ère TVP distale: si traitement AC – FFav: 3 mois de traitement max (1B) mais pas moins (2C) – Idiopathique: • Risque Hie faible: 3 mois et pas plus (2B) • Risque Hie élevé: 3 mois et pas plus (1B) • Même modalités de traitement que pour TVP proximales • La compression élastique n’est pas abordée Kearon Chest 12&16 Pourquoi traiter les TVP distales par anticoagulants? Lagerstedt Lancet 1985 • RCT en ouvert monocentrique • TVP distale isolée • Diagnostic à la phlébographie • Critères exclusion: EP, cancer, « situation à risque de rethrombose » Étude historique justifiant les 3 mois de traitement anticoagulant en cas de TVP distale 5j HNF + ECS vs. HNF + AVK (3M) + ECS Durée raccourcie possible? End point: 3 mois, suivi total 1 an Ccl: TVP distales devraient être traitées Avec 3 mois de ttnt AC Limite: - RCT monocentrique en ouvert - Pas des 1ers épisodes de TVP - Taux d’événements >> littérature Quelle durée de traitement anticoagulant? • 1er épisode de MTEV • Exclusion si: grossesse, cancer, CI ECS, autre indication AC thrombophilie grave Sur-risque thromboembolique non significatif avec 6 semaines de traitement Quid du risque hémorragique? Circulation 01 1er épisode de MTEV en dehors de grossesse, cancer, thrombophilie, fibrinolyse…. Calf DVT N=105 N=92 6-weeks Treatment, 12-weeks Treatment, Relative Risk 6 semaines de TTNT AC non inférieurs àCI)3 mois si n (%) n (%) (95% • Recurrent 1er épisode de 2TVP TE events (2.0) distale 3 (3.4) • Major EnHemorrhage l’absence de1 (1.0) cancer 3 (3.4) 0.58 (0.10-3.36) 0.29 (0.03-2.72) • 6 semaines de traitement : Sur-risque thromboembolique modéré • 12 semaines de traitement: Sur-risque hémorragique important INTERET DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT EN CAS DE TVP DISTALE? Int Angiol 09 • Ouvert multi-centrique • 1ère TVP distale ipsilatérale • Hors grossesse, sans CI aux HBPM ou insuf hépatique sévère 1 Mois de traitement pourrait être suffisant si • • er épisode de TVP distale • 1 1 semaine HBPM curatif puis 3 semaine HBPM demi-dose • pendant En l’absence cancer Suivi 3 mois (CUSde à 4 semaines) • En l’absence de facteur persistant/idiopathique • Résultats • 171 patients (dont 74% TVP musculaire et 37% TVP idiopathique) • A 4 semaines: 2.9% TVP proximales (N=5), toujours chez TVP idiopathique/cancer • 4 sem à 3 mois: 2.3% (N=4) TVP proximales (TVP idiopathiques, immo peristante, leucémie) • 30% des progressions survenues chez patients avec cancer J Vasc Surg 10 • RCT, monocentrique, TVP Musculaire aiguë • 10j nadroparine + ECS vs. ECS, suivi 3 mois Intérêt du traitement AC en cas de TVP Musculaires? 1 TVP Poplitée dans chaque groupe 0 EP • Peu d’événements thromboemboliques • 10j AC curatif non supérieur à compression • 10 jours trop court? Faut-il traiter par AC toutes les TVP distales? TVP Distale à fort risque d’extension Les données de la littérature suggèrent que certains profils de TVP distales seraient à fort risque d’extension • Antécédent de MTEV (Lagerstedt) • Cancer (Bernardi, TICT) • Facteur de risque persistant (TICT) • Troncs tibio-péroniers: non formellement identifiables à des TVP distales, situés dans le prolongement de la veine poplitée Traitement anticoagulant semble incontestable pour ces TVP Bernardi JAMA 08; Lagersedt Lancet 85; Parisi Int Angiol 09; TVP Distale à faible risque d’extension • Absence d’antécédent de MTEV • Absence de cancer 50% des TVP Distales! • Absence d’atteinte du tronc tibio-péronier • TVP musculaire • Présence d’un facteur de risque transitoire • 1 seule veine atteinte Essai Thérapeutique CACTUS CACTUS • Essai thérapeutique en double aveugle • Anticoagulation curative (+ECS) vs. Placébo (+ECS) pendant 6 semaines en cas de 1er épisode de TVP Distale à faible risque d’extension diagnostiquée à l’EDVMI • Étude – internationale: 20 centres au Canada, France et Suisse – Institutionnelle: CIHR, PHRC, Fonds de Recherche Suisse, ISTH, SFMV • Coordination – Canada: Montréal (S.R. Kahn) – France: Montpellier (I. Quéré) – Suisse: Genève (M. Righini) Critères d’Inclusion/Exclusion Critère d’inclusion: 1er épisode de TVP distale Principaux critères d’exclusion: • TVP proximale ou EP En pratique…. er épisode de TVP distale • Atteinte du tronc1tibio-péronier • Antécédent de TVP/EPsymptomatique Ambulatoire et sans cancer • Cancer actif • Hospitalisation Sans contre-indication à un traitement AC • Contre indication au traitement anticoagulant par HBPM • Autre indication à un traitement AC, thérapeutique/préventif • Traitement AC curatif >36 heures • Poids <40Kg ou >120Kg • < 18 ans, grossesse, allaitement Critères de Jugement Évaluation des critères par un comité indépendant, en aveugle des traitements reçus Critère de jugement principal: TVP proximale ou EP à 6 semaines Critère de sécurité Hémorragies graves ou cliniquement significatives à 6 semaines Critères de jugement secondaires: • Récidives MTEV à 3 mois et 1 an • Syndrome Post Thrombotique à 1 an • Cancer à 1 an • Qualité de vie à 1 an Protocole de l’étude TVP distale symptomatique Patients éligibles et consentants R 6 semaines de traitement Nadroparine injectable (Fraxodi®): 171U/Kg/J Bas de compression Placébo injectable Bas de compression J5 ± 2: Visite n°1 Echo-Doppler de Sécurité 3 visites de suivi J 42 ± 2: Visite n°2 Fin du traitement . EDVMI Évaluation Critère Pal J 90 ± 5: Visite n°3 (téléphonique) • • TVP Proximale EP Nombre de sujets nécessaires • Hypothèses initiale de travail – Taux d’extension proximal spontané TVP distale : 10% – Réduction du taux d’extension sous AC: 70% • 286 patients dans chaque groupe sont nécessaires pour mettre en évidence – Différence statistiquement significative de 7% (10% vs. 3%) – Avec une puissance de 90% – Avec un test bilatéral à 5% Analyse en Intention de Traiter Patients évalués: n=746 Exclus: n=487 Randomisés n=259 Groupe Nadroparine: n= 126 Ont reçu traitement alloué: n=126 N’ont pas reçu traitement alloué: n=0 Perdus de vue : n=2 Retrait de consentement: n=2 Arrêt traitement étude: n=11 Éligibles pour critère principal n=122 Allocation Suivi Éligibles pour analyse Groupe Placébo: n= 133 Ont reçu traitement alloué: n=133 N’ont pas reçu traitement alloué: n=0) Perdus de vue: n=1 Retrait de consentement: n=2 Arrêt traitement étude , n=6 Éligibles pour critère principal n=130 Caractéristiques des patients Nadroparine n=126 52 (±17) Placébo n=133 53 (±17) Sexe féminin, n (%) 64 (51%) 63 (47%) ATCDT familiaux MTEV, n (%) 24 (19%) 24 (18%) 3 (2%) 2 (2%) Utilisation OP, n (%) 21 (17%) 22 (17%) Chirurgie < 1 mois, n (%) 12 (10%) 14 (14%) 9 (7%) 6 (5%) 14 (11%) 20 (15%) 2 (2%) 0 (0%) Alitement, n (%) 14 (11%) 10 (8%) TVP Musculaires, n, (%) 63 (50%) 80 (60%) Age, années (moy±SD) Cancer actif, n (%) Immobilisation plâtrée, n (%) Voyage >6 heures, n (%) Post-partum, n (%) Critères d’efficacité Placébo Nadroparine (N=130) (N=122) Réduction Absolue de Risque % [95% CI] p Critère d’efficacité J42 Critère Principal 5.4% (7) 3.3% (4) -2.1 [-7.8 to +3.5] 0.54 - TVP Proximale 5.4% (7) 1.6% (2) - - - Embolie Pulmonaire 0.0% (0) 1.6% (2) - - 6.2% (8) 3.3% (4) -2.9 [-8.7 to +2.8] 0.28 - TVP Proximale 5.4% (7) 1.6% (2) - - - Embolie Pulmonaire 0.8% (1) 1.6% (2) - - Critère d’efficacité J90 TVP Prox ou EP Critères de Sécurité à J42 Critère Principal Placébo Nadroparine (N=130) (N=122) Réduction Absolue de Risque % [95% CI] p +4.1 [+0.4 to +9.2] 0.03 0.0% (0) 4.1% (5) 0.0% (0) 0.8% (1) - - - Hémorragie significative 0.0% (0) 3.3% (4) - - - Hémorragie grave Mortalité 0.0% (0) 0.0% (0) - - TIH 0.0% (0) 0.8% (1) - - Rash cutanée 0.0% (0) 2.5% (3) - - Discussion • Absence de supériorité de l’AC curative /ort à Compression seule • Aucun événement grave (0 EP) dans le bras placébo • Augmentation significative des hémorragies dans bras AC • Même absence d’efficacité en cas de TVP Jambière ou Musculaire – Jambier: 6.3% vs. 1.6% – Musculaire: 4.9% vs. 3.8% Anticoagulation inutile en cas de 1ère TVP distale? Discussion Mais dans le groupe placébo…. • 6.2% ETE proximaux à 3 mois • 3.8% extension distales non adjudiquées lors (CUS à J42) Or stratégie diagnostique MTEV est considérée comme acceptable si borne sup IC des ETE à 3 mois <3%! Quelles options sont possibles? Surveillance EDVMI? Adhérence sera-t-elle optimale? Doppler sérié, RCT: 96% de compliance Doppler sérié, vraie vie: seuls 30% des patients se présentent pour 2ème examen Dose prophylactiques ou intermédiaires? A valider par essais thérapeutiques dédiés Cogo Arch Int Med 93; Le Gal JTH 15; McIlrath Am J Merg Med 06 Limites de l’étude • Objectifs de recrutement non atteints – 260 vs. 582 patients – Placébo, injections, AODs… • Manque de puissance? – Compte tenu du taux d’ETE observé il aurait fallu 1891 patients dans chaque bras pour obtenir une différence significative avec une puissance de 90% • Mais… – Taux d’ETE dans groupe placébo superposable à étude Calthro – Taux de TVP Jambière vs. Musculaire équivalent à OPTIMEV – Population de RCT mais cible 50% des TVP distales isolées Galanaud TH 09 & JTH 14; Palareti TH 10 Conclusion… • La place des anticoagulants à dose curative peut sembler discutable en cas TVP à faible risque thromboembolique – Traitement prophylactique, doses intermédiaires? – Surveillance EDVMI? • En revanche, les données de la littérature plaident pour une anticoagulation curative des TVP Distales à haut potentiel thromboembolique – – – – – Cancer Atteinte du tronc tibio-péronier TVP récidivantes Multi-segmentaires +/- idiopathiques 3 mois de traitement … au moins... • Il n’y a pas d’intérêt à traiter plus de 6 semaines une TVP distale avec facteur favorisant transitoire • En cas de risque hémorragique – Une surveillance échographique est toujours possible (J7) – Il est préférable de ne pas poser de filtre cave • En cas de grossesse… Remerciements aux centres investigateurs CACTUS • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Clinical Investigation Center and Department of Internal Medicine, Montpellier, France (33 included patients), Isabelle QUERE, MD; Jean-Philippe GALANAUD, MD, Dominique BRISOT, MD Jean-Pierre LAROCHE, MD Vascular Medicine Physician, Dieppe, France (35 included patients), Hervé GUENNEGUEZ, MD Vascular Medicine Physician, Bordeaux, France (18 included patients), Antoine DIARD, MD Vascular Medicine Physician, Alès, France (16 included patients), Pascale FAISSE, MD Vascular Medicine Unit, Caen University Hospital, Caen, France (15 included patients), Marie Thérèse BARRELIER, MD, Claudine HAMEL DESNOS, MD Clinique du Tonkin , Villeurbanne, France (10 included patients), Christine JURUS, MD Grenoble University Hospital, Grenoble, and Vascular medicine Physician (10 included patients), Olivier PICHOT, MD Brest University Hospital, Brest, France, (8 included patients), Luc BRESSOLETTE, MD, Grégoire LE GAL Lausanne University hospital, Lausanne, Switzerland (10 included patients), Lucia MAZZOLAI, MD Vascular Medicine Physician, Le Robert, France (10 included patients), Clarisse CHOQUENET, MD Ottawa University Hospital, Ottawa, Canada (10 included patients), Marc CARRIER, MD Vascular Medicine Physician, Saint-Etienne, France (6 included patients), Sandrine ACASSAT, MD Department of Medicine and Lady Davis institute, Jewish General Hospital, Montreal, (5 included patients), Suzanne KAHN, MD Lyon-Herriot University Hospital, Lyon, France, (3 included patients), Pascale DU BUREAU DU COLOMBIER, MD Hôpital Maisonneuve-Rosement, Montreal, Canada, (2 included patients), Dr Jeannine KASSIS, MD Vascular Medicine Physican, Annecy, France, (7 included patiens), Myriam MARTIN, MD Vascular Medicine Physician, La Rochelle, France (1 included patient) Vascular Medicine Physician, Angers, France, 1 included patient) Geneva University Hospital, Switzerland, (61 included patients), Marc RIGHINI, MD A GSK et ASPEN qui ont fourni gracieusement le placébo et la Nadroparine Et….