I. Introduction

Pharmacologie
PSYCHOTROPES
-
-
-
-
-
-
-
-
-
I. Introduction
1. Une classe pharmacologique majeure
Médicaments du SNC.
Mécanismes souvent complexes pas toujours parfaitement connus.
Utilisées pour des pathologies dont les mécanismes physiopathologiques ne sont eux
même pas toujours clairs.
Psychotropes à l’origine d’une meilleure connaissance des pathologies du SNC.
Interactions avec la transmission synaptique de neuromédiateurs et les récepteurs
concernés.
2. Grands types de psychotropes
La classification de Delay et Deniker reste la référence :
o Psycho-analeptiques ou « stimulants psychiques. Noo-analeptiques ou stimulants
de l’éveil (exemple caféine), amphétamines, modafinil (Modiaodal®, Concerta®
médicaments de la narcolepsie) autres exemple antidépresseurs.
o Psycholeptiques « dépresseurs psychiques :
o Neuroleptiques (« tranquilisants majeurs ») maintenant appelés
antipsychotiques.
o Anxyolytiques : sédatifs de l’angoisse.
o Hypnotiques
o Psychodysleptiques modificateurs de l’activité psychique (hallucinogène,
stupéfiants, etc.).
o Thymorégulateurs régulateur de l’humeur (exemple : lithium) (notamment pour le
traitement des troubles bipolaires).
II. Antidépresseurs
La dépression est caractérisée par :
o Une diminution de l’humeur (tristesse, douleur morale, etc.).
o Une inhibition psychique (ralentissement de l’activité).
o Une autodépréciation d’où une tendance suicidaire.
Implication de neuromédiateurs (déficit en monoamines, sérotonine et noradrénaline).
Théorie monoaminergique de la dépression (n’explique peut être pas tout, mais à l’origine
de tous les médicaments efficaces dans la dépression).
Autre utilisation des antidépresseurs : TOC (troubles obsessionnels compulsifs), phobies,
douleurs neuropathiques (notamment retrouvées dans le diaète).
1. Mécanismes d’action : renforcement de l’activité mono-aminergique
Inhibition du métabolisme des mono-amines :
o IMAO d’abord non sélectifs et non réversibles difficiles à manier.
o Puis sélectifs et réversibles IMAO-A NA et 5-HT.
A : adrénaline
NA : noradrénaline 5-HT : sérotonine
o Toloxatone Humoryl®.
o Moclobémide Moclamine®.
Inhibition de la recapture des mono-amines :
o Antidépresseurs tricycliques (imipraminiques) généralement non sélectifs.
o Sérotoninergiques (ISRS et non sélectifs).
Autres :
o Viloxazine (Vivalan®) effet β.
o Miansérine (α2bloquant) Athymil®.
o Mirtazapine (α2- et 5HT2-) Norset®.
2. Antidépresseurs tricycliques
Dénomination consacrée par l’usage (la maprotiline à 4cycles).
-
-
-
-
-
-
-
Chez de fil imipramine (Tofranil®) d’où tricycliques également appelés imipraminiques.
Longue liste.
Effet au bout de 2 à 3 semaines.
Toxicité cardiaque importante, risque des intoxications aigues volontaires (prise massive
pour tentative de suicide).
Effets pharmacologiques associés :
o α-bloquants : hypotension orthostatique.
o Anticholinergiques.
Classification en deux groupes selon le profil d’action :
o Psychotoniques stimulants de l’humeur, désinhibiteurs et stimulants de la vigilance
si ralentissement au premier plan :
o Clomipramine Anafranil®.
o Désipramine Pertofran®.
o Imipramine Tofranil®.
o Sédatifs si dépression anxieuse :
o Amitriptyline (Laroxyl®).
o Amoxapine (Défanyl®).
o Maprotiline (Ludiomil®).
o Trimipramine (Surmontil®).
Pharmacocinétique :
o Bonne absorption digestive (liposoluble).
o Métabolisme hépatique importante, effet de premier passage hépatique. Variations
génétiques interindividuelles (CYP450), interactions médicamenteuses (induction
inhibition enzymatiques).
Utilisé essentiellement per os.
Perfusion intraveineuse en milieu hospitalier pour certaines formes sévères (dépressions
sévères avec idées suicidaires).
Mécanisme d’action : inhibition de la recapture de monoamines surtout noradrénaline et
sérotonine.
Effets sur l’état psychique :
o D’abord prédominance d’effets sédatifs + aggravation de l’anxiété et désinhibition
(risque de suicide par passage à l’acte).
o Après 2 à 3 semaines, inversion de l’humeur.
L’effet d’un antidépresseur tricycliques ne peut être jugé qu’après d’un délai pouvant
varier de 1 à 4 semaines.
Traitement à poursuivre 3 à 6mois.
Effets indésirables
o Anticholinergiques : bouche sèche, trouble de l’accommodation, poussées de
glaucome, troubles urinaires, constipation (voire iléus paralytique : urgence),
tachycardie.
o Cardiovasculaire : tachycardie, hypotension artérielle (effet α), trouble de
conduction et du rythme.
o Neurologiques : tremblements, dysarthrie, baisse du seuil épileptogène (risque de
crise d’épilepsie).
o Psychiques : insomnie, somnolence, réactivations anxieuses, hallucinations, délire,
confusion, accès maniaque levée de l’inhibition (suicide).
o Autres : prise de poids, nausées, sueurs, rare hépatotoxicité, myélotoxicité.
Contre-indications :
o Glaucome par fermeture de l’angle.
o Hypertrophie prostatique.
-
-
-
-
-
o Insuffisance cardiaque.
o Antécédent d’infarctus, trouble du rythme, insuffisance coronaire.
Interactions médicamenteuses :
o Associé à IMAO : risque de poussée hypertensive.
o Associé à parasympatholytiques : addition d’effets atropiniques.
o Associé à sympathomimétiques : risque de poussée hypertensive.
3. IRS (Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine)
Ou ISRS : Inhibiteurs Spécifiques de Recapture de Sérotonine.
Correspond aux développements des antidépresseurs les plus récents n’ayant pas les
inconvénients d’accidents cardiaques des tricycliques et de IMA et sans effet anticholinergique.
Nombreuses molécules :
o Fluvoxamine Floxyfral®.
o Fluoxétine Prozac®.
o Paroxétine Déroxat®.
o Citalopram Séropram®.
o Sertraline Zoloft®.
Autres nouveaux antidépresseurs mixtes 5HT et NA : ventalafaxine (Efflexor®),
milnacipran (ixel®) duloxétine (Cymabalta) sans effet α- et/ou cholinergique (comme
avec les ISRS et contrairement aux ATD).
a. Respect des schémas posologiques pour les antidépresseurs.
Dose initiale à respecter en fonction de l’indication.
Puis augmentation ultérieur possible en fonction de l’indication et de la réponse
individuelle +++.
L’effet antidépresseur n’est pas atteint avant 2 à 4 semaines (effet maximum 4 – 6
semaines).
Réduire les posologies chez les patients âgés et insuffisants hépatiques.
Durée ? Minimum de 6 mois après rémission du premier épisode dépressif voire 9 à 12.
Problèmes particuliers de l’enfant et de l’adolescent.
b. Effets indésirables
Pratiquement pas d’effet indésirable ni de toxicité cardiaque.
Troubles digestifs : gastralgies, nausées, diarrhées.
Baisse de la vigilance ou à l’opposé insomnie.
Hypersudation.
Dyskinésies aigues rares, en début de traitement.
Hyponatrémies par SIADH (Syndrome Inapproprié de sécrétion d’ADH).
Risque majoré initialement de suicide.
Hémorragies (rôle 5HT dans l’agrégation) attention si traitement anticoagulant.
Syndrome de sevrage : ne jamais arrêter brutalement le traitement.
Syndrome sérotoninergique :
o Apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle d’un ensemble de
symptômes pouvant nécessiter l’hospitalisation, voire entrainer le décès.
o Ces symptômes peuvent être d’ordre :
o Psychique (agitation, confusion, hypomanie, voire coma).
o Végétatif (hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie,
sueurs).
o Moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité).
o Digestif (diarrhée).
o En l’absence de traitement neuroleptique.
o Associations à risque de syndrome sérotoninergique :
o Contre-indiquées : IMAO non sélectifs (+ respect d’un intervalle de
14jours car ils sont également non réversibles).
-
-
-
-
-
-
-
-
o Déconseillées et/ou à prendre en compte :
o IMAO sélectifs et réversibles (moclobémide et sélégiline).
o Autres médicaments ayant une activité sérotoninergique. Exemple :
tramadol, triptans.
c. Arrêt du traitement
Informer systématiquement le patient du risque de survenu de symptômes au sevrage
notamment avec la paroxétine et la venlafaxine.
Diminuer progressivement les doses sur un mois minimum, mais sur plusieurs mois si
traitement insaturé depuis plusieurs années.
En cas de réaction de sevrage sévère, réinstaurer le traitement et le diminuer encore plus
lentement.
III. Thymo-régulateurs
Ou normo thymiques ou régulateurs de l’humeur.
Prévention des rechutes d’accès bipolaires.
Traitement de fon des troubles cycliques qui caractérisent la PMD (psychose maniacodépressive).
L’ensemble est réuni dans le concept de maladie bipolaire.
Médicaments :
o Sels de lithium.
o La carbamazépine (Tégrétol®).
o En rapprocher le divalproate de sodium : dépakote® indiqué dans les épisode
maniaques chez les patients bipolaires en cas de contre-indications ou intolérance
au lithium.
Lithium
1. Pharmacocinétique
Le lithium est un méta alcalin n’existant pas normalement dans l’organisme.
Contrairement à la plupart des autres agents psychotropes, il ne se lie pas aux protéines et
son Vd correspond au compartiment hydrique.
Sa résorption se fait dans l’estomac et le premier tiers de l’intestin grêle.
Son excrétion se fait à 97% dans les urines et le reste dans la salive, la sueur et le lait
maternel (demi-vie 22h).
Concentration efficace (suivi thérapeutique obligatoire +++) 0,5 à 0,8 mmol/L (zone
thérapeutique étroite).
2. Effets indésirables
Tremblements des mains qui peuvent devenir très gênants.
Faiblesse musculaires.
Augmentation de poids.
Polyurie entrainant une polydipsie (inhibition de la réponse du rein à l’hormone
antidiurétique).
Hypothyroïdie.
Hyperleucocytose, réversible à l’arrêt du traitement.
Troubles neurologiques qui s’observent essentiellement lors des surdosages et des
intoxications : ataxie, confusion mentale, délire, hallucinations, nystagmus, convulsions.
Les symptômes annonçant une intoxication sont des contractions musculaires, des
difficultés à écrire, une démarche difficile, une apathie et une dysarthrie.
Le maintient de la lithiémie dans la zone thérapeutique permet d’éviter l’apparition de ces
effets indésirables.
3. Interactions médicamenteuses
Risque de surdosage (hyper-réabsorption si augmentation de la réabsorption proximale de
sodium) :
o AINS.
o Diurétique.
o IEC et antagonistes de l’angiotensine II.
o Idem régime désodé +++.
Autres (risques de neurotoxicité) :
o Carbamazépine.
o Neuroleptiques à fortes doses.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
4. Surveillance du traitement
Clinique (régulation de l’humeur).
Veiller à la stabilité des apports sodés.
Lithiémies (hebdomadaires puis mensuelles).
Bilan thyroïdien (une fois par an) : TSH au moindre doute.
Bilan rénal : créatinémie, protéinurie (une fois par an).
5. Modalités d’absorption
Le lithium est pris par voie orale, en deux ou trois prises quotidiennes au cours des repas,
avec souvent une posologie plus élevée le soir que dans la journée. La forme retard (LP)
est prise en une seule fois le soir.
Posologie initiale : 10-20mmol/jour.
La posologie de lithium est établie en fonction du résultat des mesures de sa concentration
plasmatique, mesurée le matin avant la première prise.
Carbonate de lithium :
o Téralithe® : Cp 250mg (6,8mmol).
o Téralithe LP® : Cp 400mg (10,8mmol).
Gluconate de lithium :
o Neurolithium ® : solution buvale.
o Ampoule buvable 5mL = 5mmol.
o Ampoule buvable 10mL = 10mmol.
IV. Antipsychotiques (ancien neuroleptiques)
1. Classification
Critères de classification classiques :
o Action psycholeptiques sans effet hypotonique (pas d’effet sur l’attention).
o Action inhibitrice de l’excitation, de l’agitation, de l’agressivité.
o Action réductrice des états maniaques, des psychoses aigues et chroniques.
o Effets neurologiques et neurovégétatifs importants.
o Action principalement sous-corticale.
Les neuroleptiques de nouvelle génération ou neuroleptiques atypiques ne correspondent
plus à cette définition du fait de la réduction significative des effets neurologiques.
2. Mécanismes d’action
Antagonistes dopaminergiques D2 (effets antipsychotiques, mais aussi effets
extrapyramidaux et endocriniens).
Avec des propriétés antagonistes sérotoninergiques (effets psychotiques).
Antihistaminiques (sédation, prise de poids) anticholinergiques (effet tropiniques) et αbloquants (hypotension orthostatique).
3. Principaux neuroleptiques antipsychotiques
Phénothiazines (produits anciens maintenant moins utilisés) :
o Chlorpromazine : Largactil®.
o Lévopromazine : Nozinan®.
o Cyéamémazine : Tercian®.
o Alimémazine : Théralène®.
o Pipothiazine : Piportil®.
Particularités : plutôt sédatifs, risque d’hypotension artérielle orthostatique,
photosensibilisation.
Pipérazines : fluphénazine :
o Moditen®.
o Forme retard (Moditen retard® et Modécarte®) : désinhibiteurs/polyvalents.
Thioxanthènes (--QE) :
o Flupentixol (Fluanxol®), Fluanxol® LP.
o Zuclopentixol (Clopixol®) : désinhibiteurs / polyvalents.
Butyrophénones :
o Halopéridol : Haldol® polyvalent.
o Dropéridol : Droleptan® sédatif.
o Pipampérone : Dipipéron® sédatif.
o Penfluridol : Semap® un par semaine.
Autres :
o Pimozide : Orap®.
o Loxapine : Loxapac® sédatif.
-
-
-
-
-
-
-
o Rispéridon : Risperdal®.
Benamides :
o Sulpiride : Dogmatil ® désinhibiteur.
o Amisulpiride : Solial® polyvalent.
o Tiapride : Tiapridal® sédatif.
4. Effets recherchés en thérapeutique
Effet sédatif : prise en charge des états d’excitation et d’agitation psychomotrice.
Effet antipsychotique à proprement parler : « anti-productif ».
o Effet sur les symptômes délirants et/ou hallucinatoires.
o Meilleure intégration dans la réalité (insertion).
o Différent de l’effet sédatif.
Effet anti-déficitaire (désinhibiteurs) :
o Lutte contre le repli, l’apragmatisme.
o Parfois qualifié de psychostimulant ou anti-autistique.
5. Voies d’administration et pharmacocinétique
L’administration des neuroleptiques s’effectue par voie orale ou intramusculaire (dans les
situations d’urgence ou pour les formes à action prolongée (effet retard)).
La résorption digestive est variable, les produits sont très lipophiles et subissent un
métabolisme hépatique avec un effet de premier passage important.
Les métabolites sont nombreux, certains majorent les effets de la molécule mère
(phénothiazines). Ils sont éliminés par voie urinaire et biliaire.
Les neuroleptiques d’action prolongée se libèrent lentement par hydrolyse et agissent
pendant plusieurs semaines.
6. Indications thérapeutiques
Traitement des psychoses aigues et chroniques.
Des états d’agitations.
Association aux antidépresseurs dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs.
Indication non psychiatriques (neuroleptiques cachés) :
o Nausées et vomissement.
o Le syndrome de Gilles de la Tourette.
o Les tics et la chorée.
o Le hoquet rebelle.
o Les douleurs chroniques (neuropathies périphériques).
7. Antipsychotiques surveillance
Réalisation préalable d’un ECG (mesure de l’intervalle QT corrigé pour vérifier l’absence
de QT long avant d’instaurer le traitement).
La surveillance d’un traitement neuroleptique est clinique, biologique.
Il est nécessaire de surveiller l’apparition de singes extrapyramidaux (si ils apparaissent
on met en place un traitement par les antiparkinsoniens anticholinergiques).
D’une agranulocytose (notamment avec la clozapine), qui impose l’arrêt immédiat du
neuroleptique.
Le dosage plasmatique n’est pas réalisé en routine (intérêt limité à l’observance, la
résistance aux traitements, les surdosages, les interactions médicamenteuses).
8. Effets indésirables
Ils sont nombreux.
Somnolence, syndrome dépressif, confusion.
Symptômes extrapyramidaux précoces (dyskinésies aigues, dystonie aigue, akathisie,
tasikinésie).
Ou tardifs lors de traitements au long cours (dyskinésies tardives).
Effets atropiniques, hypotension orthostatique, troubles du rythme, constipation (attention
aux risques d’occlusion).
Hyperprolactinémie, dysménorrhée (conséquence de l’absence blocage dopaminergique
sur la prolactine).
Hépatopathies.
Prise de poids.
Troubles de la libido.
Diabète.
Allongement du QT avec risque de torsade de pointes (tachycardie ventriculaire
particulière).
-
-
-
-
-
Le syndrome malin est un accident rare (incidence : 0,5%) mais grave, avec mise en
jeu du pronostic vital (20% de décès sans traitement). Il associe :
o Une hyperthermie sévère avec pâleur, collapsus, sueurs profuses, rigidité
extrapyramidale, hypotension, tachycardie, coma.
o Les examens biologiques montrent une élévation de la CPK, de l’ALAT, une
hyperleucocytose.
o Le traitement, non codifié, passe par des mesures de réanimation.
o De ce fait, toute hyperthermie non expliquée impose l’arrêt immédiat d’un
traitement neuroleptique +++.
9. Contre-indications absolues
Il n’existe pas de contre-indications absolues aux neuroleptiques.
En dehors du phéochromocytome (benzamides).
Du glaucome à angle fermé (neuroleptiques anticholinergiques).
Du risque de rétention aigue d’urine (neuroleptiques anticholinergiques).
D’une hypersensibilité à la molécule.
D’un antécédent d’agranulocytose toxique (phénothiazines, clozapine).
D’une porphyrie (phénothiazines).
D’un allongement de l’espace QT (butyrophénones, pimozides).
Et d’une hypokaliémie (si risque QT).
10. Contre indications relatives
Epilepsie.
Insuffisance de cardiaque.
Arythmie.
Angine de poitrine.
Hypotension orthostatique.
Maladie de parkinson.
Insuffisance hépatique.
Insuffisance respiratoire.
Grossesse et allaitement.
Diabète.
Sevrage à l’alcool, aux barbituriques et aux benzodiazépines.
11. Neuroleptiques cachés
Antiémétiques et stimulants de la motricité gastro-intestinale :
o Dompéridone (Motilium®).
o Métoclopramide (Primpéran®).
o Métopimazine (Vogalène®).
o Alizapide (Plitican®).
12. Neuroleptiques atypiques
Clozopine, Leponex®.
Risperidone, Risperdal®, f retard Risperdal Constal LP®.
Olonzapine Zyprexa® :
o Anti-productifs.
o Anti-deficitaires.
o Non sedatifs.
o Peu d’effets extrapyramidaux.
o Troubles de la glycorégulation.
o Effets sur les systèmes dopaminergiques par l’intermédiaire des systèmes
sérotoninergiques (nati5HT2 et antiD2).
V. ANXIOLYTIQUES HYPNOTIQUES
Classes thérapeutique :
o Largement dominée par les benzodiazepine.
o Définies par leurs effets sur les symptômes associés à l’anxiété et sur les troubles
du sommeil.
o Et leur interaction pour les principaux d’entre-eux, les benzodiaézépines et
médiateurs apparentés avec le système GABA, neuromédiateur inhibiteur
neuronal.
Substances agissant sur le complexe GABA, potentialisateur du GABA (comme les
hypnotiques) :
o Benzodiazépine.
o
o
o
o
-
-
-
Barbiturique.
Progestérone.
Alcool.
Ftomidate.
Effets de la modulation du récepteur-canal GABAA
Ouverture : entrée de chlore
Fermeture : inhibition d’entée de chlore
Anxiolytique
Anxiogène
Sédatif hypnotique
Stimulant
Anticonsulsivant
Proconvulsivant
Amnésiant
Promnésiant
Myorelaxant
1. Benzodiazépine
a. Propriétés pharmacologiques communes
Anticonvulsivantes.
Sédatives (surtout hypnotique mais aussi pour pré-anesthésie).
Myorelaxant.
Anxiolytiques.
b. Propriétés pharmacocinétiques générales
Médicaments très lipophiles.
Vitesse de résorption variable (20min à 4h) soit rapide (hypnotiques) soit plus lente
(anxiolytiques), influencée par la forme galénique.
Biodisponibilité presque toujours complète.
Utilisation rectale possible (lavements pour convulsions chez l’enfant).
Voie intraveineuse : concentrations rapidement élevées dans le SNC.
Forte fixation aux protéines plasmatiques mais faible affinité p(as de risque d’interaction
par défixation).
Volume de distribution augmenté chez le patient âgé (risque d’accumulation et donc
risque de chute (dangereux chez personne âgée)).
Elimination par métabolisme hépatique +++. Cas particulier de pro-médicaments
hydrolysés dans le tube digestif, exemple : clorazépate (Tranxène®) et prazépam
(Lysanxia®).
Demi-vie variable intérêt :
o D’une demi-vie courte pour les hypnotiques (récupération d’une vigilance
satisfaisante après un temps plus court).
o D’une demi-vie longue pour les anxiolytiques.
c. Effets indésirables
A craindre surtout chez les patients âgés.
Effet sédatif non recherché (risques chez les patients âgés) : somnolence diurne, asthénie,
sensations vertigineuses surtout en début de traitement, potentialisé par autres sédatifs.
Effet amnésiant (amnésie antérograde).
-
-
-
-
-
-
Effet désinhibiteur (bénéfique chez l’anxieux) MAIS risque de passage à l’acte si
comportement impulsif et risque d’effet paradoxal+++ (troubles psychocomportementaux, soumission chimique).
Effet désinhibiteur : on fait ce qu’on n’osait pas faire. Exemple : drogue du violeur.
Dépression respiratoire (surdosage ou terrain à risque).
Phénomène de dépendance qui peut être à l’origine d’un syndrome de sevrage en cas
d’arrêt non progressif. La dépendance est essentiellement physique.
d. Phénomène de dépendance : syndrome de sevrage
Pouvant rendre difficile le sevrage.
Rebond de l’anxiété et signes cliniques nouveaux :
o Asthénie marquée.
o Céphalées, vertiges, tremblements.
o Sudation.
o Crises convulsives.
Le syndrome de sevrage peut être éviter par l’arrêt progressif et par des durées de
traitement limitées ++ :
o 4 semaines pour les benzodiazépines hypnotiques.
o 12 semaines pour les benzodiazépines anxiolytiques.
e. Contre-indications
Myasthénie (car benzodiazépine myorelaxant).
Prudence +++ si insuffisance respiratoire chronique (contre-indication si insuffisance
respiratoire sévère).
Syndrome d’apnée du sommeil.
Insuffisance hépatique sévère.
Hypersensibilité.
f. Principales benzodizépine
Ne figurent que les spécialités princeps (nombreux gnériques) :
o Diazepam(*) Vialium® demi-vie : 30-90h.
o Prazepam Lysanxia® demi-vie : 30-90h.
o Nordazepam Nordaz® demi-vie : 70h.
o Chloroepate(*) Tranxène® demi-vie : 70h.
o Oxazepam Seresta® demi-vie : 8h.
o Alprazolam xanax® demi-vie : 8-20h.
o Lorazepam Temesta® demi-vie : 8-20h.
o Bromazepam Lexomil® demi-vie : 20h.
o Clobazam Urbanyl® demi-vie : 10-30h.
o Triazolam Halcion® (**).
o Loprazolam havlane®.
o Nitrazépam Mogadon®.
o Noctamide®.
o Normison®.
o Nuctalon®.
o Rohypnol (**) (***)
(*) : actif par lui-même et métabolisés en nordazépam (ou desmethyl-diazépam).
(**) : max : 14jours.
(***) : délivrance maximale : 7jours.
g. Autres indications thérapeutiques
Antiépileptiques :
o Clonazépam (Rivotril®) dans les épilepsies généralisées ou partielles.
o Diazepam (Valium®) injectable ou voie rectale (si état de mal épileptique ou chez
l’enfant).
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
En anesthésique (prémédication, induction, sédation avant geste invasif ou en
réanimation.
o Midazolam (Hypnovel®) demi-vie moyenne 2h.
Myorelaxant :
o Valium® intraveineux dès les contractures.
o Tétrazépam (Myolastan®, Panos®) par voie oral (peut entrainer des athropathies).
2. Hypnotiques non benzodiazépines
Mécanisme en fait relativement proche (renforce activité du GABA) :
o Zopiclone (Imovane®).
o Zolpidem (Stilnox®) : 10mg (dose max) : possibilité de troubles du
comportement.
3. Anxiolytiques non benzodiazépines
N’interfèrent pas avec le GABA.
Buspirone Buspar® : action parl e biais de récepteurs sérotoninergiques (agoniste
5HT1A).
Hydroxyzine (Atarax®) : effet « sédatif » de la tension émotionnelle de mécanismes, mal
connu également employé en prémédication anesthésique et comme antiallergique (rhinite
allergique, conjonctivite, urticaire) grâce à des effets anti-H1.
Méprobamate (Equanil®) risque important des intoxications aigues : fait partie des
carbamates (également effet myorelaxant.
Venlafaxine et paroxétine ont des indications dans le traitement de l’anxiété généralisée
qui dure depuis plus de 6 mois.
MEDICAMENTS DU SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE
Trois grandes classes : IEC, ARA II et inhibiteurs de la rénine.
I. Points d’impact possibles
Inhiber la rénine :
o β-bloquants (diminution de la sécrétion de rénine).
o Ou inhibiteur direct de la rénine (une seule molécule disponible).
Inhiber la conversion angiotensine I  II : inhibition de l’enzyme de conversion
(peptidase qui est aussi l’enzyme de dégradation de la bradykinine).
Antagoniser les récepteurs responsables des effets cardiovasculaires (récepteurs AT1) :
ARA II ou sartans.
Agir à distance pour supprimer les effets de l’angiotensine II. Exemple : utiliser les antialdostérones (exemple : spironolactone).
II. Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion
1. Conséquences de l’inhibition de l’enzyme de conversion
Les effets de l’injection d’angiotensine I, vasoconstriction et sécrétion d’aldostérone, sont
diminuées ou supprimés.
L’e effets de l’injection d’angiotensine II, vasoconstriction et sécrétion d’aldostérone, ne
sont pas modifiés.
Les effets de la bradykinine, qui n’est plus détruite par l’enzyme de conversion, sont
augmentés. L’augmentation de la concentration de bradykinine favorise à son tour la
formation d’oxyde nitrique et de la prostaglandine PGI2, d’où la vasodilatation et effet
natriurétique.
2. Effets pharmacologiques
Les IEC provoquent :
Une diminution de la pression artérielle moyenne, systolique et diastolique, chez les sujets
normotendus et encore plus chez les hypertendus, qu’ils aient ou non une élévation de
l’angiotensine plasmatique : vasodilatation. De plus, ils augmentent le débit sanguin rénal.
Une diminution de la sécrétion d’aldostérone qui ne disparait pas cependant, car elle
dépend aussi de la sécrétion d’acétylcholine et de la concentration de potassium.
-
-
-
-
-
-
-
-
Une augmentation de l’excrétion sodée par diminution de la sécrétion d’aldostérone et
suppression de la réabsorption tubulaire de sodium facilitée par l’angiotensine II.
Une diminution du développement des lésions athéromateuses et de l’hypertrophie
cardiaque, par des mécanismes qui restent à préciser (notion de remodelage
cardiovasculaire).
3. Principaux IEC
Captopril Lopril® : demi-vie 1.7h, possède un groupement SH actif (par lui-même, pas
besoin d’être métabolisés).
Enalapril Rénitec® : demi-vie 11h, groupement COOH promédicament (besoin d’être
métabolisé pour être actif).
Périndopril Coversyl® : demi-vie > 24h, groupement COOH promédicament.
Ramipril Triatex® : demi-vie 8-14h, groupement COOH promédicament.
Trandolapril Odril® : demi-vie 15-24h, groupement COOH promédicament.
Les médicaments actifs par leur groupement COOH sont ingérés sous forme esters (car
sinon mauvaise absorption). Ils doivent donc subir un métabolisme avant d’être actif.
4. Situations à risque sous IEC
Sténose unilatérale et surtout bilatérale des artères rénales :
o Diminution du débit compensée par le système rénine angiotensine local.
o Risque d’insuffisance rénale aigue en cas de prise d’IEC.
En cas d’hypovolémie :
o Systémique (déshydratation, diurétiques). Exemple : traitement IEC non arrêtés
chez les personnes âgés pendant la canicule.
o « Efficace » (insuffisance cardiaque, ascite cirrhotique, etc.).
Insuffisance rénale :
o Adaptation posologique nécessaire chez les insuffisants rénaux.
o Risque d’hyperkaliémie et d’aggravation de l’insuffisance rénale.
Patient âgé :
o Fonction rénale.
o Surveillance de la créatininémie et kaliémie.
5. Chez l’insuffisant rénal
Risque d’EI par accumulation.
Adaptation posologique proposée pour tous les IEC sauf fosinopril.
Fonction rénale
Posologie initiale / jour
Fonction rénale normale
5 – 10
Claire créatinine entre 30 et 80
5 – 10
Claire créatinine entre 10 et 30
2.5
Claire créatinine < 10
2.5 les jours de dialyse
6. Effets indésirables
Insuffisance rénale aigue par défaut de perfusion du glomérule.
Hyperkaliémie surtout si associations médicale ou facteurs favorisants. Exemple : diabète.
Hypotension excessive si stimulation marquée du SRA (exemple : HTA rénovasculaire ou
déplétion sodée préalable).
Oedmère angioneurotique ou angio-œdème (ou œdème de Quicke) : excès de bradykinine
1-2/1000.
Toux sèche et rebelle, souvent invalidante : bradykinine ou substance P ou autres peptides
dont le métabolisme est inhibé ? A10% ?.
Anguesie, leucopénie, groupement SH (captopril).
7. Contre-indications
Antécdens d’angio-œdème lors d’un traitement antérieur à un IEC.
Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
Grossesse :
-
-
-
-
-
-
-
-
-
o Risque de malformations en début de grossesse.
o CI2 et 3ème trimestre : fœto-toxicité (oligo-amnios, retard d’ossification) puis
risque néo-natal : IR +++, hypotension artérielle, hyperkaliémie.
Allaitemment.
8. Associations médicamenteuses à risque
Médicaments hyperkaliémiants :
o Sels de potassium (utilisés dans les régimes sans sels).
o Anti-aldostérones, diurétiques d’épargne potassique (amiloride, tramtérène).
o AINS.
o ARA II.
Diurétiques thazidiques ou de l’anse si introduction chez un patient ulies das l’HTA (arrêt
préalable d’un traitement diurétique avant première introduction d’un IEC).
AINS : risque d’insuffisance rénale, d’hyperkaliémie, de perte de l’effet antihypertenseur
(à rapprocher du rôle des prostaglandines).
9. Combinaisons fixes IEC-diurétiques
A faibles doses (non anti-hypertensives si p.a.(prise seul) pris en monothérapie). En
première intention. Périndopril + indapamide = Preterax®.
A doses antihypetensives pour les 2 composantes (en deuxième intention). Noms à ne pas
retenir
o Captopril-hydrochlorothiazide (HCT) : Captea®, Ecazide®.
o Enalapril-HCT : Co-renitec®.
o Lisinopril-HCT : Zestoretic® Prinzide®.
o Bénazépril-HCT : Cibadrex® Briazide®.
o Quinapril-HCT : Acuilixt® Koretix®.
o Ramipril-HCT : Cotriatex®.
o Périnondopril- indapamide : Bipreterax®
10. Indications thérapeutiques
HTA +++.
Insuffisance cardiaque symptomatique parce (*).
Dysfonction VG asymptomatique (*) (FE < 35%), post-infarctus avec FE < 40%.
(*) : que le SRA est l’un des systèmes neuro-hormonaux dont l’activation au cours de
l’insuffisance cardiaque est source d’aggravation de celle-ci.
Néphropathie diabétique macroprotéinurique du DID.
II. ARA II (sartans)
Blocage des récepteurs AT1 (cellules musculaires lisses vasculaires, surrénales, rein et
cœur).
Profil pharmacologique proche de celui des IEC mais élimination par métabolisme et/ou
bile (rein : 30%). Donc pas d’adaptation posologique chez l’insuffisant rénal.
Alors que les IEC s’éliment quasiment intégralement par le rein.
Moins de toux et moins d’angio-œdèmes qu’avec les IEC (mais qui sont aussi possibles),
même risque d’insuffisance rénale en cas de déplétion hydrosodée préalable,
d’hyperkaliémie, etc.
La grossesse (2ème et 3ème trimestre) est aussi une contre-indication formelle +++.
Autres contre-indications :
o Sténose bilatérale des artères rénales ou unilatérale sur un rein fonctionnel unique.
Insuffisance hépatique sévère.
o Cirrhose biliaire.
o Cholestase.
Associations contr-indiquées :
o Potassium.
o Eviter le lithium, AIN, diurtéiques hyperkaliémiants.
Indications :
-
-
-
-
o HTA +++ (encore plus que pour les IEC).
o Insuffisance cardiaque limitée au candésartan si intolérance ou efficacité
insuffisante des IEC ± valsartan.
o Post-infarctus du myocarde avec dysfonction ventriculaire gauche.
o Néphroprotection dans la néphropathie du diabète de type 2.
1. Principaux ARA II
Losartan : Cozaar® (seul de spécialité à savoir).
Candésartan .
Irbésartan.
Telmisartan.
Valsartan.
Olméartan.
Eprosartan.
2. Associations
Avec hydrochlorothiazide 12,5mg ou 25mg. Exemple CoAprovel, Hyzaar® (= losartan
50mg + 12,5mgHCT) et Fortzaar® (100mg + 12,5mg HCT ou 25), Cotareg®, Nisisco®
(80mg/12,5g ou 160/12,5 ou 160/25, etc.), etc.
Avec amlodipine :
o Valsartan + amlodipine = Exforge®. 80/5 160/5 et 160/10.
o Olmésartan + amlodipine = Axeler®, Sévikar® 20/5, 40/5 et 40/10.
III. Inhibiteur de la rénine
Nouvelle classe pour l’HTA (seule indication pour l’instant).
Inhibition directe et sélective de la rénine  diminution de ARP d’où une baisse de
l’angiotensine I et II.
Première spécilité sur le marché fin 2008 : aliskiren Razilez 150 ou 300mg.
Biodisponibilité 2 à 3% moins si repas riche en graisses. Demi-vie 40h.
EI :
o Diarrhée (parfois même sévère à l’origien d’un arrêt du traitement).
o Possiblité de toux et d’angio-œdèmes.
Associations contre-indiquée : ciclosporine, vérapamil, quinidine.
Seule ou en association à l’HCT : 150/12,5 ou 25 et 300/12,5 ou 25.
MEDICAMENTS HYPOLIPEMIANTS
I. Les différent médicaments hypolipémiants
- Les statines : inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Maintenant utilisés en première
intention.
- Fibrates. Utilisées en deuxième intention (du fait des effets indésirables).
- Résines chélatrices des acides biliaires : colestyramine.
- Inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol : ezétimibe.
- Acide nicotinique.
- Autres : acides gras polyinsaturés.
II. Statines
1. Spécialités disponibles
Atorvastatine
Tahor®
10, 20, 40, 80mg
Fluvastatine
Leslol®, Fracta®
20, 40mg, LP 80mg
Pravastatine
Elisor®, Vasten®
20, 40mg
Rosuvastatine
Cresto®
5, 10mg
Simvastatine
Zocor®, Lodales®
20, 40mg
- Atarvastatine : très forte posologie nécessaire pour action hypolipémiant avec effets
secondaires musculaires.
2. Effets des statines
- Conséquences d’une inhibition compétitives de l’HMG-CoA2 réductase enzyme clef de la
synthèse du cholestérol.
-
-
-
-
-
-
-
-
Effets le plus marqué : diminution LDL-c (défini comme la cible thérapeutique princiaple
-20 à -50%).
Baisse plus discrète des triglycérides -5% sauf si hyperlipidémie mixte ( -30%).
Augmentation de +5 à +10% du HDL-c.
Effets indépendants de la baisse du LDL cholestérol (effets « pléïotropes ») qui peuvent
contribuer à améliorer le pronostic cardiovasculaires des patients prenant des statines :
o Amélioration de la fonction endothéliale ?
o Sur l’inflammation ?
o La coagulation ?
o La stabilité de la plaque d’athérome ?
3. Indication des statines
Hypocholestérolémies pures ou mixtes : diminution de synthèse du mévalonate
(précurseur du cholestérol) à l’origine d’une augmentation du récepteur LDL-c et donc la
clairance plasmatique du cholestérol.
Prévention des événements cardiovasculaires en fonction du niveau de risque en visant un
LDL-c cible (après utilisation préalable d’un régime adapté). LDL-c cible sous statines :
o 0 FdR : 2,2 g/L.
o 1 FdR : 1,9 g/L .
o 2 FdR : 1,6 g/L.
o 3 FdR : 1,3g/L.
o Evénement cardiovasculaire préalable (tel que AVC, infarctus et AOMI) : 1g/L.
4. Statines et interaction
Surtout simvastatine et à un degré de moins l’atorvastatine.
Avec les médicaments inhibiteurs du CYP 34 (donc risque de dosage avec risque
vasculaires):
o Antiprotéases.
o Macrolides.
o Antifongiques azolés.
Pas d’interactions pharmacocinétiques pour la pravastatine.
5. Effets indésirables
D’abord musculaires. Cause du retrait du marché de la cérivastatine. Dose-dépendant,
différents stades :
o Myalgies avec ou sans augmentation du CPK, avec ou sans diminution de la force
musculaire.
o « Myopathies » si CCCPPPK > 10N.
o Rhabdomyolyse : libération de myoglobine avec risque d’insuffisance rénale
aigue.
Autres effets indésirables, très rares voire exceptionenls :
o Poly-neuropathies (sensitives, sensitivomotrices), arthralgies.
o Elévation des transaminases. En fait, très rares atteintes hépatiques.
o Troubles digestifs : constipation, nausées.
6. Bon usage des statines
Contre indication chez la femme enceinte.
Surveillance hépatique (par dosage des transaminases) au moins un taux à l’instauration
du traitement.
Pas de suivi systématique des CPK sauf si symptomatologie musculaire.
Connaitre le risque d’interactions médicamenteuses.
Prise de préférence le soir (activité maximale HMG-CoA réductase surtout la nuit).
III. Fibrates
1. Spécialités
Bézafibrate : Bézifal®.
Ciprofibrate : Lipano®.
-
-
-
Fénofibrate : Lipanthyl® et génériques.
Gemfibrozil : Lipur®.
2. Indications des fibrates
Hypercholestérolémies (maintenant seulement en deuxième intention) et
hypertriglycéridémies isolées ou combinées en association avec régie adaptée.
Pas de démonstration d’un bénéfice indiscutable sur la morbi-mortabilité cardiovasculaire.
Activité PPAR α. Effet sur la transcription des gènes régulateurs du métabolisme des
VLDL et HDL  diminution des triglycérides et augmentation HDLc.
Diminution de la synthèse hépatique des triglycérides en inhibant la synthèse des VLDL.
3. Pharmacocinétique
Forte fixation protéique à l’origine d’un risque de défixation de médicaments associés
(exemple : anti-vitamines K et donc risque hémorragique).
Elimination équilibrée : métabolisme hépatique + élimination rénale.
Contre-indication si insuffisance hépatocellulaire (pas tellement car métabolisme
hépatique mais car il y a un défaut de synthèse d’albumine et des protéines de transports
des fibrates).
Eviter si syndrome néphrotique.
Diminution des posologies si insuffisance rénale.
Ne pas administrer en cours de grossesse.
4. Effets lipidiques
Diminution cholestérol et LDL-c (-10 à -25%).
Diminution triglycérides (-45%).
Augmentation HDL-cholestérol (+15 à +25%).
5. Effets indésirables
Troubles digestifs : nausées, diarrhées, etc.
Rarement : lithiase biliaire.
Augmentation des transaminases et quelques hépatites.
Rarement myalgies, rhabdomyolyses surtout si insuffisance rénale ou hypo-albuminémie.
Augmentation de la créatininémie.
6. Interactions médicamenteuses
Ensentiellemetn par défixation protéique (exemple : AVK et risque hémorragique).
Contre indication répaglinide (Novonorm®.
Association à risque musculaire : statines.
IV. Eztimibe
Utilisé :
o Seul (Ezétrol®) en cas (intolérance aux statines).
o Ou en association avec celles-ci en cas d’efficacité insuffisante.
o (Association fixe avec simbastatine = Inégy®).
Inhibition sélective de l’absorption intestinale du cholestérol alimentaire (et des
phytostéroles).
Diminution de 20% du LDL-c.
Bien toléré, quelques céphalées, gastralgies, diarrhées.
V. Acides omega-3-polyinsaturés
Maxepa® et Omaco®, préparations pharmaceutique à base d’huile de chair de poissons.
Diminution des LDL et surtout des triglycérides.
Effet anti-athérogène et anti-agrégant.
VI. Acide nicotinique
Forme pharmaceutique à libération prolngée (Niaspan®) destinée à diminuer les effets
indésirables des formes anciennes.
En association aux statines ou si statines mal tolérées.
Inhibe la libération des acides gras libres (AGL) à partir du tissu adipeux à l’origine d’une
diminution des triglycérides.
Active la lipoprotéine lipase ce qui permet :
o Une diminution de 8 à 16% du LDL-c.
o Une augmentation de 15 à 26% du HDL-C.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
VII. Buts des traitements hypolypémiants
Les essais thérapeutiques démontrent que l’abaissement thérapeutique du LDL-cholestérol
et dans une moindre mesure l’élévation du HDL-cholestérol sont associés à une
diminution de fréquence des infarctus du myocarde.
Les essais menés avec différentes statines ont montré que la diminution prolongée du
LDL-cholestérol permet :
o De diminuer la récidive des infarctus du myocarde, des infarctus cérébraux
constitués.
o De diminuer la fréquence des infarctus du myocarde chez les sujets non connus
comme coronariens mais à haut risque d’infarctus du myocarde.
VIII. Colestyramine
Questran® (sachets 4g poudre).
Dans les hypercholestérolémies essentielles majeures (rebelles) sans hypertriglycéridémie.
Résine échangeuse d’ions de gros PM ayant une forte affinité pour les acides biliaires 
formation de complexes non résorbables  augmentation des taux plasmatiques de
cholestérol total et de LDL cholestérol qui sont des précurseurs des acides biliaires.
Effets indésirables : digestifs +++, constipation, douleurs abdominales parfois diarrhées,
météorisme, stéatorrhée, gout désagréable.
Interactions : complexation des anti-vitamines K, digitaliques, contraceptifs oraux, etc.
LES ICOSANOÏDES
I. Les principales caractéristiques
Composés chimiques à 20 atomes de carbone.
Grande hétérogénéité.
Faible concentration dans les milieux biologiques.
Effet essentiellement local (de type autacoïde).
Mais possibilité d’effet à distance de type hormonal (en particulier pour la prostacycline).
II. Etapes de la synthèse
Action de la phospholipase A2 sur les phospholipides membranaires.
Il y a libération de l’acide arachidonique qui est ensuite métabolisé selon deux voies
principales :
o Lipo-oxygénase à l’origine des leucotriènes.
o Cyclo-oxygénase qui aboutit aux prostaglandines (prostaglandines primaires et
prostanoïdes qui correspondent à la prostacycline et au thromboxane A2).
Ces (e)icosanoïdes ont un catabolisme rapide (quelques minutes).
III. Deux cyclo-oxygénases différentes
COX 1 exprimée constitutionnellement : rôle physiologique.
o Cytoprotection de la muqueuse gastrique.
o Régulation de l’hémostase primaire.
o Régulation de l’hémodynamique rénale. rein entier ou glomérule rénal
COX 2 inductible sous l’effet de médiateurs (cytokines, hormones, facteurs de croissance)
au site de l’inflammation (mais aussi de la réparation tissulaire, au niveau du rein, etc.).
IV. Intérêt pharmacologique des icosanoïdes
Utilisation thérapeutique d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines : corticoïdes et
anti-inflammatoires non stéroïdiens (salicylés et autres anti-inflammatoires) AINS.
o Les AINS sont des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase.
o Les corticoïdes sont des inhibiteurs de la phospholipase A2.
Inhibiteurs des lipo-oxygénases.
Analogues de prostaglandines utilisés en thérapeutique.
Manipulations diététiques (Maxepa = acides gras polyinsaturés n3).
1. Au niveau cardio-vasculaire
La plupart des prostaglandines sont vasodilatatrices :
o Possibilité d’action de dérivés de ce type dans le spasme coronarien ou dans les
artériopathies.
-
-
-
-
-
-
-
-
o Maintien de l’ouverture du canal artériel chez le nouveau-né (dans certaines
cardiopathies congénitales, avant le geste chirurgical).
o Réduction des effets antihypertenseurs par les AINS (notamment les IEC).
Certaines prostaglandines sont vasoconstrictrices (prostaglandines F2a, thromboxane
TxA2).
Les leucotriènes sont pour la plupart vasoconstrictrices à l’origine d’exsudation
plasmatique (facilitant le chimiotactisme des polynucléaires).
2. Effet sur la coagulation
La prostaglandine I2 est anti-agrégante plaquettaire alors que le TxA2 est pro-agrégant
plaquettaire.
Equilibre physiologique au niveau de l’hémostase.
Si perte d’endothélium risque de thrombose. Exemple : pose d’un stent peut être à
l’origine d’une sténose, d’où la création de stent actif (qui libère une molécule antiagrégante plaquettaire).
3. Effets sur le rein
Les PgE2 et PgI2 sont vasodilatatrices (augmentation du FSR et surtout artériole
afférente) et natriurétiques.
Les prostaglandines entrainent une augmentation de la sécrétion de rénine.
Rôle dans le contrôle de la filtration glomérulaire en association avec l’angiotensine, par
vasoconstriction de l’artériole efférente du glomérule.
Peut expliquer l’insuffisance rénale aigue sous anti-inflammatoire.
4. Sur l’estomac
Majoration de la sécrétion de mucus et de la sécrétion bicarbonatée d’où l’absence
d’agression des cellules de la muqueuse gastrique par l’acidité gastrique.
La perte de l’effet cytoprotecteur des prostaglandines explique les accidents gastriques des
AINS.
5. Effet sur le système nerveux central
Médiateurs de l’hyperthermie induite par les facteurs pyrogènes d’où effet antipyrétique
des AINS. Facteurs pyrogènes permettent libération prostaglandines
Rôle majeur dans la transmission du message douloureux (effet central médullaire et
périphérique nocirécepteurs). Effet antalgique des anti-inflammatoire
6. Effet sur l’inflammation
Les prostaglandines sont les médiateurs de nombreux phénomènes observés au cours de
l’inflammation et favorisent œdème et afflux leucocytaire.
7. Effet au niveau des bronches
La PgF2a est bronchoconstrictice.
La PgE2 est bronchodilatatrice.
8. Autres effets
Au niveau de l’utérus gravide : dilatation du col et déclenchement des contractions en fin
de grossesse.
Au niveau de la transmission noradrénergique : PgE2 a un effet d’inhibition
présynaptique.
Au niveau des fibres digestives : PGE et PGF2α permette la contraction des files
longitudinales et transferts d’eau et d’électrolytes d’où la diarrhée.
Au niveau de l’humeur aqueuse : diminution de la pression intraoculaire (augmentation de
l’efflux). Donc utilisé dans le glaucome
V. Prostanomimétique directes ou agonistes
1. Indications cardiovasculaires
PGI2 ou prostacycline ou Epoprosténol (Flolan® IV) :
o Effets vasodilatateurs.
o Utilisé dans le traitement de l’hypertension pulmonaire primitive.
Iloprost (Ilomédin® IV) :
-
-
-
-
-
o Analogue de la PGI2.
o Utilisé dans le traitement des manifestations ischémiques sévères des
artériopathies des membres inférieurs. Si ces manifestations ischémiques
continuent d’évoluer  amputation du membre.
Alprostadil (PGE1) Prostine VR  injectable IIV. Caverject et Edex  les deux en
intracaverneux.
o Maintient de la perméabilité du canal artériel.
o Traitement de l’impuissance masculine.
2. Indications digestives
Misoprostol (Cytotex®) analogue PGE1 anti-sécrétoire gastrique et cytoprotecteur :
o Indiqué dans :
o Le traitement de l’ulcère gastroduodénal.
o La prévention de la survenue de l’ulcère gastroduodénale lié à l’utilisation
des AINS.
o Associé au diclofénac (AINS) dans l’Artotec.
o Principal effet indésirable : la diarrhée.
o Contre-indication : grossesse.
3. Indications gynécologiques et obstétricales
Action de type PGE1, PEG2, PGF2.
Favorise la contraction utérine et la dilatation du col.
Type E1 géméprost Cervagème ovules : dilatation du col pour exploration utérine ou
interruption de grossesse.
Type E2 : pour déclenchement du travail à terme (doses faibles) ou IVG/ITG (doses
fortes).
o Prostine E2 gel vaginal.
o Prépidil gel intra-cervical.
o Propess dispositif vaginal.
o Nalador injectable en association avec mifépristone : IVG.
Risque myocardique d’où contre-indication chez les femmes tabagiques et de plus de
35ans.
ITG = Interruption Thérapeutique de Grossesse
4. Indications ophtalmologiques
Lanaprost analogue PGF2a en collyre (Xalatan).
Indication dans le glaucome à angle ouverte.
Risques chez l’asthamatique.
VI. Effets des prostaglandines dont la moindre formation du fait des AINS
explique leurs conséquences cliniques
Rôle dans la réaction inflammatoire.
Rôle dans la perception des messages douloureux.
Rôle dans la thermoregulation.
Rôle dans la protection de la muqueuse gastrique.
Rôle dans la vasomotricité.
Rôle dans la régulation de l’hémodynamique intra-rénale et la natriurèse.
Rôle dans l’agrégation plaquettaire.
Rôle dans la contractilité des fibres utérines.
VII. Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Groupe défini par un mécanisme d’action commun : l’inhibition de la synthèse des
prostaglandines par inhibition de cyclo-oxygénase(s).
Homogénéité relative sur le plan pharmacocinétique : acides faibles, liposolubles,
fortement liés aux protéines plasmatiques.
Des nuances sur le plan des effets utiles en thérapeutique, des effets indésirables (certains
sont cependant communs).
Une très large prescription.
-
-
-
-
-
Des propriétés autres que celles à l’origine de l’utilisation comme anti-inflammatoire :
effets antalgique, antipyrétique, antiagrégant plaquettaire (mais molécules et doses
spécifiques).
1. Mécanisme de l’effet anti-inflammatoire des AINS
Inhibition de la COX2.
Réduction de la production d’anions superoxydes.
Stabilisation des membranes lyzosomiales.
Inhibition de la formation de kinines.
2. Classification des AINS
Salicylés.
Propioniques (ibuprofène, kétoprogène, flurbiprogène, naproxène, etc.).
Fénamates (acidfes niglumique et méfénamique).
Arylacétates (diclogénac).
Indolés (ou indoliques) : indométacine, sulindac, étodolac.
Oxicams : méloxicam, piroxicam, ténoxicam.
Pyrazolés : phénylbutazone.
Sulfonanile : nimésulide.
Eviter la prescription d’une molécule de la même famille si allergie.
3. Formes galénique des AINS
Voie orale : absorption rapide et quasi complète. Très liposoluble passe l’épithélium
digestif
Existence de formes à libération prolongée (LP), pfs associé forme immédiate et LP (BiProfenid, Chrono-Indocid).
Voie rectale : résorption irrégulière imprévisible. De moins en moins utilisée
Voie parentérale intramusculaire, Aspégic intraveineux (IV) et Profénid IV (douleurs
post-op).
Voies locales : collyres, gels percutanés avec cependant possibilités de passage
systémique et de réactions d’hypersensibilité.
4. Diffusion des AINS
Plus de 95% de fixation à l’albumine, d’où risque d’interactions (AVK, sulfamides,
hypoglycémiants, phénytoïne).
Distribution diffuse incluant les tissus articulaires.
Passage barrière hémato-encéphalique, placenta, lait.
5. Métabolisme et élimination desAINS
Parfois, se présente sous forme d ’un promédicament, ex sulindac (Arthrocine).
Métabolisme hépatique fréquent.
Excrétion rénale.
Compétition possible au niveau des phénomènes de sécrétion et de réabsorption rénale
6. Demi-vie d ’élimination des AINS
Demi-vie
o Longue 1-4 j : oxicams, phénylbutazone.
o Moyenne 10-18h: diflunisal, sulindac, fenbufène, naproxène.
o Courte inférieure à 10h :autres AINS.
En fait fractionnement des doses pfs justifiées pour améliorer la tolérance digestive.
AINS LP
7. Propriétés pharmacodynamiques
Action antipyrétique essentiellement les salicylés
Action antalgique (antalgiques du palier I) s’exprime à faibles doses, surtout dans les
douleurs ostéo-articulaires, les dysménorrhées, les douleurs dentaires et post-op.
Action anti-inflammatoire souvent à posologie plus élevées, agissent surtout sur la
composante vasculaire.
Action anti-agrégante surtout l’aspirine à faibles doses.
8. Effets indésirables des AINS
Digestifs
Cutanés, muqueux, « intolérance »
-
-
Rénaux
Hématologiques
Neurosensoriels
Gynéco-obstétricaux
Infectieux
EI digestifs des AINS
Plaintes fonctionnelles: dyspepsie, gastralgies, anorexie,nausées, vomissements.
Atteintes gastroduodénales asymptomatiques.
Parfois révélation d’emblée par hémorragie digestive ou perforation de 0,4/1000 chez le
sujet jeune à 4/1000 après 65 ans.
Autres facteurs favorisants: antécédents, posologies élevées, associations.
Autres: diarrhée, œsophagite, ulcérations du grêle, colites,
Hépatites.
EI cutanés, muqueux, « intolérance »
Prurit, éruptions variées parfois sévères (toxidermies bulleuses), stomatites,
bronchospasme, rhinite, œdème de Quincke.
Hypersensibilité immuno-allergique ou terrain particulier (excès de leucotriènes ou
sensibilité excessive des récepteurs).
Syndrome de Widal=asthme+polypose nasosinusienne, hypersensibilité (œdème de
Quincke et/ou urticaire à l’aspirine et aux AINS.
EI rénaux des AINS
IRA d’origine hémodynamique : oligurie, prise de poids = perte de l’autorégulation de la
FG.
Facteurs favorisants : IC, hypovolémie, diurétiques, synd néphrotique, cirrhose
décompensée.
Néphrites interstitielles.
Hyperkaliémie.
EI hématologiques des AINS
Très rarement, accidents médullaires: neutropénies, thrombopénies, agranulocytoses,
anémies érythroblastopéniques.
Surtout avec la phénylbutazone.
Surtout anémies amenant à découvrir un saignement digestif.
EI neurosensoriels des AINS
Surtout avec l’indométacine et l’aspirine.
Céphalées, vertiges, acouphènes.
Parfois trouble du sommeil ou du comportement.
EI gynéco-obstétricaux des AINS
Effet tocolytique: augmentation de la durée de gestation, ralentissement du travail.
Risque de fermeture prématurée du canal artériel.
Insuffisance rénale aiguë néonatal majoration du risque d’hémorragies puerpérales et
néonatales.
CI en fin de grossesse.
Interaction avec le stérilet?
EI infectieux des AINS
Masquage des symptômes d’une infection.
Diminution des défenses immunitaires.
Les IM favoriseraient les nécroses tissulaires : fascites nécrosantes, abcès.
9. Contre-indications
Ulcère digestif en evolution.
Insuffisance hépatique ou rénale severe.
3ème trimestre de la grossesse.
Allaitement.
Syndrome de Widal.
Varicelle.
Certaines interactions.
10. Interaction médicamenteuses et AINS
AVK, +/- héparines antiagrégants plaquettaires.
Méthotrexate.
-
-
-
Lithium.
Autres AINS.
Phénylbutazone+autres myélotoxiques.
Antihypertenseurs.
Diurétiques.
11. AINS de liste I
Indolés: Indocid, Arthrocine, Lodine.
Oxicams: Feldène, Brexin , Tilcotil, Mobic.
Phénylbutazone: Butazolidine (indications limitatives).
12. AINS de liste II
Propioniques ibuprofène à 400mg, Kétoprofène (Profénid, Ketum, etc.), fénoprofène
(Nalgesic), flurbiproféne (Cebutid, Antadys), naproxène (Naprozine, Apranax, Aleve)
,Surgam, etc.
Arylacétates diclofénac (Voltarène).
13. AINS hors liste
Aspirines.
Ibuprofène à 200mg pour effet antalgique.
14. AINS et COX 2
COX 2 préferentiels Mobic Nexen
COX 2 sélectifs: célécoxib ou Célébrex, rofécoxib ou Vioxx, parécoxib ou Dynastat
(injectable).
Retiré du marché le 30 sept 2004 pour risque accru d’infarctus du myocarde, devenir des
autres « coxibs »?
Recommandations actuelles (17 février 05) :
o Les coxibs sont contre-indiqués chez les patients présentant une maladie cardiaque
ou cérébrovasculaire.
o Les coxibs doivent être utilisés avec prudence par les patients présentant des
facteurs de risque CV, tels qu’HTA, hypercholestérolémie, diabète, tabagisme.
o Si traitement antiagrégant par aspirine, ne pas l’interrompre mais prendre en
compte le risque digestif.
o Dans ces 2cas, réévaluer le B/R.
o Toujours doses les plus faibles possibles et traitement les plus courts possible.
MEDICAMENTS DE LA DOULEUR
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Niveau 3 : opiacés majeurs (morphine et autres opioïdes forts) :
o Nalagésiques non morphiniques.
o Douleurs sévères à très sévères.
Niveau 2 : antalgiques opioïdes faibles (codéines et tramadol).
o Analgésiques non morphiniques.
o Douleurs modérées à sévères.
Niveau 1 : analgésiques non morphiniques (paracétamol, salicylés ou autres AINS, etc.) :
o Douleurs faibles à modérées, action périphérique.
I. Propriétés pharmacologiques de la morphine
1. Action analgésique
Analgésique : effet antalgique par l’intermédiaire du SNC (faux sur le plan
pharmacologique car la morphine peut aussi agir sur le SNP).
L’action principale de la morphine supprime électivement la douleur, les autres sensations
n’étant pas altérées :
o Aussi bien sur les douleurs spontanées que sur les douleurs provoquées.
o Réduit les réactions spontanées provoquées par la douleur.
o Etat d’indifférence à la douleur.
o Le mécanisme de l’action analgésique de la morphine apparait complexe.
Sites d’action :
o Au niveau des nerfs périphériques : effet plutôt modeste.
o Au niveau spinal : diminution de la libération de substance P justifie l’efficacité de
l’administration intrarachidienne.
o Au niveau bulbaire : augmente l’activité des neurones sérotoninergiques
descendants à partir des noyaux du raphé médian.
o Sites supra-bulbaires : chez l’homme, après administration sous cutanées, l’effet
analgésique débute au bout de 15 minutes, est maximal en 40 minutes et dure entre
2h et 5h.
2. Actions psychodysleptiques, psychomotrices et motrices
Sédative le plus souvent et dans certaines conditions excitation.
Les facultés d’idéation, d’attention et de mémoire sont diminuées.
Provoquent l’euphorie, suivie parfois de dysphorie et tendance à l’introspection avec
désintérêt du monde extérieur.
Euphorie : amélioration de la perception du monde extérieur / dysphorie : perturbation de
la perception du monde extérieur.
3. Action respiratoire
Dépression respiratoire dose-dépendante : normalement au dose utilisée pour le traitement
de la douleur n’a pas de conséquence clinique. Mais conséquence clinique si dose
excessive : overdose à l’origine d’une dépression respiratoire.
Concerne la fréquence et l’amplitude des mouvements respiratoires et le volume constant.
Mécanisme principal, diminution de sensibilité des centres respiratoires (en particulier à
l’hypercapnie).
Inhibition du centre de la toux.
4. Action émétisante
Chémoréceptive trigger zone (action sur les chémorécepteurs de l’area postrema).
Action atténuée par les bloqueurs des récepteurs dopaminergiques (neuroleptiques
phénothiaziniques et butyrophénones).
5. Œil
Œil.
-
-
-
-
-
-
-
Peu sensible à la tolérance contrairement aux autres effets de la morphine (effet reste
malgré l’accoutumance à la morphine, persiste à distance).
6. Sécrétions hormonales
Libération d’hormone antidiurétique.
Réduction de la libération d’acétylcholine provoquée par les stress.
Augmentation de la libération de la prolactine et d’hormone de croissance ;
Diminution de la libération de LH d’où une diminution chez l’homme des taux de
testostérone, diminution de libération de FSH et acétylcholine.
7. Appareil cardiovasculaire
Hypotension et bradycardie, inhibition sympathique, stimulation vagale.
8. Température centrale
A forte dose risque d’hypothermie.
9. Muscles lisses : contracturant des muscles lisses
Estomac : renforce les contractions gastriques avec spasmes du pylore.
Intestin : constipation et réduction des sécrétions digestives.
Application clinique : laxatif doux chez les patients traités par morphiniques.
Voies biliaires : possibilité d’un spasme du sphincter d’Oddi.
Application clinique : essentiellement chez les patients sous morphiniques ayant subit une
ablation de la vésicule biliaire avec augmentation importante de la pression importante
dans les voies biliaires à l’origine de douleur de cholique hépatique.
Voies urinaires :
o Augmentation du tonus et de l’amplitude des contractions de l’uretère.
o Augmentation du tonus du muscle du détrusor, du trigone et du sphincter vésical.
II. Pharmacocinétique et modalités d’aministration
De nombreuses voies d’administration sont utilisables : injectable, orale ou intrathécale.
Par voie orale :
o Résorption irrégulière avec un premier passage hépatiuque important.
o Mais des formes orales ont été développées et servent notamment pour le
traitement morphinique au long cours.
Avec le sulfate de morphine, des formes retard ont pu être développées.
Diffusion satisfaisante.
Volume de distribution de 3 à 5 litres/kg.
Le métabolisme est en grande partie hépatique avec glycuroconjugaison et formation de
métabolites actifs (M6 glucuronide).
La demi-vie plasmatique de la morphine est d’environ 4 heures.
III. Modalités d’administrations
Voies parentérales sous-cutanée et intramusculaire : tmax (pic d’action) en 10 à 20min.
Règles des 28 jours :
o Formes retard de sulfate de morphine :
o Moscontin® à 10, 30, 60, 100 et 200mg.
o Skénan® gélules avec les mêmes dosages, prise deux fois par jour.
o Forme à durée d’action de 24heures : Kapanol® LP, gélules à 20, 50 et 100mg.
o Biodisponibilité : 30%.
o Equivalence des doses (selon la biodisponibilité) x3 par rapport à la dose
parentérale.
o Formes d’action immédiate et brève : permet l’administration de ces substances en
fonction des phénomènes douloureux.
o Morphine buvale 10mg.
o Actiskenan® gélules 5, 10, 20, 30 mg.
o Sevredol® 10, 20 mg.
IV. Effets indésirables de la morphine dans le traitement de la douleur
Constipation extrêmement fréquente (jusqu’à 85%).
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Nausées et vomissements également fréquents (50-60%).
Sédation chez ¼ des patients en début de traitement.
Hallucinations et confusions plus rares (sujets âgés).
Pharmacodépendance extrêmement rare tout au moins chez les patients douloureux.
Dépression respiratoire tout à fait exceptionnelle, nécessité d’une augmentation
progressive des doses (accoutumance ou augmentation des besoins).
V. Contre-indications +++
Chaque fois que l’on peut prescrire un analgésique non toxicomanogène.
Insuffisance respiratoire chronique et aigue.
Femme enceinte ou allaitante, sauf nécessite impérieuse.
Insuffisance hépatique et rénale : pas contre-indication formelle mais nécessite
d’adaptation des posologies.
VI. Substances utilisés en thérapeutiques
1. Morphiniques dits faibles
La codéine, exceptionnellement seule mais le plus souvent en association avec le
paracétamol dans de très nombreuses spécialités (exemple : Efferalgan codéine®,
Klipal®, Lindilane®, etc.).
o La codéine est paritellement métabolisée en morphine.
Le tramadol (Opalgic®, Contramal®, Zamudol®) utilisable par voie orale sous forme de
gélules et par voie injectable.
o Exceptionnellement responsable de dépression respiratoire.
o Tachycardie et augmentation de la pression artérielle.
o Potentiel de dépendance mal connu.
o Effet d’inhibition de la recapture de la sérotonine.
o Association au paracétamol (Ixprim®, Zaldiar®).
o Eviter l’association aux IRS (=Inhibiteur Recapture de la Sérotonine).
2. Analgésiques morphiniques à effet agonistes et antagonistes
Pentazocine capable de stimuler les récepteurs κ mais aussi de bloquer (partiellement) les
récepteurs μ.
o N’existe que sous forme injectable (ampoule à 30mg de Fortal®) comporte un
risque toxicomanogène marqué.
o Effet hypertenseur et tachycardisant.
Nalbuphine ou Nubain®.
o Son profil pharmacologique est proche de celui de la pentazocine mais avec une
meilleure maniabilité (liste I) et moins de risque de toxicomanie.
Buprénorphine ou Temgésic® agoniste partiel des récepteurs μ et antagoniste κ.
o Utilisée comme analgésique dans les douleurs postopératoires, dans les douleurs
aigues et chroniques.
o Utilisable par voie sous cutanée, intramusculaire ou intraveineuse (liste des
stupéfiants) ou sous forme de comprimés sublinguaux à 0,2mg (liste I mais avec
carnet à souche = 28 jours.
o La buprénoprhine est également utilisée sous le nom de Subutex® dans
l’indication de traitement de substitution des toxicomanies (=buprénorphine haut
dosage).
3. Morphiniques puissants
Dextromoramide ou Palfium® et la péthidine ou Dolosal®.
o Utilisées par voie injectable.
o L’activité analgésique de ces molécules est puissante mais le risque
toxicomanogène également.
o Avec les deux : hypotension orthostatique.
Le fentanyl : analgésique de synthèse agoniste des récepteurs μ, 80 fois plus puissant que
la morphine mais qui a également des effets dépresseurs respiratoires très marqués.
-
-
-
-
-
-
-
o Uniquement en anesthésiologie.
Le durogésic® patch de fentanyl permettant la libération très progressive de
concentrations très faibles et très stables.
o Patch dont l’action est extrêmement prolongée : on les change toutes les 72h.
o Attention la fièvre est à l’origine d’une augmentation du passage du patch.
Des dérivés du fentanyl utilisés par voie intraveineuse en anesthésiologie :
o Alfentanil Rafipen®.
o Sulfentanil Sufenta®.
4. Morphinomimétiques utilisés dans des indications autres que le
traitement de la douleur
La méthadone est un agoniste μ ayant des propriétés voisines de celle de la morphine est
utilisée dans les traitements de substitution chez les héroïnomanes, longue demi-vie.
Sont utilisés come anti-tussifs :
o La codéine (sous forme de Néocodion®).
o Et d’autres dérivés morphiniques comme la codéthylline, le dextrométorphane, la
pholcodine et la noscapine.
Les anti-diarrhéiques morphiniques ont d’abord été représentés par l’élixir parigorique.
Molécules de synthèse passant très peu dans le système nerveux central : Diarsed®
Imodium®.
L’acétorphan inhibiteur des enképhalinases (Thiorpan®).
Antagonistes morphiniques
Substances qui diminuent ou suppriment les effets de la morphine :
o Administrées à une morphinomane sous l’effet d’un morphinique, ils déclenchent
un syndrome de sevrage.
o Utilisés dans le traitement d’overdose.
Naloxone ou narcan® utilisée par voie parentérale pour traiter les dépressions
respiratoires induites par les morphinomimétiques (administration très lente).
Naitrexone ou Nalorex® est utilisable par voie orale dans le traitement de la dépendance
morphinique pour éviter les rechutes.
o Commercialisation sous le nom de Revia : aide à la désintoxication éthylique.
VII. Médicaments du palier
Paracétamol.
Aspirine, autres salicylés.
AINS non salicylés.
1. Paracétamol
Antalgique et antipyrétique, l’antalgique de loin le plus utilisé.
Mécanisme d’action mal connu :
o COX-3 ?
o Effet central via le renforcement de l’activité des voies sérotoninergiques bulbospinales ?
Pharmacocinétique :
o Absorption orale rapide non ionisé (très liposoluble) dans la lumière intestinale,
rapidité selon forme galénique tmax :
o 15 min après comprimé effervescent.
o 30 pour les autres formes orales.
o 2-h3h après suppositoire.
Biodisponibilité 65-90%.
o Distribution rapide dans les tissus peu de fixation protéique (10%).
o Elimination à 90% par métabolisation hépatique (glucuro et sulfo-conjugaison
surtout) 4% par oxydation via CYP-3A4 et formation d’un métabolite toxique
normalement détoxifié par le glutathion. Processus insuffisant si intoxication
(surdosage ou insuffisance hépatique sévère).
-
-
-
-
-
-
o Demi-vie courte 2h.
Efficacité thérapeutique bien démontrée dans les douleurs faibles à modérées qu’elles
soient aigues ou chronique effet addifitif par rapport aux opioïdes faibles et forts (épargne
morphinique en cas de douleur modérée).
Administration possible par voie intraveineuse.
Egalement largement utilisé comme antipyrétique (effet > à celui de l’aspirine et meilleure
sécurité d’emploi en particulier chez l’enfant).
Chez l’adulte, 500 ou 1000mg à renouveler si nécessaire au bout de 4h, sans dépasser
3g/24h voire 4 si douleurs intenses.
Notion de dose maximale importante  évite risque hépatique.
Peu d’effets indésirables : allergies, hypo ou hypertensions, thrombopénies, peu ou pas
d’effets indésirables digestifs.
Gravité +++ de l’intoxication aigue : à partir de 8-10g chez l’adulte et 125mg chez
l’enfant en une prise :
o Risque d’hépatotoxicité (hépatite fulminante).
o Si on la laisse évoluer : seul traitement sera la greffe hépatique.
o Antidote : N-acétylcystéine iv (capable de régénérer les stockes de glutathion)
utilisé selon niveau des concentrations circulantes de paracétamol à interpréter en
fonction du délai depuis l’intoxication. Traitement utile dans les 36 premières
heures avant constitution des lésions hépatiques (irréversibles).
Les différentes spécialités :
o Nombreuses spécialités orales, exemples :
o Dadalgan 500mg, 1g gélules.
o Doliprane 100, 200, 500 mg sachets.
o Efferalgan 500mg comprimé effervescent.
o En injectable : perfalgan.
o Posologie 3 à 4g/j en 3 à 4 prises chez l’adulte 60mg/kg/j en 4 prises chez l’enfant.
2. Aspirine et autres salicylés
Nombreuses voies d’aministration et de formes (per os formes sèches ou effervescentes,
injectables iv).
Antalgique, antipyrétique, anti-inflammatoire (à fortes doses), antiagrégant plaquettaire (à
faible dose = 75 à 300mg/j, car inhibiteur de la COX de la plaquette).
Doses antalgiques : 500-1000mg par prise chez l’adulte avec max 4g/j.
Effets indésirables :
o Toxicité digestives.
o Syndrome de Widal (asthme à l’aspirine et aux AINS avec urticaire aigue,
polypose nasale). Pas réelle allergie : réaction inflammatoire du à l’augmentation
de production de leucotriènes (car on bloque la production de COX donc tout
l’acide arachidonique sert à la production de leucotriènes).
o Syndrome de Reye chez l’enfant (ictère + encéphalopathie) ? Evite aspirine chez
l’enfant et on privilégie le paracétamol.
3. AINS non salicylés
Indication principale de plusieurs AINS :
o Fénoprofène Nalgésic®.
o Ibuprofène à 200mg Advil® Nurofen® (à400mg  anti-inflammatoire).
o Acide méfénamique Ponstyl®.
Utilisation en intraveineuse en milieu chirurgical de différents AINS.
Effets indésirables, contre-indications, interactions voir cours AINS.
4. Autres antagliques de palier I
Floctafénine (Idarac®) dernier représentant des quinoléo-anthraniliques après le retrait du
Glifanan® en 1992.
-
-
-
-
-
-
-
-
Même risque immuno-allergique (moindre) contre-indicationde l’association aux βbloquants.
Noramidopyrine moins de risque que l’amidopyrine (agranulocytose, accidents
allergiques) :
o Soit seul Novalgine®.
o Soit surtout en association à des antispasmodiques dans les douleurs spastiques :
Avofortan à la noramidopyrine, Viscéralgine forte, Salgydal à la noramidopyrine.
VIII. Traitement des douleurs neurogènes
Antidépresseurs tricycliques utiliation limitée par EI et CI ‘effets atropiniques) efficacité
indépendante de l’effet antiddépreusser.
Le plus utilisé : le Laroxyl (amitriptyline) 10-25mg le soir  dose qui peuvent être majoré
en fonction de la réponse à 75-100 mg/jour.
Amélioration des troubles du sommeil associées.
IRS et IRSN (venlafaxine Effexor, minalcipran Ixel et duloxétine Cymbalta)  pour les
neuropathies périphériques chroniques (donc +++ pour le diabète).
IRS : inhibiteur recapture sérotonine / IRSN : inhibiteur recapture sérotonine
noradrénaline
Neuroleptiques tiapride (Tiapridal)  névralgies trijuminale (= névralgies faciales).
Anti-épileptiques :
o Carbamazépine.
o Phényotoïne.
o Gabapentine (Neurontin).
o Prégabaline (Lyrica)  EI : atteintes visuelles, œdème, décompensation
d’insuffisance cardiaque.
Antimigraineux.
IX. Traitements adjuvants
Corticoïdes.
Biphosphonates.
Antispasmodiques.
Myorelaxants.
Traitement préventif des douleurs provoquées par les soins, association avec :
o Anesthésiques locaux en crème ou en patch (Emla = lidocaïne + prilocaïne) autres
formes locales récentes.
o Mélange équimolaire d’oxygène et de protoxyde d’azote (Kalinox) pour actes
douloureux de courte durée.
Traitement étiologiques.
Traitement non médicamenteux.
MEDICAMENTS DE l’INSUFFISANCE CORONAIRE
I. Mécanismes physiopathologiques
Diminution des apports d’oxygène au myocarde due à une sténose athéromateuse : angor
d’effort.
Spasme : angor de repos.
Normalement, en réponse à une augmentation du débit myocardique en oxygène (MVO²)
mise en jeu de l’autorégulation : augmentation du débit coronaire (adénosine).
Si sténose coronaire, vaisseaux en aval déjà dilatés au maximum (autorégulation) : le débit
ne peut augmenter si augmentation des besoins en oxygène.
II. Médicaments anti-angineux
Définition : médicaments destinés à traiter ou à prévenir les manifestations angineuses de
l’insuffisance coronaire (incapacité à assurer un débit coronaire en rapport avec les
besoins en oxygène au niveau du myocarde).
Mécanismes : agir sur les facteurs de consommation myocardique d’oxygène.
o Tension pariétale VG (P x r).
o Contractilité du VG.
-
-
-
-
-
-
o Fréquence cardiaque.
Mécanismes d’action des anti-angineux :
o Diminue l’influx sympathiques : diminution des besoins en oxygène.
o Diminution de la consommation d’oxygène.
o Effets métaboliques (diminue conséquences cellulaire de l’ischémie).
o Coronarodilatation.
1. Beta-bloquants et angor
Baisse de la consommation myocardique d’oxygène.
Diminue les décharges de catécholamines.
Traitement de référence de l’angor d’effort.
Préférer les molécules d’action prolongée (monoprise).
Fréquence cardiaque de repos entre 45 et 60/min (et moins de 120 à l’effort).
Surveillance ECG.
Informer de la possibilité d’effet rebond à l’arrêt (avec risque d’ischémie myocardique).
Eviter dans l’angor de repos.
4 beta-bloquants ont une indication dans le post-infarctus (acébutolol, métoprolol,
propanolol, timolol).
Exemple : une étude a été faite il y a longtemps où on regarder chez les coronariens traités
par bétabloquants pour voir l’effet si on le remplacé par le placebo. Dans le groupe
remplacé par le placebo il y a eu des cas d’infarctus du myocarde.
Contre-indications des beta-bloquants
Bronchopathies chroniques obstructive et asthme.
Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement.
Choc cardiogénique et hypotension.
Blocs auriculo-ventriculaire non appareillés.
Angor de Prinzmetal.
Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire).
Bradycardie (< 45-50min).
Phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques.
Phéochromocytome non traité.
Antécédent de réaction anaphylactique.
2. Dérivés nitrés
Effets anti-angineux des dérivés nitrés
Diminution du travail cardiaque par vasodilatation périphérique (artères, artérioles,
capillaires, veines) mais avec éventuellement stimulation sympathique.
Action vasodilatatrice coronarienne (effet bref qui n’explique pas l’effet anti-angineux).
o Deux aspects favorables :
o Redistribution :
o Sous-épi vers sous-endocarde.
o Et zones non-ischémiques vers zones ischémiques.
o Développement circulation collatérale.
Autres propriétés pharmacologiques des dérivés nitrés
Vasodilatation cutanée : rougeur faciale et thoracique.
Augmentation sécrétion humeur aqueuse (augmentation TIO chez le glaucomateux).
Vasodilatation des vaisseaux cérébraux  céphalées.
Relaxation des muscles lisses digestifs, biliaires, bronchiques et urinaires.
Propriétés pharmacocinétiques dérivés niters
En l’absence d’artifice galénique et pour des posologies faibles et trinitrine (0,15 à
0,75mg), la voie orale n’est pas efficace (en raison d’hydrolyse gastrique et d’effet de
premier passage hépatique).
Voie sublinguale  résorption quasi complète et rapide (dans le plasma au bout de
30secondes : tmax de 2min, demi-vie de 3 à 4min).
-
-
-
-
-
-
-
Autres dérivés nitrés
Lisosorbide dinitrate (Risordan®) : après adminsitration orale formation de deux
métabolites actifs essentiels :
o Le 2-mononitrate d’isosorbide de durée d’action courte.
o Le 5-mononitrate d’isosrbide durée d’action beaucoup plus longue (demi-vie de
4h).
L’isosorbide mononitrate : bien résorbé sans effet de premier passage hépatique
(Monicor® LP).
Mécanismes d’action des dérivés niters
Gluthation-S-réductase retrouvée au niveau des parois vasculaires notamment veineuses
 libération d’un ion nitrite (NO2-) qui sera transformé en radicaux NO.
Nécessite la cystéine qui donne des groupements SH réducteur.
Les radicaux NO stimulent directement al guanylate cyclase  formation de GMPc
(relaxation).
Principales formes de dérivés nitrés disponibles en thérapeutique
Dans le traitement de la crise angineuse : trinitrine par voie sublinguale ou par
pulvérisation (Lénitral spray®, Natispray®).
Formes orales utilisées dans le traitement au long court de l’insuffisance coronarienne (=
prévention des crises) et de certaines insuffisances cardiaques.
Formes percutanées : système transdermiques.
o Cordipatch® (50-10).
o Diafusor® (5-10).
o Nitriderm TTS® (5-10mg/24h).
o Discotrine® (5-10).
Formes injectables (perfusion IV) : Lenitral®, Risordan®.
L’échappement aux dérivés niters
Intervalle libre quotidien afin d’éviter le phénomène d’échappement thérapeutique,
intervalle libre choisi dans la période où le patient ne présente pas de crise.
L’horaire des prises du traitement anti-angineux associé devra être choisi pour assurer une
couverture thérapeutique pendant cet intervalle libre.
La durée de l’intervalle libre est d’au moins 8h.
Modalités pratiques d’utilisation des patchs de dérivés nitrés
Peuvent être utilisés sur toute partie du corps qui soit glabre.
Varier la zone de pose (pour diminuer les réactions cutanées).
Expliquer les effets indésirables possibles (céphalées, etc.).
Tenir compte du type d’angor pour choisir la fenêtre thérapeutique.
Contre-indications et effets indésirables
Peu de vraies contre-indications.
Prescription prudente si :
o Glaucome à angle fermé.
o Migraine.
o CMO ou valvulopathie aortique.
La seule CI : hypotension marquée.
Et la prise d’inhibiteurs de la dégradation du GMPc (Viagra®, Cialis®, Lévitra®).
Effets indésirables : céphalées et bouffées vasomotrices, hypotension artérielle,
methbémie (seulement si intoxication).
3. Molsidomine (Corbasal®)
Pro-drogue qui peut donc être administrée par voie orale.
Résorption digestive quasi-compte et rapide.
Biodisponibilité par voie orale voisine de 60%.
La métabolisation hépatique aboutie à deux métabolites actifs : le sin-1 et le sin-1A.
-
-
-
-
-
-
-
Action de la molsodomine comparable à celle des dérivés nitrés + une action inhibitrice de
l’activation plaquettaire.
Formes pour administrations intracoronaire et intraveineuse du principal métabolite actif
(sin-1A).
4. Nicorandil (Andancor®, Ikorel®)
Dérivé nitré avec action particulière en plus d’agoniste des canaux potassiques ATPdépendant.
Peut être prescrit en monothérapie comme autre dérivé nitré ou molsidomine (pour la
prévention des crises angineuses) ou en association à un b-bloquant ou un antagoniste
calcique non sélectif vasculaire.
Même contre-indications dérivés nitrés.
Etude IONA suggérant une amélioration de la morbidité-mortalité (rôle du préconditionnement ischémique lié au blocage des canaux potassiques).
EI : les mêmes que pour les nitrés + aphtes buccaux et ulcérations anales, génitales et
cutanées.
5. Antagonistes calciques ayant une AMM dans l’angor
Surtout vrais pour les anticalciques qui n’ont pas de sélectivité vasculaire, ceux qui
agissent aussi sur le cœur.
Amlor® 5mg 1 f/jour  10.
Flodil®
Diltiazem®
Vérapamil®
Chronodalate (niféine 30mg LP) (en association avec β-bloquants 1/jour  2 en 1 prise).
III. A coté des médicaments anti-angineux proprement dits : les médicaments de
la maladie coronaire
Prévention secondaire. Le traitement des facteurs de risque :
o Traitement de l’HTA.
o Traitement du diabète pour hémoglobine A1c inférieur ou égal à 6,5%.
o Si tabagisme, substituts nicotiniques (patche, etc.), consultation tabacologie.
Des médicaments ayant fait leur preuve en prévention chez le coronarien.
o Statines quelque soit le LDL initial : soit simbastatine 40mg/jour, soit pravastatine
40mg/jour, fluvastatine 80mg/jour après angiopalstie, atorvastatine 80mg/jour
après syndrome coronaire aigu.
o IEC : intérêt démontré dans le post-infarctus avec dysfonction VG, bénéfice
démontré en l’absence de dysfonction VG avec périndopril 8mg/jour et ramipril
10mg/jour.
o β-bloquants : cardio-protection démontrée après infarctus mais en débutant avec de
faibles doses si dysfonction VG.
Antiagrégrants plaquettaires :
o Aspirine à faible dose (entre 75 et 325mg).
o Clopidogrel (Palvix®) à réserver aux intolérances et CI de l’aspirine, aux patients
à très haut risque ....
Recommandation sur le mode de vie.
o Exercice physique.
o Alimentation.
o Information sur la conduite à tenir en cas de douleur prolongée persistant plus de
15 minutes malgré les nitrés d’action immédiate : appel au 15.
MEDICAMENTS INOTROPES POSITIFS (TONICARDIAQUES,
CARDIOTONIQUES)
-
-
I. Classification et mode d’action des inotropes positifs actuellement utilisés en
thérapeutique
1. Classes
Digitaliques (glucosides cardiotoniques).
Amines sympathomimétiques et apparentés.
Autres : inhibiteurs des phosphodiestérases.
2. Mécanismes
Augmentation du calcium pour inhibition de la Na/K-ATPase membranaire.
Stimulation des récepteur β et dopaminergiques.
Augmentation de l’AMPc.
II. Glucosides cardiotoniques
Utilisation très ancienne.
Origine végétale (digitale, strophantus, scille).
Scille (ancienne Egypte).
1785 : Withering action de la digitale dans l’hydropisie.
1867 : Nativelle isole le principe actif de la digitale appelée la digitoxine (digitaline).
Actuellement la seule molécule utilisée est la digoxine (forme très proche de synthèse).
1. Pharmacodynamique
Augmentation de la contractilité
Facile à mettre ne évidence in vitro : augmentation de la vitesse de raccourcissement des
fibres myocardiques (muscles ventriculaire, cœur isolée perfusé, etc.).
Plus difficile sur l’animal entier ou chez l’homme (rôle des interférences du SNA)
déplacement de la courge débit-pression TDVG = pour un même débit, moindre PTDVG).
Mécanisme : inhibition NA-K-ATPase  augmentation calcium.
-
a. Mouvements normaux des ions sodium calcium et potassium.
b. Blocage de la pompe sodium-calcium et donc une entrée d’ions calciques.
Bradycardie sinusale
Par stimulation du système vagal (effet expérimentalement supprimé par l’atropine).
Par inhibition du système sympathique.
Effet chronotrope négatif d’autant plus marqué sur le système sympathique est plus
stimulé (exemple chez l’insuffisant cardiaque).
Ces deux effets = conséquence d’une sensibilisation du baroreflexe.
-
Ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire
Par stimulation du système vagal.
Allongement PR (ou AH en électrophysiologie).
-
-
-
-
-
-
-
Sur les oreillettes
A faibles doses, augmentation de la conduction et de l’excitabilité  augmentation de la
fréquence de tachycardies qui empreintent une voie de pré-excitation.
A fortes doses, création de foyers d’automatisme pathologiques  TSV.
Sur His-Purkinje et ventricules :
Augmentation d’automaticité et phénomènes de post-dépolarisations tardives : risque de
troubles du rythme ventriculaire grave.
Effets seulement aux fortes doses, conséquences d’une surcharge calcique intracellulaire.
Effets extracardiaques
Vaisseaux :
o Chez le sujet normal, vasoconstriction artérielle et veineuse (augmentation calcium
dans le CML).
o Chez l’insuffisant cardiaque, vasodilatation (effet vagal et surtout inhibition du
sympathique).
Reins :
o Effets natriurétique indirect chez l’insuffisant cardiaque du faite de l’amélioration
des conditions hémodynamiques + rôle de l’inhibition du système sympathique et
du SRA.
o Effets direct inhibition Na-K-ATPase des cellules tubulaires proximales.
SNC : seulement à fortes doses, stimulation area postrema ( nausées, vomissements) et
du cortex visuel ( dyschromatopsie, flou visuel).
2. Digitaliques disponibles
Seulement la digoxine sous différentes formes :
o Digoxine cp à 250μg.
o Hémigoxine cp à 125μg.
o Digoxine soluté buvable.
o Digoxine inj (iv) pour adulte ou pour usage pédiatrique.
3. Pharmacocinétique
Résorption digestive incomplète : 70%.
o Surdosage digitalique par médicaments qui ralentissent le transit.
o Grave car marge thérapeutique étroite (donc sous-dosage ou surdosage très
facilement produit).
Faible fixation aux protéines plasmatiques 20%.
Fixation au niveau des muscles : cardiaque mais aussi squelettiques (réserve).
Passage foeto-palcentaire (traitement de trouble du rythme fœtaux) et dans le lait.
Elimination essentiellement (90%) par excrétion rénale (FG + sécrétion tubulaire).
Demi-vie 36h si fonction rénale normal.
Adaptation posologique impérative si insuffisance rénale.
4. Facteurs de variation de l’efficacité, interactions médicamenteuses
L’hypokaliémie augmente la sensibilité aux digitaliques et favorise la survenue de trouble
du rythme idem hypomagnésémie.
Idem si ischémie myocardique.
Augmentation des troubles du rythme si concentrations excessives (digoxinémie ≥
3ng/mL).
Intérêt du suivi thérapeutique si IR, patient âgé, faible masse musculaire, etc.
Bénéfice démontré pour digoxinémies entre 0,8 et 1,2 (mieux vaut être à la partie basse de
la fourchette thérapeutique).
Interactions médicamenteuses :
o Résorption digestive :
o Diminue par pansements digestifs, chélateurs.
o Augmenté par atropiniques.
-
-
-
-
-
-
o Fixation tissulaire : augmentation fixation myocardique par médicaments
hypokaliémants (diurétiques, laxatifs, corticoïdes, etc.).
o Sécrétion tubulaire : amiodarone, quinidine, macrolides  augmentation
digoxinémie.
o Pharmacodynamiques : médicaments hypokaliémants, médicaments pouvant
induire des troubles du rythme ventriculaire, sels de calcium intraveineux =
contre-indication absolue.
5. Indications
Insuffisance cardiaque à bas débit (avec diurétiques et IEC) : diminution nombre des
décompensations cardiaques justifient une hospitalisation sans augmentation de la survie.
Trouble du rythme supra-ventriculaire (FA, flutter auriculaire).
6. Effets indésirables
Effets cardiaques (si surdosage, hypokaliémie, cardiopathie ischémique).
o Trouble de conduction : bav (bloque auriculo-ventriculaire), bsa (bloque sinoauriculaire).
o Trouble de l’excitabilité :
o Ventriculaire : ESV (extrasystole ventriculaire) préférentiellement
bigémiées ou répétitives, tachycardie ventriculaire (voir fibrillation
ventriculaire si surdosage important).
o Tachycardie jonctionnelle, TSA (tachycardie-supra-auriculaire).
Effets extracardiaques :
o Troubles digestifs : anorexie, vomissements, diarrhée.
o Troubles visuels : dyschromatopsie  vision colorée en jaune, flou visuel.
o Trouble SNC : céphalées, paresthésies, confusion.
o Autres : réactions cutanées, gynécomastie, thrombopénie.
7. Contre-indications
BAV 2 et 3, bloc sino-auriculaire non appareillées. (Si BAV 1er degré : CI relative).
Hyperexcitabilité ventriculaire préexistante surtout hypokaliémie.
WPW (syndrome de Wolf Parkinson Wright).
Cardiopathies obstructives (CMO, RAC (rétrécissement aortique calcifié)).
Administration de calcium intraveineux.
Hypokaliémie, hypercalcémie.
SCA (syndrome coronaire aigue).
III. Inhibiteurs des phosphodiestérases utilisés come inotropes positifs
Milrinone (Corotrope®).
Enoximone (Perfane®).
Pour perfusion intraveineux sous surveillance ECG continue (risque d’arythmies) et de la
pression artérielle.
Troubles de l’insuffisance cardiaque aigue en milieu spécialisée (USIC).
Phosphodiestérases = enzyme de dégradation de l’AMPc.
o Au niveau du cœur : augmentation de la force de contraction.
o Au niveau des vaisseaux : vasodilatation.
Effets favorables à court terme (augmentation du débit cardiaque + diminution des
résistances à l’éjection VG = amélioration de la fonction cardiaque).
Pas de bénéfice à long terme (ou effet délétère : augmentation de la mortalité subite dans
les IC sévères).
IV. Sympathomimétiques utilisés comme inotropes positifs
Adrénaline : médicament d’urgence dans le choc anaphylactique (médicament de
référence), arrêt cardiaque avec MCE (massage cardiaque externe), intubation, ventilation,
CEE, etc. , détresse cardio-circulatoire avec état de choc.
Noradrénaline : collapsus.
Dopamine :
o A faibles doses < 5μg/kg/min : augmentation du débit rénal.
o Doses moyennes 5-10μg/kg/min : effets β1.
o Fortes doses > 20μg/kg/min : effet α d’où vasoconstriction + augmentation du
travail cardiaque.
- Dobutamine (Dobutrex®).
o Action préférentiellement β1 avec effet chronotrope plus marquée que l’effet
inotrope.
o Demi-vie courte 2 minutes d’où une administration intraveineuse.
- Dopexamine (Dopacard®) stimulation dopamine et β2 utilisé dans le traitement des
poussées d’IC et syundrome de bas débit en chirurgie cardiaque.
- Isoprénaline (Isuprel®) : β1 + β2.
BASES PHARMACOLOGIQUES CONCERNANT LES MEDICAMENTS ANTIARYTHMIQUES
-
-
I. Bases physiologiques
1. Rappel sur les cibles des anti-arythmiques
Canaux ioniques qui à l’état de repos sont fermés, à l’état actif ils s’ouvrent.
Ions positifs rentrent : dépolarisation. Ions positifs sortent : repolarisation.
Antagoniste du calcium = anti-arythmiques.
2. Rappels d’électrophysiologie
Cellules non automatiques (myocarde contractile).
o Phase 0 : l’arrivée d’un stimulus permet au potentiel d’action d’atteindre un
potentiel « seuil » qui entraîne l’irruption massive de sodium (ouverture de canaux
spécifiques) à l’origine d’une dépolarisation brutale et rapide.
o Phase 1 : repolarisation courant sortant transitoire chlore et potassium.
o Phase 2 : phase en plateau équilibre entre les courants ioniques entrants (calcium
ou calcium-sodium) et sortants (potassium).
o Phase 3 : diminution des courants entrants par rapport aux courants sortants
(essentiellement potassiques), la repolarisation.
o Phase 4 : cellules relativement imperméables au sodium mais très perméables au
potassium maintien d’un potentiel de repos constant (- 90 millivolts).
Cellules automatiques.
o Dans des conditions normales, c’est le foyer qui bat avec la fréquence la plus
élevée (noeoeud sinusal) qui prend la commande empêchant ainsi les autres
structures à potentialité automatique de s’extérioriser.
o Pratiquement pas de phase 1 et de phase 2.
o Phase 4 = dépolarisation diastolique lente.
-
-
-
-
Notion de seuil et de périodes réfractaires PRE = temps nécessaire pour que la cellule
récupère un nombre suffisant de canaux sodiques activables (passés de l’état inactivé à
l’état de repos).
3. Diversités des mécanismes en cause dans les troubles du rythme
Augmentation de l’automaticité :
o A cause d’un foyer ectopique de dépolarisation :
o Hypoxie.
o Œdème.
o Etirement.
o Stimulation β-adrénergique.
Automaticité « provoquée » : post-dépolarisation précoce ou tardive  surcharge de la
cellule en calcium.
Réentrée avec 3 conditions :
o Dualités des voies de conduction.
o Bloc unidirectionnel.
o Retard de conduction.
II. Définition et classification des anti-arythmiques
Prévention et traitement des troubles du rythme.
Classification classique (tableau ci-dessous) : Vaughan-Williams.
Médicaments ne figurant pas dans cette classification :
o Digitaliques (ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire).
o Adénosine triphosphate i.v. (striadyne) pour interrompre accès de tachycardie
supra-ventriculaire (TSV).
o Bradycardisants spécifiques (non β-bloquants).
Classe Mécanismes électrophysiologiques
I
Dépression du courant sodique rapide.
II
Antagonisme bêta adrénergique (β-bloquants).
III
Allongement homogène de la durée du potentiel d’action et de la
période réfractaire effective.
IV
Dépression du courant entrant lent calcique (antagonistes
calciques).
-
-
-
-
-
-
-
-
III. Caractéristiques générales des anti-arythmiques
Hétérogénéité des molécules et des effets cellulaires et cliniques.
Index thérapeutique souvent étroit en particulier classes I et III.
Grande variabilité des effets thérapeutiques et des effets indésirables en fonction de la
nature du trouble du rythme traité et de la cardiopathie sous-jacent qu’elle soit ou non à
l’origine du trouble du rythme.
IV. Anti-arythmiques de classe I
Médicaments inhibant le canal sodium rapide en freinant l’entrée du sodium dans la
cellule et en réduisant la vitesse de dépolarisation.
Trois sous-classes suivant les effets observés sur le potentiel d’action, conséquence de la
durée et de l’intensité du bloc du canal sodium C > A > B.
Classe I A :
o Elargissement de QRS et ralentissement à forte concentration, de la conduction
intra-ventriculaire, allongement de la période réfractaire.
o Exemple : quinidine, hydroquinidine, disopyramide, cibenzoline.
Classe I B :
o Peu d’effet sur QRS et la conduction intracardiaque, raccourcissement du potentiel
d’action, élévation des seuils de fibrillation.
o Exemple : lidocaïne, tocaïnide, méxilétine, phénytoïne.
Classe I C :
o Elargissement de QRS et ralentissement de la conduction à faible concentration,
pas de modification de la durée du potentiel d’action, peut d’effet sur la période
réfractaire.
o Exemple : flécaïnide, propafénone.
Quinidine : classe IA.
o Zone thérapeutique étroite.
o S’assurer de l’absence d’hypokaliémie.
o Métabolisme hépatique.
o Contre-indication si QT long, si hypokaliémie risque de torsade de pointes,
nombreuses interactions (médicaments qui produisent torsade de pointes ou
médicaments qui interagissent avec le métabolisme hépatique).
o De moins en moins utilisé sauf Sérécor (hydroquinidine).
o ESV : signal d’effets pro-arythmiques si nombreuses et polymorphes.
Disopyramide (Rythmodan®, Isorythm®) : classe IA.
o Même profil.
o Effets atropiniques +++.
o Existence voie orale et voie injectable.
Lidocaïne (Xylocard®) : classe IB.
o Augmentation du seuil de fibrillation ventriculaire.
o Abolit les réentrées ventriculaires ;
o Prévention des arythmies ventriculaires lors de l’infarctus.
o Utilisation iv.
o Molécule utilisée par ailleurs comme anesthésiques local.
o Effets indésirables neurologiques centraux.
Méxilétine (Méxitil®) : classe IB.
o Idem peut être utilisé per os.
Flécaïnide (Flécaïne®) : classe IC.
o Ses indications essentielles sont la prévention et le traitement dans arythmies
ventriculaires graves, en dehors des suites de l’infarctus du myocarde.
o Contre-indiqué en cas de bloc, et d’insuffisance cardiaque, ainsi que dans les suites
d’infarctus du myocarde.
o Ses effets indésirables sont :
-
-
-
-
-
o Troubles digestifs.
o Troubles neurosensoriels et neuropsychiques.
o Forte action inotrope négative, pouvant aggraver une insuffisance cardiaque.
Propafénone (Rythmol®) : classe IC.
o Utilisé également dans les troubles du rythme supra-ventriculaire.
Cibenzoline (Cipralan®) :
o Agit sur des troubles du rythme variés : IA-C + III + V.
Effets indésirables communs
Peuvent entrainer des troubles de la conduction à tous les niveaux : sinusal, auriculoventriculaire et intra-ventriculaire.
L’effet pro-arythmique ou arythmogène des anti-arythmiques, surtout si troubles hydroélectrolytiques en particulier hypokaliémie.
Allongent la durée du potentiel d’action et être à l’origine de torsades de pointes qui
peuvent se transformer en fibrillation ventriculaire.
Dans certaines études, mortalité plus élevée dans le groupe de malades traités par les antiarythmiques que dans les groupe contrôle sous placebo (en particulier chez les patients
coronarien).
Effet inotrope négatif pouvant parfois entrainer une décompensation hémodynamique.
V. Anti-arythmiques de classe II
Les β-bloquants :
o Esmolol très courte durée (car demi-vie courte) d’action utilisation en soins
intensifs (Brévibloc).
o Sotalol effet β-bloquant + effet sur la répolarisation ventriculaire : risques de
torsades de pointes par augmentation QT, torsades de pointes si hypokaliémie
donc seule indication : anti-arythmique.
o Propanolol, acébutolol, nadolol, aténolol.
o Intérêt dans les troubles du rythme à support adrénergique.
VI. Anti-arythmiques de classe III : Amiodarone (Cordarone®)
Produit iodé.
Demi-vie très longue 50-120jours (car très lipophile), notion de dose de charge.
Per os ou iv (effet en quelques minutes).
Effet bradycardisant + augmentation QT (donc torsade de pointes sont provoquée dans
deux situation : QT long congénital + hypokaliémie).
Anti-arythmiques « polyvalent » surtout arythmie par fibrillation auriculaire bien toléré
sur le plan cardiaque.
Mais nombreux effets indésirables extracardiaques.
Effets indésirables extracardiaques
Dépôts cornéens (quasi-constant à la lampe à fente, et parfois flou visuels associés en
clinique).
Accidents de photosensibilisation, pigmentation cutanée (« stroumpf », bleu violet).
Troubles des fonctions thyroïdiennes :
o Plus fréquemment dans le sens d’une hypothyroïdie (n’imposant pas toujours
l’arrêt) que d’une hyperthyroïdie.
o Surveillance biologique de TSH : avant le traitement puis tous les 6 mois.
Exceptionnellement ont été décrits des accidents de fibrose pulmonaire.
On a rapporté de rares cas de polyradiculonévrite réversibles (neuropathies périphérique).
Enfin, quelques accidents hépatiques, généralement réversibles après arrêt du traitement.
Dronedarone (Multaq®) - -QE
Même groupe chimique que l’amiodarone mais :
o Sans iode.
o Avec une moindre lipophilie d’où mois d’accumulation tissulaire et demi-vie plus
courte 27-31h).
-
-
Commercialisé depuis le 25novembre 2010.
Rapport bénéfice risque versus amiodarone en cours d’évaluation.
o Moindre efficacité anti-arythmique dans sa seule indication, la FA paroxystique.
o Une sécurité d’emploi peut être moins favorable qu’initialement considérée ?
Risque de décompensation d’insuffisance cardiaque, EI hépatiques et pulmonaires
en cours d’évaluation, troubles digestifs (nausées, vomissements, diabète),
augmentation de la créatinine (effet rénal ?), interactions médicamenteuses.
VII. Anti-arythmiques de classe IV
Inhibition des courants classiques.
Ne peuvent être utilisés que les non sélectifs vasculaires (lesquels stimulent l’activité
sympathique).
En pratique, essentiellement, le vérapamil (Isoptine®) accessoirement diltiazem.
Bradycardie, peuvent induire des blocs auriculo-ventriculaire, inotropisme négatif.
VIII. Traitement non médicamenteux des troubles du rythme
Pacemakers si bloc auriculo-ventriculaire et quelques fois dans les tachycardies.
Choc électrique.
Ablation chirurgicale du foyer ectopique ou du faisceau de His.