Motilité gastro-intestinale
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Interactions INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES & INCOMPATIBILITES PHYSICO-CHIMIQUES Michel BIOUR S102PHARMA10MB Février 2016 Interactions Médicamenteuses Interaction entre 2 médicaments modification(s) pharmacodynamique(s) - augmentation des effets - diminution Interactions Médicamenteuses Cas clinique-1 Femme de 85 ans, 51 kg, qui est traitée depuis plusieurs années pour une HTA, une constipation chronique, une gonarthrose et une insomnie. Elle est dépressive depuis le décès de son mari et son déménagement. Son médecin traitant a rajouté à son traitement habituel du Lysanxia® (prazépam, 2x10mg/j). Quelques jours plus tard, elle est retrouvée chez elle somnolente et désorientée. Elle est hospitalisée. Les divers examens biologiques et d’imagerie ne permettent pas d’individualiser une étiologie. Cependant, on note dès la première journée d’hospitalisation une nette amélioration de son état de veille et une quasi normalité le lendemain. Interactions Médicamenteuses L’interrogatoire de la patiente et de son entourage a permis de retrouver la prise concomitante et inhabituelle de plusieurs médicaments dépresseurs du système nerveux central, le Stilnox® (zolpidem, 10mg le soir) qu’elle prenait pour dormir, le Lysanxia® (prazépam) rajouté par son médecin traitant et la Polaramine® (dexchlorphéniramine) qu’elle avait prise d’elle-même pour une allergie. Interactions Médicamenteuses MECANISME C’est une interaction Pharmacodynamique Interactions Médicamenteuses Mixte Même récepteur (Lysanxia® et Stilnox®) Mécanismes d’action différents (Polaramine®) Interactions Médicamenteuses Interaction - même récepteur Association de 2 agonistes Association d’un agoniste et d’un antagoniste Interactions Médicamenteuses Même récepteur L’importance de la fixation au récepteur dépend • degré affinité • concentration locale La résultante de l’interaction dépendra de la puissance d’effet du médicament le plus « fixé » Interactions Médicamenteuses Même récepteur Pour 2 agonistes l’effet sera • majoré si le médicament le plus fixé est le plus puissant • diminué si le médicament le plus fixé est le moins puissant Pour 1 agoniste et 1 antagoniste l’effet sera • présent si le médicament le plus fixé est l’agoniste • absent si le médicament le plus fixé est l’antagoniste Interactions Médicamenteuses MECANISMES D’ACTION DIFFERENTS Effet majoré benzodiazépines + antihistaminique type 1 (Lysanxia® & Silnox®) + (Polaramine®) majoration de la sédation Interactions Médicamenteuses MECANISMES D’ACTION DIFFERENTS Effet diminué ou aboli antihypertenseurs + corticoïdes poussée hypertensive Interactions Médicamenteuses Interactions Pharmacodynamiques Très utilisées en thérapeutique (prévisibles) HTA / angor / diabète Réduction d’un surdosage (B-, morphine) Antidotes (vit. K/AVK) Interactions Médicamenteuses Alors, que pour le mécanisme Pharmacocinétique Interactions Médicamenteuses Mécanisme Pharmacocinétique + fréquentes + dangereuses (peu prévisibles) peu utilisées en thérapeutique (SIDA) Interactions Médicamenteuses Cas clinique-2 Femme de 22 ans , 49 kg, qui est sous le même contraceptif oral depuis plusieurs années. Elle présente une crise d’épilepsie début février. Aucune cause n’est retrouvée et elle est mise sous Di-Hydan® (phénytoïne, 300 mg/j). Vers la mi-février, elle présente des métrorragies transitoires et de faible abondance. En mars, elle consulte car elle n’a pas eu ses règles. Interactions Médicamenteuses Les tests confirment une grossesse débutante. Le Di-Hydan®, inducteur enzymatique, a supprimé l’effet contraceptif de la pilule. Interactions Médicamenteuses C’est une interaction Pharmacocinétique Interactions Médicamenteuses Etapes Pharmacocinétiques impliquées Interactions Médicamenteuses Résorption digestive vitesse de résorption (P-glycoprotéine) pH gastrique chélateurs motilité gastro-intestinale flore intestinale Interactions Médicamenteuses pH gastrique Acidité augmente la RD de l’aspirine Alcalinisation (anti-acides) diminue la RD • sulfate de fer, aspirine, • isoniazide Interactions Médicamenteuses Chélateurs . Sels de calcium et tétracycline Complexes non résorbables . Cholestyramine et AVK Diminution effet AVK . Charbon actif et TS médicamenteuses Interactions Médicamenteuses Motilité gastro-intestinale Vidange gastrique Métoclopramide et ciclosporine augmentation RD ciclosporine Propanthéline et paracétamol Diminution RD paracétamol Interactions Médicamenteuses Motilité gastro-intestinale Vitesse du transit Ralentisseurs du transit (antidiarrhéiques) augmentation RD Accélérateurs du transit (laxatifs, AB) Diminution RD Interactions Médicamenteuses Flore intestinale Responsable de la résorption vitamines liposolubles (A, D, K) Antibiotiques à large spectre (fortes doses) • diminution de la flore intestinale • réduction de la résorption des vitamines liposolubles potentialisation des AVK par exemple Interactions Médicamenteuses DISTRIBUTION La fixation protéique des médicaments dépend : • % liaison • nombre de sites disponibles • affinité pour les sites Interactions Médicamenteuses DISTRIBUTION Deux médicaments peuvent entrer en compétition si : • forte liaison (>95%) • nombre de sites limité • affinité pour les même sites Interactions Médicamenteuses DISTRIBUTION Déplacement du médicaments fixé de ses sites de fixation ↑↑ de la forme libre ↑↑ de l’activité Pour l’autre médicament qui se fixe ↓↓ de la forme libre ↓↓ de l’activité Interactions Médicamenteuses DISTRIBUTION Risque théorique (in-vitro / in-vivo) Protéines « rares avec peu de sites » Peu d’exemples (aspirine / méthotrexate) Interactions Médicamenteuses METABOLISME HEPATIQUE Détoxication des médicaments Principale source d’interaction Variabilité très importante Induit et/ou inhibé!!! Interactions Médicamenteuses METABOLISME HEPATIQUE Inducteurs enzymatiques début d’action : 2 à 4 jours fin d’action : 1 à 2 semaines Interactions Médicamenteuses METABOLISME HEPATIQUE Inhibiteurs enzymatiques début d’action : 2 à 3 jours fin d’action : 2 à 3 jours Interactions Médicamenteuses METABOLISME HEPATIQUE Conséquences sur le métabolisme ça dépend ! de quoi ? Interactions Médicamenteuses Conséquences sur le métabolisme Produit actif molécule mère métabolite Induction effet diminué effet augmenté Inhibition effet augmenté effet diminué Interactions Médicamenteuses METABOLISME HEPATIQUE Les CYP450 1A2 13% 2A6 4% 2C8/9/10/19 20% 2D6 1-5% 2E1 7% 3A4 30% Interactions Médicamenteuses METABOLISME HEPATIQUE CYP450 3A4 fixation peu spécifique grande variation d’expression touche plus de 50% des médicaments foie et autres organes inducteurs et inhibiteurs nombreux Interactions Médicamenteuses METABOLISME HEPATIQUE CYP450 2C 4 membres : 2C8 - 2C9 - 2C10 - 2C19 polymorphisme pour le 2C19 inducteurs et inhibiteurs assez nombreux Interactions Médicamenteuses METABOLISME HEPATIQUE CYP450 1A2 spécificité hépatique touche de nombreux médicaments inhibiteurs et inducteurs nombreux Interactions Médicamenteuses METABOLISME HEPATIQUE CYP450 et facteurs de risque . médicaments à marge thérapeutique étroite . médicaments à voie métabolique unique . polymédication . médicaments à effets multiples sur les CYP450 Interactions Médicamenteuses METABOLISME HEPATIQUE CYP450 et interactions multiples association théophylline – indinavir théophylline : CYP 1A2 > 2E1 > 3A4 . inhibiteur du 3A et du 2D6 indinavir : . inducteur du 1A2 Résultat de l’interaction sur la théophyllinémie ? Interactions Médicamenteuses METABOLISME HEPATIQUE CYP450 et interactions multiples Résultat de l’interaction sur la théophyllinémie : Cmax réduite de 32% ASC réduite de 43% effet inducteurs > effets inhibiteurs Interactions Médicamenteuses ELIMINATION URINAIRE pH urinaire Sécrétion tubulaire Interactions Médicamenteuses pH urinaire Accélérer l’élimination Acidification pour alcalins – Alcalinisation pour acides Utilisable en toxicologie (aspirine, barbituriques) Interactions Médicamenteuses Sécrétion tubulaire Inhibition par probénécide (pénicilline) Compétition, lithium / diurétiques Intoxication au lithium Interactions Médicamenteuses ELIMINATION BILIAIRE et Cycle Entéro-Hépatique Conjugaison hépatique Elimination biliaire Déconjugaison intestinale par les bactéries Réabsorption intestinale Interactions Médicamenteuses Cycle Entéro-Hépatique si flore intestinale détruite par un antibiotique ↓déconjugaison & ↓ réabsorption Plus de CEH ↓C Interactions Médicamenteuses TRANSPORTEURS TRANS-MEMBRANAIRES P-glycoprotéine Ejection du xénobiotique de la cellule Nombreux inducteurs (rifampicine) et inhibiteurs (kétoconazole) Interactions Médicamenteuses TRANSPORTEURS TRANS-MEMBRANAIRES P-glycoprotéine Présente dans de nombreux tissus Tube digestif (modifications RD) Cellules cibles (cerveau,endothélium) Interactions Médicamenteuses EN PRATIQUE Y penser … systématiquement Car c’est Interactions Médicamenteuses FREQUENT 7% pour 6 - 10 produits 40% pour 16 - 20 produits Interactions Médicamenteuses RETENTISSEMENT CLINIQUE 0.3% à 1.5% des prescriptions enfant risque accru sujet âgé Interactions Médicamenteuses D’effets indésirables Plus ou moins prévisibles graves mortels Interactions Médicamenteuses EN PRATIQUE Inventaire des médicaments pris différents spécialistes (OPH, ORL) produits de confort (pilule) automédication (paracétamol, benzos) Interactions Médicamenteuses EN PRATIQUE Rechercher d’autres responsables Tisanes Nourriture Facteurs environnementaux Interactions Médicamenteuses Nourriture Jus de pamplemousse, lait, alcool, Chou avec les anticoagulants Barbecue aux sarments de vigne 54 Interactions Médicamenteuses Facteurs environnementaux Pollution, tabac, toxicomanie, Contamination par engrais, pesticides … Interactions Médicamenteuses EN PRATIQUE Limiter les administrations En cas de doute … . Vidal® Consulter . référentiel de l’ANSM Interactions Médicamenteuses A.M.M. Nationales Vidal® ou référentiel : « 4 » niveaux de gravité CONTRE-INDICATION formelle DECONSEILLEE changer de médicament Interactions Médicamenteuses A.M.M. Nationales Vidal® ou référentiel PRECAUTIONS D’EMPLOI surveillance (clinique, biologique, dosage) adaptation posologique A PRENDRE EN COMPTE Interactions Médicamenteuses A.M.M. Européénnes Vidal® ou référentiel « Il faut tout lire » … et c’est très, très long … Interactions Médicamenteuses Conclusions Prescrire interactions Evaluer les risques / bénéfices Adapter sa prescription car évitables Incompatibilités physico-chimiques INCOMPATIBILITES PHYSICO-CHIMIQUES Incompatibilités physico-chimiques Peut-on tout mélanger … et injecter … ??? Incompatibilités physico-chimiques Peut-on tout mélanger … et injecter … ??? NON Incompatibilités physico-chimiques Dégradation du médicament Avastin® (bévacizumab) et G5 Ceftazidime et bicarbonate de sodium Association aminosides / céfalosporines Incompatibilités physico-chimiques Formation d’un précipité Nafcilline + fentanyl Mitoxantrone + héparine Ceftriaxone et sels de calcium Incompatibilités physico-chimiques Cristallisation Zovirax® (aciclovir) et …XXX Incompatibilités physico-chimiques Multiplication des risques succinate d’hydrocortisone sang ou plasma solution d’AA Augmentin® est incompatible avec (amoxicilline acide clavulanique) hydrolysats de protéines émulsions lipidiques solution de mannitol néosynéphrine chlorhydrate Incompatibilités physico-chimiques Précautions « Ne jamais mélanger céfotaxime avec un autre antibiotique dans la même seringue ou la même perfusion » Incompatibilités physico-chimiques Précautions « Dans le cadre d’une perfusion simultanée de 2 solutions par une tubulure en ’Y’, cesser provisoirement l’administration de l’autre solution pendant la perfusion d’aztréonam » Incompatibilités physico-chimiques Précautions « Ne pas mélanger XXX avec d’autres médicaments » manque d’infos sur compatibilités Incompatibilités physico-chimiques Conclusions Respect du RCP (§6.1) Mélanger ce qui est permis (cf.RCP) Ne pas mélanger ds les autres cas Interactions Médicamenteuses RESTER VIGILANT
