PrAgrégé Samir BENYOUSSEF ENMV ST 2013-2014 LES AMINOSIDES 1 INTRODUCTION AMINOSIDES = Antibiotiques antibactériens Origine naturelle produits par des bactéries du genre streptomyces ou de semi-synthèse Structure hétérosidique cyclique aminée Bactéricide, spectre variable Synonymes : Aminocyclitols, aminoglycosides 2 HISTORIQUE 1944 : WAKSMAN isole la streptomycine Traitement de la tuberculose 1953 : DECARIS a isolé la framycétine 1963 : WEINSTEIN isole la gentamicine Salman Abraham Waksman 3 Introduction des classes d’anti-infectieux en thérapeutique 1940 1950 1960 1970 1980 TMP 1970 Quinolones 1962 Polypeptides 1958 Macrolides 1952 1990 2000…. Oxazolidinones 2000 Glycylcyclines 2005 Aminosides 1950 Chloramphenicol 1949 Tetracyclines 1949 Penicillines 1940 Sulfamides 1932 4 PLAN Introduction I. II. III. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure et classification 2. Origine et préparation 3. Propriétés physiques et chimiques PHARMACOLOGIE 1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Effets indésirables ou toxiques 4. Résidus THERAPEUTIQUE 1. Indications 2. Contre-indications 3. Formes pharmaceutiques 4. Associations 5 PLAN Introduction I. II. III. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure et classification 2. Origine et préparation 3. Propriétés physiques et chimiques PHARMACOLOGIE 1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Effets indésirables ou toxiques 4. Résidus THERAPEUTIQUE 1. Indications 2. Contre-indications 3. Formes pharmaceutiques 4. Associations 6 1.1. Structure générale Aminosides Hétérosides aminés Hydrolyse Oses aminés + Aglycone 7 NH NH C HN C H2N NH OH OH OH O H C O CH3 OH O OH O CH2OH H3CNH Aminocyclitols J.-D. Puyt, ENVN, 2010 NH2 streptidine Aglycone O L-streptose L-glucosamine OH Structure chimique streptomycine streptobiosamine L’aglycone est soit : Streptidine avec 2 groupements guanidines Série de la streptomycine Désoxy 2 streptamine 9 1.2. Classification Selon origine, nature de l’aglycone et les oses qui se rattachent : i. ii. Composés naturels Composés de semi-synthèse 10 1.2. Classification a. Composés naturels Dérivés de la streptidine : streptomycine Dérivés de la désoxy-2-streptamine Diholosides : kanamycine et dérivés, apramycine, gentamicine, sisomicine, tobramycine, Triholosides : néomycine, framycétine, paromomycine 11 1.2. Classification b. Composés de semi-synthèse Streptomycine Dihydro-streptomycine (DHS) Kanamycine Amikacine Dibékacine Habékacine Sisomicine Nétilmécine 12 a. Aminosides naturels Produits par des bactéries de l’ordre des Actinomycetales Streptomyces majorité des antibiotiques du groupe Sreptomyces griseus streptomycine Streptomyces fradiae néomycine Micromonospora Micromonospora purpurea gentamicine, sisomicine 13 Préparation par Fermentation mélanges AB de structures très voisines difficile à séparer complètement 14 b. Aminosides de semi-synthèse Préparation = légères modifications des composés naturels Streptomycine H DHS Réduction H H H H2 Seule la DHS est utilisé en médecine vétérinaire 15 3.1. Propriétés physiques Poudres cristallines blanches Hydrosolubles +++ Hydroxyles et fonctions aminées multiples Insolubles dans solvants organiques 16 3.1. Propriétés physiques Stabilité Agents physiques Chaleur stérilisation des préparations injectables Solutions aqueuses stables à température ordinaire au moins 3 ans Agents chimiques Acides, bases Traitement des infections digestives per os (résistance à acidité de l’estomac) 17 3.2. Propriétés chimiques Caractère basique Base forte (groupements guanidines) Streptomycine Bases faibles avec un pKa compris entre 8 & 11 Fonctions amines primaires ou secondaires des dérivés de la streptamine ( néomycine, kanamycine, gentamicine) Caractère permet préparation de sels d’acides 18 3.2. Propriétés chimiques Caractère basique Préparation de sels +++ Sels d’acides forts (sulfate !) Sels hydrosolubles Solutions injectables Sels d’acide fort et de base faible pH éloigné de la neutralité Intolérance locale au point d’injection Citrate de soude tamponne ces solutions ( 5<pH<7 ) Eviter les problèmes d’intolérance locale 19 3.2. Propriétés chimiques Propriétés chimiques particulières Streptomycine Groupement aldéhyde propriétés réductrices oxydation en dérivés inactif conservation en flacon scellé sous azote Dihydrostreptomycine Dérivé de semi-synthèse plus stable obtenu par réduction de la fonction aldéhyde en alcool 20 PLAN Introduction I. II. III. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure et classification 2. Origine et préparation 3. Propriétés physiques et chimiques PHARMACOLOGIE 1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Effets indésirables ou toxiques 4. Résidus THERAPEUTIQUE 1. Indications 2. Contre-indications 3. Formes pharmaceutiques 4. Associations 21 Conditionnée par : Hydrosolublité + caractère basique Résorption Hydrosolubilité +++ Per Os = nulle Utilisation uniquement pour les infections digestives et non générales Parentérale Rapide et Complète 22 Distribution Hydrosolubilité +++ Fixation aux protéines plasmatiques < 1O% Distribution extracellulaire Incapables de franchir les membranes biologiques Non indiqués dans les traitements localisés (mamelle, utérus …). 23 Distribution Forte affinité : tissu rénal cellules ciliées de l’oreille interne fixation durable Nephrotoxicité + Toxicité auditive 24 Biotransformations Pratiquement nulles Elimination 90% Voie rénale : rapide, en nature Prolongée pour la fraction restante : plusieurs jours voire plusieurs semaines En raison d’un piégeage dans les cellules épithéliales des tubules proximaux du néphron 25 2.1. Spectre d’activité Large : bactéries Gram - et staphylocoques (G+) Toutes les bactéries anaérobies strictes, notamment les streptocoques, y sont naturellement résistantes à bas niveau. Streptomycine : +++ bacille tuberculeux (de Koch) Gentamycine +++ : Spectre élargi à Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma synoviae Paromomycine : +++ protozoaires = Cryptosporidium parvum Cryptosporidiose veau, chevreau 26 2.2. Mécanisme d’action Bactéricide, concentration-dépendant Concentration Objectifs thérapeutiques : maximiser les concentrations Indices : AUC/CMI & Cmax/CMI CMI Temps Dose Dose 27 2.2. Mécanisme d’action Les aminosides sont dans l’immense majorité des antibiotiques qui agissent : d'une part en gênant la biosynthèse des protéines bactériennes, d'autre part en perturbant la perméabilité de la membrane bactérienne. Ces deux effets associés sont à l'origine de leur effet bactéricide. 28 2.2. Mécanisme d’action Pénètrent à l’intérieur de la bactérie grâce à des transporteurs spécifiques Transports actifs inhibés par la présence de cations divalents (Ca++), un pH acide et exigent de l’oxygène Inactif sur les germes anaérobies stricts Activité fortement influencée par le pH du milieu Meilleure activité antibactérienne à pH basique (pH=8) Activité 20 à 80 fois plus faible à pH = 5,6 29 2.2. Mécanisme d’action 1. Fixation sur la sous-unité 30s des ribosomes Biosynthèse protéïnes non sens Provoquent la rupture des polysomes en monosomes Paroi incapables de réaliser la biosynthèse protéique Membrane Noyau 2. Perturbent perméabilité membrane bactérienne Ribosome 30 2.2. Mécanisme d’action Spectinomycine se distingue des autres aminosides par un pouvoir bactériostatique et non bactéricide Empêche uniquement la phase d’initiation de la synthèse des protéines 31 2.3. Résistances Groupe d’antibiotiques dans lequel les antibiorésistances se développent le plus rapidement 50 à 90% de certaines souches bactériennes 2 types de résistances 32 2.3. Résistances i. Résistances plasmidiques en rapport avec la production d’enzymes d’inactivation à l’origine : de phosphorylations, d’acétylations ou d’adénylations (adénosine) des groupements hydroxyles ou aminés portés par les oses ii. Résistances chromosomiques par modification du site de fixation ribosomal ou encore par diminution de la perméabilité membranaire (transport actif) 33 Adénosine Mécanismes biochimiques de résistance aux aminosides 34 2.3. Résistances Pour cette raison ont été développés des aminosides de semi-synthèse avec un nombre réduit d’hydroxyles par rapport aux composés parentaux naturels Etant donné l’importance et la gravité de ces résistances, certains de ces antibiotiques (amikacine, dibékacine, sisomicine) sont réservés à la médecine humaine hospitalière Il est fondamental de ne pas chercher à utiliser ces antibiotiques en médecine vétérinaire 35 3. Effets indésirables ou toxiques Parmi les antibiotiques dont la toxicité est Toxicité générale de certains composés (néomycine) interdit emploi par voie générale DL 50 IV néomycine souris : 15mgkg Indice thérapeutique de 2 à 4 IV interdites Toxicité variable selon composé : Néomycine > gentamicine & kanamycine > dihydrostreptomycine 36 2.3. Effets indésirables ou toxiques Peuvent être responsables de plusieurs types d’accidents dans des circonstances très différentes i. Accidents de toxicité aiguë avec des troubles essentiellement fonctionnels ii. Accidents de toxicité chronique avec des troubles lésionnels 37 2.3.1. Toxicité aiguë Ces accidents ont pour la plupart été observés soit lors de surdosages thérapeutiques, soit surtout en cours d’anesthésie +++ Accidents sont liés à leurs propriétés curarisantes Bloquent la libération présynaptique de l’acétylcholine Au niveau de la jonction neuro-musculaire, réduisant la sensibilité des récepteurs post-synaptiques En même temps, peuvent entraîner par un mécanisme semblable au niveau du cœur et des vaisseaux une dépression cardio-vasculaire 38 2.3.1. Toxicité aiguë Effets potentialisés par l’emploi d’anesthésiques ou d’autres agents bloquants neuro-musculaires Effets combattus par l’administration de Calcium en IV Chat sensible à ce type d’accident Ne jamais lui administrer plus de 250 mg DHS 39 2.3.2. Toxicité chronique Emploi prolongés par voie générale à dose normale et surtout doses élevées 10 à 15 jours Toxicité chronique Ces accidents peuvent se manifester par 2 sortes de troubles : a. Accidents d’otoxicité b. Accidents de néphrotoxicité 40 2.3.2. Toxicité chronique a. Ototoxicité Fixation aminosides sur les cellules ciliées (Ogane de CORTI) Organe de la perception auditive Constitué de cellules sensorielles (cellules ciliées internes) et de cellules de soutien (cellules ciliées externes) Accumulation d’aminosides entraine atteinte i. ii. Vestibulaire avec troubles d’équilibre Cochléaire avec troubles de l’audition (surdité) 41 Coupe transversale d'une spire de la cochlée OREILLE INTERNE 42 2.3.2. Toxicité chronique Atteinte vestibulaire précède toujours celle cochléaire Atteinte réversible Les troubles de l’ équilibre (vertiges, nausées, vomissement) précèdent toujours la surdité (Atteinte irréversible) Arrêter le traitement si des troubles de l’équilibre apparaissent !!! 43 2.3.2. Toxicité chronique Cette toxicité n’est pas identique pour tous les aminosides Importante pour la néomycine Très modérée pour kanamycine et DHS Chat et homme beaucoup plus sensibles que autres espèces 44 2.3.2. Toxicité chronique b. Néphrotoxicité Tropisme pour le cortex rénal donc possibilité d’accidents de néphrotoxicité Peuvent atteindre dans le cortex rénal des concentrations de 10 à 50 fois supérieures aux concentrations plasmatiques Captation par pinocytose par les cellules en brosse des tubules proximaux Cette accumulation désorganise le métabolisme phospholipidique et la fonction mitochondriale, ce qui peut conduire à une nécrose tubulaire 45 En 1, le tube d'ordre I ou tube proximal est bordé par un épithélium cylindrique simple, fortement acidophile, garni au pôle apical d'une différenciation en bordure en brosse. Sa lumière est très étroite. En 2, le tube d'ordre II ou tube distal est limité par un épithélium cubique simple, moins acidophile, sans différenciation apicale. Sa lumière est beaucoup plus large. Pour les deux structures, les limites cellulaires ne sont pas nettes. 46 2.3.2. Toxicité chronique Néphrotoxicité en début d’évolution est réversible Potentialisée par l’emploi de furosémide et d’antibiotiques polypeptidiques Le potentiel néphrotoxique de la néomycine et de la framycétine est nettement supérieur à celui des autres aminosides La kanamycine, néphrotoxique chez l’homme l’est moins chez le chien 47 2.4. Résidus LMRs définitives ont été fixées chez : Bovins pour l’apramycine Bovins, porc et le poulet pour la spectinomycine Dihydrosreptomycine, kanamycine, gentamycine, chez plusieurs espèces de production pour le muscle, les reins, le foie la graisse et le lait, ainsi que pour le cas de la néomycine et la spectinomycine dans les œufs 48 2.4. Résidus La forte fixation sur le cortex rénal Délais d’attente : 30 jours pour la viande et les abats, de tous les aminosides 49 PLAN Introduction I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Origine et préparation 2. Structure 3. Propriétés physiques et chimiques II. PHARMACOLOGIE 1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Effets indésirables ou toxiques 4. Résidus III. THERAPEUTIQUE 1. Indications 2. Contre-indications 3. Formes pharmaceutiques 4. Associations 50 3.1. Indications Traitement curatif des maladies infectieuses bactériennes à germes sensibles Par voies parentérales principalement dans des usages généraux, septicémies, infections pulmonaires (pasteurelloses) et urinaires (cystites uniquement) Par voies locales pour le traitement d’infections localisées 51 3.1. Indications Infections localisées Des entérites (néomycine) Des mammites dans des crèmes mammaires (néomycine) Des cystites colibacillaires Des infections cutanées superficielles et des otites (néomycine) Des infections oculaires (néomycine, gentamicine) Des otites à pseudomonas aeruginosa (gentamicine) La paromomycine est préconisée dans traitement ou prévention : Criptosporidiose du veau et du chevreau 52 3.1. Indications La Gentamicine a été trop utilisée en médecine vétérinaire en 1ère intention de telle sorte que les résistances sont très répandues Les dérives de semi synthèse (amikacine, dibékacine, sisomycine) ne sont pas disponibles en médecine libérale, réservées à la médecine hospitalière Doses habituelle d’utilisation : 10 à 20 mg . Kg-1. J-1 Gentamicine : 3 à 6 mg . Kg-1. J-1 53 3.2. Contre-indications Insuffisance rénale sévère Ne pas utiliser en même temps que d’autres antibiotiques potentiellement nephrotoxiques : sulfamides, antibiotiques polypeptidiques 54 3.3. Formes pharmaceutiques Diverses Solution aqueuse injectable Comprimés, solution buvable Crèmes mammaires, cutanés et auriculaires Collyres 55 3.4. Associations Aux antibiotiques bactéricides agissant sur les germes en phase de multiplication β lactamines (Pénicilline G) Péni-Strepto G+ et G- Quinolones Spectinomycine + lincomycine Traitement infections bactériennes gastro-intestinales 56