Opioides

BCM 400
Arnaud Proteau-Gagné
25 février 2011
La douleur
• L’IASP (International Association for the Study of Pain) définit la douleur comme
suit :
« La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable, liée à une
lésion tissulaire réelle ou potentielle, ou décrite en termes d'une telle lésion. »
• Réponse physiologique à un stimulus douloureux
– Protège l’organisme en détectant
le stimulus avant qu’il n’y ait blessure
– Favorise la guérison
• Le signal douloureux transporté par les nerfs
est appelé nociception. La douleur, c’est
l’intégration de ce signal par le cerveau.
La douleur (2)
• La douleur peut être aiguë (vive et brève) ou chronique (sur plus de 6
mois).
• Quand la douleur devient pathologique
– Inflammation chronique (arthrite)
– Membre fantôme (amputation)
– Douleur diabétique (atteinte des nerfs sensitifs)
– Cancer (atteinte des nerfs sensitifs)
• Douleur persistante, même en absence de stimulus
• Entraîne d’autres effets indésirables
– Arrêt de travail, dépression, anxiété
• D’après l’Association Canadienne de la Douleur Chronique, plus de 10
millions de Canadiens souffrent de douleur chronique.
• Pas moins de huit visites sur dix chez le médecin sont reliées à un problème
de douleur.
analgésie
antinociception
antihyperalgésie
hyperalgésie
Seuil de perception de la douleur
Mesure des effets analgésiques
normalgie
Un analgésique peut donc avoir une composante
antinociceptive et antihyperalgésique
Les opiacés
Extraction
Opiacé : Alcaloïde analgésique contenu dans le Pavot
(Papaver somniferum) et dérivé semi-synthétique (synthétisé
à partir de la Thébaine)
Opioïde : Classifie toutes les substances qui possèdent une
action pharmacologique similaire à la morphine
(traditionnellement). Toute substance qui se lie aux
récepteurs aux opioïdes (au sens large).
La codéine
• Environ 10% d’une dose orale
est métabolisé en morphine par
le foie, ce qui créer la majorité
du potentiel analgésique.
• C’est un antitussif qui possède
un effet central (sur le cerveau).
• D’autres médicaments ont été
développés pour avoir
seulement l’effet antitussif
comme le dextrométrophane.
Les dérivés Morphiniques
Structure des récepteurs
de type GPCRs
Les GPCRs (G protein coupled receptors) sont une catégorie très importante de
récepteurs.
Environ 30% de la recherche privée en pharmaceutique est consacré au GPCR.
• Ces protéines sont constituées de 7
hélices alpha qui sont intégrées dans
la membrane cellulaire. (domaine
transmembranaire)
• De 3 boucles extracellulaires et 3
boucles intracellulaires.
• L’organisme les reconnaît par
l’extrémité N terminale.
• La troisième boucle intracellulaire et
l’extrémité C terminal reconnaissent
la protéine G.
Les ligands interagissent majoritairement avec le domaine transmembranaire et les
boucles extracellulaires.
Activation de récepteurs de type
GPCRs
Test d’activation des GPCR:
GTPγ35S
• Pour tester l’activation des GPCRs on peut
utiliser une version non hydrolysable du GTP
qui est radiomarqué.
Les récepteurs aux opioïdes
La grande majorité des analgésiques
utilisés en clinique produisent leurs
effets par l’activation du récepteur Mu.
•
Il y a trois types de récepteurs aux opioïdes: le
Mu, le Delta et le Kappa.
•
L’activation de tous les récepteurs aux
opioïdes produit une analgésie.
•
Les opioïdes produisent leurs effets
analgésiques au SNC (système nerveux
central), au niveau de la moelle épinière et des
neurones périphériques.
•
La distribution de chacun des types de
récepteurs aux opioïdes dans le cerveau est
différente, donc leur activation sélective peut
provoquer des réponses différentes.
•
L’activation de Mu et Delta cause une
augmentation de la dopamine au cerveau ce
qui produit une euphorie.
•
L’activation de Kappa provoque une baisse de
la dopamine ce qui cause la dysphorie.
Sélectivité dans les récepteurs
aux opioïdes
Ref : Kane et al. Molecular Recognition of Opioid Receptor Ligands.
AAPS Journal. 2006; 8(1): E126-E137.
Liaison au récepteur : un
modèle en trois point
Le récepteur Mu (MOPR)
Ref : Center for opioid reseach and design (Cord)
Le récepteur Delta (DOPR)
Le récepteur Kappa (KOPR)
Les ligands endogènes
Les peptidomimétiques
(bioisostérisme)
Les pipérazines
• La famille des pipérazines a
été développée pour
sélectivement activer DOPR.
• Leur activation de DOPR
provoque des convulsions
lorsque testeé sur des
animaux.
• Plusieurs recherches portent
sur l’activation sélective de
DOPR notamment à cause des
effets antidépresseurs.
Un exemple de développement par
«templates»
ADL-5859 Adolor Corp.
Les effets secondaires
•
L’activation de tous les récepteurs aux opioïdes peut provoquer une
dépendance physique. Le développement de cette dépendance dépend du
dosage, de la fréquence, de type d’agoniste et du type de récepteur.
•
L’activation du récepteur Mu est responsable de la dépendance à la plupart des
opioïdes utilisés en clinique et de façon récréative.
•
L’usage récréatif crée une dépendance plus rapidement que l’usage
thérapeutique, à cause des dosages plus élevés nécessaires pour obtenir les
effets souhaités et non de l’analgésie.
•
La tolérance aux opioïdes se caractérise par la nécessité d’augmenter la dose
du médicament pour obtenir un effet thérapeutique. Elle se développe
rapidement dans le cas d’opioïdes Mu. (souvent la morphine)
•
Certains agonistes partiels causent moins de dépendance et de tolérance, mais
parfois leur effets analgésiques sont plus faibles.
Les effets secondaires
• L’activation des récepteurs Mu et Kappa entraîne:
– une sédation (détente et sommeil)
– une myosis (contraction de l’iris)
– des vomissements
• L’activation de Mu avec une forte dose peut mener à un état
de dépression respiratoire, cela peut mener à la mort du
sujet (overdose).
• L’activation des récepteurs Mu situés aux niveau de
l’intestin produit un ralentissement du péristaltisme
intestinal. (constipation)
Tirer profit des effets secondaires :
le loperamide
Janssen Pharmaceutica
• Le loperamide est un
opioïde qui ne possède
pas d’effet analgésique
par administration orale.
• Son log P (environ 4) est
bon pour qu’il se rende
au cerveaux, mais la
Glycoprotéine P le
renvoie par transport actif
à l’extérieur de la
membrane (Efflux)
Les Anti-Inflammatoires Non
Stéroïdiens (AINS)
• Les anti-inflammatoires sont fréquemment utilisés en cas de
douleurs moins sévères.
• Il sont souvent utilisées conjointement avec des opioïdes (même
formulation).
– Ex: vicodin 500mg paracétamol et 5mg d’hydrocodone.
• Les AINS produisent leurs effets analgésiques par l’inhibition des
enzymes cyclo-oxygénases (COX)
Au lab Dory
Conformation active du ligand
endogène
Analogues d’enképhalines
Caractérisation
pharmacologique (Affinité)
Essai de compétition avec un ligand radioactif marqué au 3H pour déterminer l’affinité
Caractérisation
pharmacologique (Activation)
Test d’internalisation de DOPR marqué
avec GFP (Green Fluorescent Protein).
L’activation du récepteur par un
agoniste entraîne l’internalisation dans
la cellule.
Immunobuvardage de type Western.
Pour tester la phosphorylation de
ERK1/2 qui est obtenue après
activation DOPR.