Les aminosides - Infectiologie

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DU de thérapeutiques anti-infectieuses
Grenoble
Les aminosides
Dr Mathilde GUILLAUME
CH Voiron
27/01/2017
PLAN










Historique
Structure
Mécanisme d’action
Pharmacocinétique
Pharmacodynamie
Spectre
Mécanismes de résistance
Indications thérapeutiques
Sécurité d’emploi
Modalités d’administration
HISTORIQUE

1944: découverte de la Streptomycine par Waksman et Schatz

à partir de Streptomyces (Actinomyces) griseus
 Action sur les BGN aérobies et Mycobacterium tuberculosis
 Prix Nobel en 1952

1949: Néomycine

1957: Kanamycine

1963: Gentamicine à partir de Micromonospora purpurea

Années 1970: Amikacine, Tobramycine
STRUCTURE

Aminoglycosides = sucres aminés liés par des ponts glycosidiques
à un noyau central aminocyclitol (streptamine).

Cycle desoxy-streptamine
 substitution en 4,5: groupe de la néomycine
 substitution en 4,6:



groupe de la kanamycine (Kanamycine, Amikacine,
Tobramycine),
groupe de la gentamicine (Gentamicine, Netilmicine)
Streptomycine et spectinomycine: noyau central
différent
Sulfate de streptomycine
Sulfate de gentamicine
Kanamycines A, B, C

Molécules naturelles ou hémisynthétiques

Molécules basiques

De petite taille

Très hydrophiles
Différents aminosides disponibles
DCI
Nom commercial
Voie
d’administration
amikacine
AMIKACINE ®
IV, IM
gentamicine
GENTAMICINE ®
IV, IM
tobramycine
TOBRAMYCINE ®
TOBI ®
IV, IM
aérosols
netilmicine
NETROMICINE ®
streptomycine
STREPTOMYCINE ®
IM, IV
spectinomycine
TROBICINE ®
IM
néomycine
Contenu dans:
POLYGYNAX®,
CHIBRO CADRON®,
etc
Locale (vaginale,
collyre, auriculaire)
en association
Supprimé en
France
N’est plus
commercialisé
en 2017
MECANISME D’ACTION
Colimycine
Daptomycine
Bêta-lactamines
Glycopeptides
Fosfomycine
Aminosides
Macrolides
Tétracyclines
acide fusidique
linézolide
chloramphénicol
Quinolones
Rifampicine
sulfamides
MECANISME D’ACTION DES AMINOSIDES
Etape 1: pénétration intracellulaire



Mb externe des bactéries gram -: porines, bicouche lipidique
Peptidoglycane: passage passif car molécule hydrophile
Mb cytoplasmique: transport actif (gradient électro-chimique),
oxygéno-dépendant
Etape 2: Inhibition de la synthèse protéique




Fixation sur le ribosome: sous-unités 30S et 50S, fixation sur ARNm
bactérien
Nombreuses erreurs dans les protéines synthétisées
Désorganisation et altération de la membrane cytoplasmique
Pénétration en plus grande quantité de l’AB dans la bactérie
Erreurs dans la synthèse
protéique
Empêche le transfert de
l’ARNt du site A vers le
site P.
An illustrated revue about aminoglycosides, Abdul Rahim, WebmedCentral 2011

Action rapide et bactéricide

Effet post-antibiotique prolongé:


Par fixation irréversible sur les ribosomes
Permet la poursuite de l’action de l’AB malgré la faible quantité
restant dans l’organisme
Pharmacocinétique

Activité optimale en pH alcalin

Molécules très hydrosolubles, peu liposolubles

Pas d’absorption entérale


Voies IV ou IM uniquement
Pas voie SC car risque de nécrose cutanée

Liaison protéique 20%

Pic atteint en 30 à 90 min

Demi-vie d’élimination 2h

Volume de distribution faible (0,3 à 0,4 l/kg)

Faible diffusion tissulaire (notamment LCR, bronches)
 Sauf bonne diffusion dans cortex rénal, synoviale, sang fœtal, liquide
amniotique
 Faible diffusion cellulaire

Élimination rénale sous forme inchangée (active)

Pas d’élimination digestive: pas de sélection de résistances dans la
flore intestinale
Paramètres modifiant la pharmacocinétique

Insuffisant rénal:
Augmentation pic, allongement demi-vie d’élimination
 Accumulation rénale
 Molécules facilement hémodialysables (faible PM)


Nouveau-né


Grande variabilité fonction de l’âge gestationnel et âge post-natal
Volume de distribution plus grand, élimination plus lente

Sujet âgé: élimination dépend de la fonction rénale

Patients brûlés, d’hématologie, mucoviscidosiques, traumatisés


Augmentation vol de distribution et/ou clairance
Diminution concentrations sériques
Pharmacodynamie

Bactéricidie rapide, concentration-dépendante

Activité diminuée en anaérobiose, par un pH acide et par la
présence de polynucléaires et de débris cellulaires (pus +++)

Activité bactéricide sur les bactéries quiescentes
temps
Craig, Scand J Infect Dis, 1991
Pharmacodynamie (suite)

Effet thérapeutique maximal si pic/CMI ≥ 8 à 10

Absence d’effet inoculum

Effet post-antibiotique (EPA) prolongé

Phénomène de résistance adaptative après la 1ère dose (réduction
vitesse de bactéricidie et EPA)

Risque de sélection de mutants-R si pic/CMI < 8
Recommandations 2011 AFSSAPS, SPILF
Effet post-antibiotique

Intervalle de temps nécessaire aux bactéries in vitro pour croitre
d’un log10 après retrait de l’AB du milieu

0,5 à 7h pour les aminosides

Dépend de la concentration de l’AB, de la durée de contact, de la
présence de PNN (diminué chez les souris neutropéniques)
J Antimicrobs 1991 Chemother Jun;27(6):829-36. Factors affecting duration
of in-vivo postantibiotic effect for aminoglycosides against gram-negative
bacilli. Fantin B.
Break-points 2016 (Concentrations critiques)
Gentamicine/netilmicine/tobramycine
Staphylocoques
S si CMI ≤ 1 mg/l
R si CMI > 1 mg/l
Entérobactéries
S si CMI ≤ 2 mg/l
R si CMI > 4 mg/l
P. aeruginosa, A. baumannii
S si CMI ≤ 4 mg/l
R si CMI > 4 mg/l
Amikacine
S si CMI ≤ 8 mg/l
R si CMI > 16 mg/l
The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST

GENTAMICINE, TOBRAMYCINE et NETILMICINE
 Paramètres pharmacocinétiques proches.

AMIKACINE
 CMI plus élevées, nécessitant des concentrations
sériques plus élevées.
SPECTRE

Spectre large +++: staphylocoques, entérobactéries,
Pseudomonas, etc…

Espèces bactériennes naturellement résistantes

streptocoques et entérocoque: résistance de bas niveau, synergie avec les
bétalactamines et glycopeptides

bactéries anaérobies stricts (Bacteroides, Clostridium spp, …)

Bactéries intracellulaires (Chlamydia spp., Legionella pneumophilia, Mycoplasma
spp)

Stenotrophomonas maltophilia , Burkholderia cepacia, Alcaligenes xylosoxidans
Particularités de spectre

CG+: gentamicine et netilmicine sont les plus actives

Entérobactéries: les 4, sauf



Providencia spp: amikacine
Serratia marcescens: tobramycine moins efficace
BLSE: S genta 50%, S amikacine 70%

Pseudomonas aeruginosa: tobramycine ++

Acinetobacter baumannii: amikacine, tobramycine

Mycobactéries: streptomycine, amikacine
Streptocoques et entérocoques
Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de
Microbiologie (CA-SFM) :

Résistance naturelle de bas niveau à tous les aminosides, qui
n’empêche pas d’obtenir un effet synergique bactéricide entre un
aminoside et une pénicilline ou un glycopeptide.

Pour les souches présentant un haut niveau de résistance (CMI >
128 mg/l) à la gentamicine : aucun aminoside ne peut être utilisé
Recommandations 2011 AFSSAPS, SPILF
MECANISMES DE RESISTANCE
1) Altération de la cible





Résistance acquise
Rare
Mutation chromosomique du site ribosomal
R spécifique (pas de classe)
Ex: streptomycine
2) Défaut de perméabilité de la paroi bactérienne
Résistance naturelle
-Bactéries anaérobies
-Modification du LPS chez
les BGN (Pseudomonas)
-Résistance de bas niveau
des streptocoques
(métabolisme anaérobie
préférentiel)
Résistance acquise
-Modification des porines
-Altération du transport
actif
-Efflux actif (résistance de
bas niveau à tous les
aminosides, ex du
Pseudomonas)
3) Modification enzymatique de l’AB





Résistance acquise
Mécanisme le plus fréquent
Nombreuses enzymes (3 classes), spécifiques d’un ou plusieurs
aminosides
Gènes portés par des plasmides ou transposons (diffusion)
Résistance de haut niveau
Ex chez les staphylocoques:
Modification d’une fonction
OH ou NH2 essentielle pour
l’interaction avec le ribosome
INDICATIONS THERAPEUTIQUES

Chocs septiques non documentés

ttt probabiliste des infections à risque
(nosocomiales tardives, sur corps étranger)

Sujets à risque (ID en sepsis sévère, nouveau-nés, mucoviscidose)

Infections à certaines bactéries (documentées ou suspectées)


Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.,
entérobactéries sécrétrices d’une céphalosporinase (Serratia spp.,
Enterobacter spp., Citrobacter spp.),
 certaines infections à entérocoques ou à streptocoques oraux et du
groupe B,

Endocardites infectieuses à CG+ et à Bartonella spp

Infections à Listeria monocytogenes.
SPILF 2011
Indications limitées dans le temps

En début de traitement, quand l’inoculum est potentiellement élevé
et qu’il existe des incertitudes sur l’efficacité du traitement

Pour une durée ≤ 5 jours, en raison de leur rapport bénéfice
/sécurité d’emploi


Arrêt à 48-72h dans la majorité des cas
En association le plus souvent



Synergie bactéricide
Prévention de l’émergence des résistances
Élargissement du spectre d’activité
Indications particulières

Monothérapie: rare, certaines infections urinaires en cas d’allergie aux

Mycobactéries:
β-lactamines ou de résistance aux C3G

Amikacine: ttt de certaines mycobactéries atypiques,
tuberculoses MDR (en association +++)

Traitements locaux: méningites, ventriculites

Pas d’intérêt des aminosides dans les infections à



Pneumocoque
Streptocoque A
Haemophilus influenzae
Particularités pédiatriques

But des aminosides: synergie et bactéricidie rapide

Utilisation:

Infections néonatales
Pyélonéphrites sévères

Septicémies

Bithérapies ou monothérapies?
BMJ 2004: βlactam monotherapy versus βlactam-aminoglycoside combination
therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and
meta-analysis of randomised trials ; Mical Paul and al.




64 études, 7586 patients
Pas d’avantages de l’association sur les infections à BGN (1835
patients), ni sur les infections à P. aeruginosa (426 patients)
(patients non neutropéniques)
Pas de différence sur la survenue de résistances
Néphrotoxicité plus fréquente avec l’association
Fig 2 All cause fatality… Fig 3 Clinical failure
Fig 4 Bacteriological failure
Fig 6 Adverse events:
nephrotoxicity
Bactériémies à Pseudomonas

BMJ 2004: pas d’avantage bithérapie vs monothérapie

Lancet Infect Dis 2004; 4:519–27
 Bithérapie entraîne diminution mortalité mais inclusion de
monothérapies par aminosides.
Recommandations AFSSAPS, SPILF 2011
Cependant, le bénéfice réel des associations est
difficile à mettre en évidence en clinique en raison de
l’existence de nombreux facteurs confondants :
variabilité du terrain, niveau des défenses immunitaires,
gravité du tableau clinique, germes en cause, modalités
de prescription du traitement (en particulier des
aminosides).
Sécurité d’emploi
Contre-indications

Absolues:



allergie aux AB de la famille des aminosides
myasthénie
Relatives



Utilisation concomitante de polymyxines par voie parentérale ou
de toxine botulique
Femme enceinte: utilisation uniquement si nécessaire
(gentamicine); évaluer fonction auditive du NN
Allaitement: gentamicine et tobramycine possibles
Interactions médicamenteuses

Éviter l’association avec tous produits néphrotoxiques
et/ou ototoxiques

Potentialisation possible de l’action des
curarimimétiques, myorelaxants, anesthésiques
généraux (risque de blocage neuro-musculaire, paralysie
respiratoire)
Toxicité
Toxicité rénale et auditive
Index thérapeutique étroit
Toxicité corrélée à la durée traitement (> 5-7 jours)

Rénale



Toxicité liée à la Cmin
Toxicité indépendante de
la Cmax
Évolution généralement
favorable des IRA
induites par les
aminosides
Toxicité rénale et auditive plus rare chez
le nourrisson et l’enfant

Cochléovestibulaire


Pas de preuve d’une
corrélation à la Cmax
Atteinte initiale
vestibulaire, réversible,
puis atteinte cochléaire
irréversible, non
appareillable
Réactions allergiques mineures,
résolutives à l’arrêt du ttt
Facteurs de risque de toxicité
•
•
•
•
•
•
Cirrhose grade B ou C (contre-indication)
Age > 75 ans
Néphropathie préexistante ou concomitante
Déshydratation, hypoalbuminémie, hypovolémie, états de
choc, insuffisance ventriculaire gauche
Association avec un traitement diurétique
Associations avec :
o néphrotoxiques: IEC, AINS, vancomycine, amphotéricine
B, colimycine, ciclosporine, les produits de contraste
iodés…
o ototoxiques: vancomycine, furosémide, cisplatine…
Modalités d’administration
Dose unique journalière (IV 30 minutes)

Injection IVD contre-indiquée

Ne pas mélanger dans la perfusion avec les béta-lactamines (risque
de précipitation)

Voie IM possible mais à éviter (vitesse de résorption variable selon
le site d’injection
Voie SC non recommandée (pb cinétiques, nécrose)

Dose unique journalière: rationnel
Nombreuses méta-analyses en faveur





Optimisation Pk/Pd
Gradient tissulaire favorisant les passages tissulaires
Efficacité clinique identique
Toxicité comparable voire inférieure (saturation du
transporteur des aminosides)
Diminution du risque d’émergence de résistance
Dose unique journalière
Eur. Journal of Pharmaceutical Sciences 2012 Efficacy, nephrotoxicity
and ototoxicity of aminoglycosides, mathematically modelled for
modelling-supported therapeutic drug monitoring . Sander Croes and al.
Blood concentrations of aminoglycosides in mg/L for OD (solid line), TD (dotted line) and
continuous simulated infusions (dash-dotted line) at 7 mg kg/day versus the time in days.
Also shown is the target trough level (TTL), (2 mg /L).
Posologies
Gentamicine, tobramycine
de 3 à 8 mg/kg/j
Amikacine
de 15 à 30 mg/kg/j

Infections sévères, risque d’augmentation du volume de
distribution, bactéries à CMI élevée:
posologies élevées

Sujet âgé, FdR de toxicité rénale, infection peu sévère, CMI
basses:
posologies les plus basses
Durée du traitement

En général 48-72h (parfois une seule injection)

Pas plus de 5 jours (bon compromis entre efficacité/toxicité)

Utilisation prolongée dans des cas particuliers: certaines
endocardites, infections ostéo-articulaires sur matériel

Importance d’utiliser les doses et les durées recommandées
Surveillance du traitement

Créatininémie 2 fois par semaine si ttt prolongé

Fonction auditive (audiogramme)

si facteurs favorisants : âge, hypoacousie préexistante, association de
ttt ototoxiques, insuffisance rénale préexistante
 En cas de signes cliniques
 Nouveau-né si exposé pendant la grossesse

Dosage des aminosides
Quand doser les aminosides ?
Durée ≤ 3 jours
Durée > 5 jours
Aucun dosage sauf
taux résiduel après 48h puis deux
fois/semaine
-Clairance créatinine < 30 ml/min: taux
résiduel
-Patient grave (réanimation): taux au
1er pic et taux résiduel
Taux au pic (Cmax)=Efficacité
 A réaliser 30 minutes après la fin de la perfusion
 Permet d’adapter la dose unitaire
Taux résiduel (Cmin)=prédictive de la toxicité


A réaliser 24h après l’injection (juste avant l’injection suivante)
Permet d’adapter l'intervalle entre deux injections
Objectifs de concentration
 Si probabiliste : pathogènes et CMI inconnus
Pic (mg/L)
Résiduelle (mg/L)
Genta, Tobra, Netil
30-40
< 0.5
Amikacine
60-80
< 2.5

Si CMI connue  objectif : Pic ≥ 8-10 x CMI
CMI: Concentration minimale inhibitrice
Posologie et insuffisance rénale
 Rechercher
d’autres alternatives thérapeutiques aux aminosides;
éviter les ttt néphrotoxiques concomitants
 Les
objectifs Pk/Pd restent les mêmes
La dose unitaire est identique à celle du sujet
avec une fonction rénale normale, quel que soit le
degré d’insuffisance rénale
 Si
plusieurs injections:
odosage
des taux résiduels pour ajuster les intervalles entre les
injections (nouvelle injection que si taux résiduel < valeur cible)
oSurveillance fonctions auditives +++ (Audiogramme)
Insuffisance rénale et dialyse
Hémodialyse intermittente ou dialyse péritonéale
•Traditionnellement injection en fin de dialyse
•Alternative : injection et réinjections (en fonction
de la résiduelle) 2 à 4 h avant la séance (permet
pour un même pic de diminuer l’exposition et donc
le risque d’accumulation)
Épuration extra-rénale continue
•Techniques, générateurs, membranes très variables
Réinjections quand résiduelle < seuil de toxicité
Autres adaptations posologiques

Patients > 75 ans
o

Pas de schéma posologique particulier, se référer à la fonction rénale
Obésité
o
o
o
o
Hydrosolubles et peu liposolubles  Vd rapporté au poids est 
Posologie à calculer sur la masse maigre (risque de surdosage)
Poids corrigé = poids idéal + 0,43 x surcharge pondérale
Surcharge pondérale=poids total – poids idéal
Particularités pédiatriques

Les posologies (en mg/kg) chez le nourrisson et l’enfant sont les
mêmes que chez l’adulte et la dose unique reste la règle

Pour les nouveaux-nés et les prématurés, les paramètres
pharmacocinétiques varient en fonction de l’âge gestationnel, d’où
des adaptations de posologie et de rythme d’administration (Annexe
I de la recommandation)

Mucoviscidose : variations +++ des paramètres pharmacocinétiques
et CMI (P. aeruginosa) généralement élevées  utilisation de
posologies unitaires supérieures
tobramycine 10 à 12 mg/kg
amikacine 30 à 35 mg/kg
Particularités pédiatriques

Attention à la dilution et à la quantité administrée: toute
erreur minime, peut avoir un retentissement majeur sur les
concentrations sériques et leur interprétation

Rincer la tubulure après chaque administration, pour diminuer
le risque de sous-dosage

Les toxicités rénale et auditive sont réputées rares…
Stephen J McWilliam, Aminoglycoside-induced nephrotoxicity in children, Review, Pediatr
Nephrol, nov 2016 : 20 à 30% des enfants exposés ont des lésions rénales
Application of guidelines for aminoglycosides use in
French hospitals in 2013-2014
groupe SPA (AMI-SPA)
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017 Jan

3323 patients inclus dans 176 établissements

Majorité de patients en services de médecine (33%), traités pour
une infection urinaire (25%)


Conformité de l’indication: 65%
Conformité de l’administration en dose unique journalière: 63%
Conformité de la durée de ttt < 5j: 93%

Conformité globale: 23%!!!

CONCLUSION

Indications limitées: infections sévères, bactéries
résistantes

Index thérapeutique étroit (néphrotoxicité, ototoxicité)

À utiliser en association

En dose unique journalière

Optimiser la posologie et la durée
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