Interactions médicamenteuses

Les cocktails dangereux…
Iatrogénie/interactions médicamenteuses en
cancérologie
Catherine DEVYS
Pharmacien
JFM cancérologie ICO Papin
5 Mars 2015
IATROGENIE...
• Définition (OMS, 1969):
« Toute réponse néfaste et non recherchée à un médicament
survenant à des doses utilisées chez l’homme à des fins de
prophylaxie, de diagnostic et de traitement »
• Elle regroupe :
• Les effets indésirables sans mauvais usage des
thérapeutiques (aléa)
• Les effets indésirables avec mauvais usage des
thérapeutiques (soignant/patient)
IATROGENIE...
• 4 études en Frances depuis 1997 (dont ENEIS et
EMIR en 2007) sur les évènements indésirables
• Iatrogénèse :
• 10% des hospitalisation du sujet âgé et 20 % après 80 ans;
• 18000 décès/ an (3% des décès), 130 000
hospitalisation/an (1%)
IATROGENIE...
• Accidents iatrogéniques:
• Principal facteur de risque = polymédication
• Les patients atteints de cancer reçoivent au moins 5
médicaments
• Gravité augmente avec l’âge;
• Classes plus incriminées = AVK, anticancéreux,
diurétiques..
• Iatrogénèse évitable pour 30 à 60 % des cas!!
Iatrogénie médicamenteuse
Evènements
iatrogéniques
médicamenteux
Imprévisibles
Evitables
Inévitables
prévisibles
3- Iatrogénie
incluant l’erreur
médicamenteuse
1 -Effets
indésirables
imprévisibles
2- Effets
indésirables
prévisibles
Effets iatrogènes prévisibles
et évitables
•
•
•
•
Interactions médicamenteuses
Non respect d’une contre indication
Mauvaise indication
Posologie excessive, durée prolongée…
Sont souvent la conséquence de causes multiples,
impliquant l’action conjuguée de tous les acteurs
concernés : imprudence, négligence, erreur
thérapeutique
Les interactions médicamenteuses
• Les interactions médicamenteuses entre les
substances actives anticancéreuses et les autres
médicaments sont très nombreuses :
• près de 726 IAM recensées (Schwiertz, Bull Cancer
2007;94:477-82)
• Il existe un délai parfois de plusieurs années entre la
description de l’IM dans un article scientifique et
l’inscription dans les ouvrages de référence…
• Pb de l’utilisation de bases à jour (bases spécialisées?)
Les interactions médicamenteuses
• 2001 :Cohorte de 700 patients atteints de cancer :
4% des décès ont une cause médicamenteuse *
• Revue de littérature 2009 : sur 300 cas
d’hospitalisation en urgence en cancérologie, 2% en
raison d’une interaction
• Variation de 10% à 60 %
• Selon la localisation tumorale
• PEC en ambu ou HC **
Buajordet J Intern Med 2001;250:327-41
Riechelmann Ann Oncol 2009; 20 : 1907-12
Les interactions médicamenteuses
• Concerne les médicaments, les aliments, les plantes
• Types d’interactions:
• Pharmaceutiques (incompatibilité)
• Pharmacocinétiques (absorption, distribution,
biotransformation ou métabolisme, élimination) : effet de
l’organisme sur le médicament
• Pharmacodynamiques (synergie, addition, antagonisme) :
effet du médicament sur l’organisme
Les interactions médicamenteuses
• Les interactions avec tous les cytotoxiques
• ANTIVITAMINES K :Précaution d'emploi
•
•
•
Contrôle plus fréquent de l'INR.
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales.
possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.
• IMMUNOSUPPRESSEURS : A prendre en compte
•
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho- prolifératif.
• PHÉNYTOÏNE (FOSPHÉNYTOÏNE) : Association DECONSEILLEE
•
•
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule
phénytoïne par le cytotoxique,
risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation
de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
• VACCINS VIVANTS ATTÉNUÉS :CONTRE-INDICATION
•
Et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.
Risques les plus faciles à maîtriser
Risques pharmacodynamiques
effet du médicament sur l’organisme
• Ils sont plus simples à prévoir et à gérer
• Synergiques: effet global supérieur à celui du plus actif
• Ex: 5 fluorouracile et acide folique
• Antagonistes: effet global inférieur à celui de l’un ou de
l’autre des constituants pris isolément
• Additifs: effet général est celui de la somme des effets de
chaque médicament.
• Ex: augmentation de la néphrotoxicité du cisplatine par
l’administration d’aminosides (Amikacine°…)
• Ex : Biphosphonates + bevacizumab et nécrose de la machoire…
Risques pharmacodynamiques
• Concerne surtout les effets secondaires de ces médicaments qui peuvent
être
• Les mêmes
• Qui s’additionnent
• Diarrhée +++
• Ex : lapatinib/capécitabine
• Ex : capécitabine/vinorelbine
• Constipation
• Ex vinorelbine et morphiniques ou sétrons
• Allongement de l’intervalle QT
ex : nilotinib , pazopanib avec prudence chez les patients prenant des médicaments
qui peuvent entraîner un allongement de l’intervalle QT (antiarythmiques,
chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, méthadone,moxifloxacine…).
Les risques pharmacocinétiques
(effet
de l’organisme sur le médicament)
liés à l’absorption
• Définition:
passage d’un médicament de son site d’administration
dans la circulation générale.
• Pour les médicaments per os,
• la nature de l’alimentation
• le délai entre le repas et la prise médicamenteuse
ont un impact sur l’absorption du médicament
• D’autres médicaments peuvent modifier le pH gastrique
• Pour les médicaments IV, il peut par exemple y avoir la
formation de complexes (biphosphonates et calcium)
Les risques pharmacocinétiques
liés à l’absorption
• La prise alimentaire : impact sur la biodisponibilité ; concerne
toutes les TKI
• Impact sur la vidange gastrique, sur la sécrétion biliaire, joue
sur le caractère lipophile des drogues
• importance des conseils de prise par rapport au bol
alimentaire
Les risques pharmacocinétiques
liés à l’absorption
 Prise en dehors
des repas :
Tarcéva®,
Tasigna®,
Nexavar®,
Tyverb®,
Temodal®
Endoxan®
Votrient®
Giotrif ®
Tafinlar®
Pendant le repas :
Xeloda®,
Glivec®,
Navelbine®
Zelboraf ®
Indifférent :
Sutent®,
Sprycel®,
Iressa®,
Afinitor®,
Natulan®
Caprelsa ®
Xalkori ®
Inlyta ®
Jakavi ®
Les risques pharmacocinétiques
liés à l’absorption
 Attention aux variations de pH !
 La solubilité de la plupart des « inib » est pH dépendante et est
freinée par le pH >5 (IPP, anti H2, antiacides)
 valable pour :
dasatinib (sprycel®), nilotinib (tasigna®), erlotinib (tarceva®), sorafenib
(nexavar®), lapatinib (Tyverb®), crizotinib (Xalkori®), bosutinib
(Bosulif®),
 prise d ’anti acides : 2h avant ou 2h après
Risques pharmacocinétiques
liés à la distribution
• Définition:
•
•
•
•
état de dispersion du médicament
dans les tissus et les fluides de l’organisme.
Liaison aux protéines plasmatiques : attention avec les AVK,
risque de surdosage
Ex: le sunitinib, le nilotinib, lapatinib, pazopanib sont liés à
99% aux protéines.
Ex: compétition entre les cytotoxiques (paclitaxel,
étoposide…) et les anticoagulants oraux.
Attention aux personnes agées pouvant présenter une
hypoalbuminémie (augm. de la fraction libre du mdt)
Risques pharmacocinétiques
liés à l’élimination
• Compétition au niveau de l’élimination rénale
ex : MTX et AINS (CI avec aspirine) ou MTX et Bactrim (CI)
• Ph urinaire : l’alcalinisation favorise l’élimination de certains
métabolites du MTX
• Personne âgée : attention à la diminution de la clairance
Risque le moins facile à maîtriser
Focus sur les voies orales
Risques liés au métabolisme
• Définition: formation de métabolites excrétés plus facilement que la
molécule mère, cause la plus fréquente d’interactions médicamenteuses.
• Enzymes du métabolisme
• Enzymes de Phase I (Cytochromes)
• Enzymes de Phase II (UGT1A1 et UGT1A9 (irinotecan),
inducteur/inhibiteur P-gp et BRCP : lapatinib, … cf RC, Vidal
• Transporteurs (Pompes d’efflux, inducteur/inhibiteur P-gp et BRCP :
lapatinib, pazopanib…)
• Facteurs environnementaux
• Polluants
• Alcool
• Tabac
2 Phénomènes : INDUCTION, INHIBITION
+ de 50% des interactions médicamenteuses
Risques liés au métabolisme
•
•
•
•
Le cytochrome P450 est un système complexe d’isoenzymes
4 sont impliquées dans le métabolisme d’environ 90% des médicaments
1A2,2C9, 2D6, 3A4.
Les inducteurs ne sont pas spécifiques d’une isoenzyme (synthèse, prend 2
à 4 semaines)
• Les inhibiteurs sont spécifiques d’une isoenzyme (phénomène immédiat
de compétition entre substrat et l’inhibiteur pour un site de fixation)
• L’affinité est recherchée pour les nouveaux médicaments ; pour les plus
anciens, recul clinique seul…
• Grande variabilité selon les individus
2 Phénomènes : INDUCTION, INHIBITION
+ de 50% des interactions médicamenteuses
Risques liés au métabolisme
substrat
isoenzyme CYP
1A2
Afatinib (Giotrif)
Axitinib (inlyta)
bosutinib
Crizotinib (zalkori)
Dasatinib (Sprycel®)
eribuline
Erlotinib (Tarceva®)
Everolimus (Afinitor®)
Gefitinib (Iressa®)
Imatinib (Glivec®)
Lapatinib (Tyverb®)
Nilotinib (Tasigna®)
Pazopanib (Votrient)
régorafenib
Ruxolitinib (Jakavi)
Sorafénib (Nexavar®)
Sunitinib (Sutent®)
Vandétanib (Caprelsa)
Vémurafenib (Zelboraf) x
2C9
3A4
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
inhibiteur
isoenzyme CYP
1A2
Afatinib (Giotrif)
Axitinib (inlyta)
x
bosutinib (bosulif)
Crizotinib (zalkori)
Dasatinib (Sprycel®)
eribuline (Halaven)
Erlotinib (Tarceva®)
Everolimus (Afinitor®)
Gefitinib (Iressa®)
Imatinib (Glivec®)
Lapatinib (Tyverb®)
Nilotinib (Tasigna®)
Pazopanib (Votrient)
régorafenib (Stivarga)
Ruxolitinib (Jakavi)
Sorafénib (Nexavar®)
Sunitinib (Sutent®)
Vandétanib (Caprelsa)
Vémurafenib (Zelboraf) x
2B6
2C9
2C8
2C19
2D6
3A4
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
• Médicaments activateurs du CYP3A4
•
dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne,
primidone, Hypericum perforatum (millepertuis)
peuvent diminuer les concentrations et entraîner un échec
thérapeutique
• Médicaments inhibiteurs du CYP3A4 : méthyprednisolone,
kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine , acide valproïque
Jus de pamplemousse, sauge
Peuvent augmenter les concentrations et donc les toxicités
• ciprofloxacine, un inhibiteur modéré du CYP1A2 interagit avec le
Tarceva (erlotinib)
• Médicaments antirétroviraux
Alors ???
• Avoir quelques réflexes bien ancrés
• Se référer à des bases de données à jour et/ou en
ligne
…..
Fiches de l’observatoire dédié au cancer
http://www.omedit-paysdelaloire.fr/fr/cancer_fiches_voie_orale_professionnels_de_sante
Pour les plantes..
http://untori2.crihan.fr/unspf/Concours/2014/03%202014%20Angers%20Chabosseau%20cance
r%20du%20sein/co/cancerausein.html