la circulation extracorporelle dans la transplantation pulmonaire

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DREVET
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UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1
FACULTE DE MEDECINE ET DE MAIEUTIQUE LYON-SUD
CHARLES MERIEUX
Année 2014
N° 115
LA CIRCULATION EXTRACORPORELLE
DANS LA TRANSPLANTATION PULMONAIRE
CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE
MUCOVISCIDOSE
EXPERIENCE LYONNAISE DE 2006 A 2013
Thèse
Présentée à l'Université Claude Bernard -Lyon 1
et soutenue publiquement le 27 juin 2014
pour obtenir le grade de Docteur en Médecine
par Gabrielle DREVET
Née le 09 mai 1984
A Pavillons sous Bois
DREVET
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UNIVERSITE CLAUDE BERNARD – LYON 1
___________________
. Président de l'Université
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. Président du Comité de Coordination des Etudes Médicales
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Psychiatrie Adultes
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Anatomie et cytologie pathologiques
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Bactériologie Virologie
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MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES – MEDECINE GENERALE
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PROFESSEURS EMERITES
Les Professeur émérites peuvent participer à des jurys de thèse ou d’habilitation.
Ils ne peuvent pas être président du jury.
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Le Serment d'Hippocrate
Je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l'exercice de la
Médecine.
Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans discrimination.
J'interviendrai pour les protéger si elles sont vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou
leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les
lois de l'humanité.
J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs
conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance.
Je donnerai mes soins à l'indigent et je n'exigerai pas un salaire au dessus de mon travail.
Admis dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés et ma
conduite ne servira pas à corrompre les mœurs.
Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement la vie ni ne
provoquerai délibérément la mort.
Je préserverai l'indépendance nécessaire et je n'entreprendrai rien qui dépasse mes
compétences. Je perfectionnerai mes connaissances pour assurer au mieux ma mission.
Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois
couvert d'opprobre et méprisé si j'y manque.
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
Composition du jury
Président : Monsieur le Professeur Jean- François Mornex
Membres : Monsieur le Professeur Olivier Jegaden
Monsieur le Professeur François Tronc
Monsieur le Docteur Jean-Michel Maury
DREVET
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Remerciements
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Aux membres du jury
Professeur Jean-François Mornex
Vous nous faites l’honneur de présider notre jury de thèse. Nous vous remercions de votre confiance et
de l’intérêt que vous avez bien voulu porter à notre travail. Nous vous prions d’accepter l’expression
de notre profond respect et le témoignage de notre sincère reconnaissance.
Professeur Oliver Jegaden
Vous nous faites un grand honneur en acceptant de juger ce travail. Veuillez trouver ici l’expression de
notre profond respect et de notre grande reconnaissance.
Professeur François Tronc
Vous qui nous avez enseigné notre métier, votre présence parmi les membres de ce jury nous honore.
Soyez assuré de l’expression de notre profonde admiration et de notre plus grand respect.
Docteur Jean-Michel Maury
Tu m’as fais l’honneur de bien vouloir assurer la direction de ce travail. Je te remercie pour ton
soutien, la pertinence de tes conseils, ta grande disponibilité et ta patience.
Reçois ici l’expression de ma sincère gratitude et de tout mon respect.
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A mes maîtres
Professeur François Tronc : Vous m’avez toujours transmis votre savoir avec bienveillance. Vos
enseignements me sont précieux. Votre calme et votre humilité sont une source d’inspiration. Je me
réjouis d’intégrer bientôt votre équipe.
Docteur Jean Michel Maury : Merci pour tout ce que tu m’as appris, et je sais que ce n’est pas fini !
Ta bonne humeur et ton enthousiasme sont un plaisir au quotidien. J’ai hâte que notre collaboration
commence enfin.
Docteur Renaud Grima : Personnalité corse dans toute sa splendeur, tu es quelqu’un de très
attachant. Je me fais une joie de bientôt travailler à tes côtés.
Docteur Dominique Louis : Merci de votre gentillesse et de vos enseignements précieux en chirurgie
thoracique pédiatrique
Docteur Benoit Guibert : Mes premiers pas en chirurgie thoracique… Vous m’avez appris les bases
et la rigueur dans le travail, pour cela merci.
Docteur Pierre Mulsant : Ce fut un plaisir de partager ces quelques blocs avec vous, j’espère que
nous aurons l’occasion de retravailler ensemble.
Docteur Gaétan Singier : Merci pour ces quelques moments passés au CHLS
Professeur Olivier Tiffet : Vous m’avez tant appris en si peu de temps et accordé votre confiance si
rapidement. Je n’oublierais pas mon passage à Saint Etienne … Le son des cupules raisonne encore !
Professeur Olivier Jegaden : Votre rigueur, votre expérience et votre discrétion sont un exemple. J’ai
énormément appris et apprécié travailler à vos côtés.
Professeur Fadi Farhat : Merci d’avoir participé à mon enseignement de la chirurgie cardiaque. Et
surtout pour tes anecdotes incroyables et tes bons plans gastronomiques !
Docteur Pietro Montagna : Je repense encore à toutes ces nuits blanches passées à sillonner la
France, les prélèvements ne sont plus un secret grâce à toi ! Et mon semestre à l’unité 31 n’aurait pas
été le même sans tous tes petits conseils et ta jovialité.
Professeur Jean Ninet : Vous savez faire de la chirurgie un art. Vous accompagner pendant un
semestre a été une chance
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Au Professeur Jean-François Obadia et Docteur Jacques Robin : Ce fut un bonheur de découvrir
la chirurgie cardiaque adulte à vos côtés
Aux Docteurs Roland Henaine et Olivier Metton : Merci de m’avoir initié à la chirurgie cardiaque
pédiatrique
Aux Professeur Lermusiaux, Professeur Feugier et Docteur Millon : Merci de m’avoir ouvert les
portes de la chirurgie vasculaire
Au Professeur Souquet et toute son équipe : Merci de m’avoir acceptée au sein de votre équipe, de
m’avoir enseigné l’oncologie thoracique et de m’avoir soutenue ces derniers instants.
Enfin au Professeur Françoise LePimpec Barthes et son équipe : Vous m’avez donné le goût de la
chirurgie en général et de la chirurgie thoracique en particulier.
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A mes chefs
Aux Docteurs Joseph N Loga, Mathieu Vergnat et Fabrice Wautot : Mes tous premiers chefs !
Merci d’avoir accompagné mes premiers pas d’interne
Docteur Mayeul Tabutin : Tu es quelqu’un de droit et de confiance. J’ai apprécié travailler à tes
côtés. J’espère que nos routes se recroiseront
Aux Docteurs Nellie Della Schiava, Pierre Olivier Thiney, Fabien Heller et Tarek Boudjelit :
Merci de m’avoir fait découvrir la chirurgie vasculaire
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A mes co-internes
Hannah Pflieger : Cet internat n’aurait pas été le même sans toi. Des rires aux larmes, nous avons
partagé tant de choses… Merci d’avoir été là.
Medhi Moutaouekkil : Ta gentillesse et ta disponibilité sont sans égal. Ce fut un réel bonheur de
partager ce semestre à tes côtés, je sais que l’on se recroisera.
Maurice Ilboudo : Je crois n’avoir jamais croisé un énergumène comme toi ! Une armoire à glace
remplie d’humour et le cœur sur la main. Toujours adepte du décubitus latéral ?!
Mourad Aouiche : Merci pour ta gentillesse et ta bienveillance. Te voire découvrir les plaisirs de la
gastronomie française fut un délice !
Joël Lapeze : Nous n’avons pas réellement été co-internes mais c’est tout de même un plaisir de te
côtoyer. A très bientôt à cardio !
Marie Poiblanc : C’est si simple de travailler avec toi, ta bonne humeur et ton entrain sont
communicatifs.
Nicolas Bourilhon : Ton humour, ton enthousiasme et l’amour de ton métier font que travailler à tes
côtés est un pur bonheur. J’espère que nos chemins se recroiseront
Thomas Castel : La force tranquille… Ce fut un plaisir de travailler à tes côtés. J’espère que tu
t’épanouis dans cette nouvelle voie
Sara Filippini : Ta bonne humeur et ton accent italien ont enchanté cardio !
Kevin, Claire Lise et Jean Baptiste : Merci de m’avoir accueilli en territoire stéphanois !
Gaétane Roquet : En effet, il a fallu attendre la fin de notre internat pour apprendre à nous connaitre.
Mais ce n’est que le début, j’en suis sure.
Tristan Brahmi : Merci de m’avoir soutenue et surtout supportée pendant ce terrible mois de juin…
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Aux différentes équipes
Aux infirmières de l’unité 30 : Venir travailler est un bonheur avec une équipe comme la votre,
gardez votre folie et votre bonne humeur, c’est contagieux !
Aux infirmières de l’unité 11 : Ce semestre en votre compagnie a été des plus agréables, je sais que
nous nous reverrons.
A l’équipe du bloc opératoire de « Cardio » : Que dire… nous avons déjà tant accompli et ce n’est
pas fini ! J’ai hâte de vous retrouver. Patrice et JC, tenez vous prêts !
A l’équipe du bloc opératoire de l’Hôpital Nord : Votre soutien m’a été d’une aide considérable. Je
n’oublierais jamais votre accueil et votre bonne humeur.
Marie Christine, Carole et Agnès : Votre sympathie et votre bonne humeur font de notre
collaboration un réel plaisir. J’ai hâte de vous retrouver.
Jennifer : J’ai apprécié travailler avec toi, trouve une excuse pour revenir à l’unité 30 !
Sandrine : Ta gentillesse sans égal fut un bonheur pendant ce semestre au CHLS.
Laura, Catherine et Cécile : Notre collaboration fut courte mais très plaisante. Je sais que l’on se
retrouvera.
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Remerciements spéciaux
Julien : Je ne pourrais jamais te remercier assez pour ton soutien indéfectible, ta patience et ton
empathie. Tu représentes tout pour moi et mon amour ne fait que grandir chaque jour. Tu sais rendre la
vie plus belle même dans les heures les plus sombres. Ton amour et ta bienveillance au quotidien sont
mon essence et me poussent toujours à aller plus loin. Sans toi, tout cela ne serait rien.
Clémence : Mon rayon de soleil, ma bouffée d’oxygène, mon plus précieux trésor... Te voir grandir
chaque jour est un bonheur infini.
A mes parents : Merci pour votre soutien. Merci de m’avoir fait confiance. Merci pour les valeurs que
vous m’avez inculqué et qui me permettent d’avancer encore aujourd’hui.
A ma grand-mère : ma mamie, mon amie, ma confidente… tu es partie trop tôt. J’aurais aimé que tu
sois là. Je te dédie ce travail.
Aux Tchons : Notre amitié est un de mes piliers et vous tenez une place particulière dans mon cœur.
A ma belle-famille: Sylvain, Véronique et Marine : Merci pour votre soutien
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SOMMAIRE
INTRODUCTION
21
PRINCIPES GENERAUX DE LA TRANSPLANTATION PULMONAIRE CHEZ LE
PATIENT ATTEINT DE MUCOVISCIDOSE
23
1.
2.
3.
4.
La mucoviscidose
Historique de la transplantation pulmonaire
La circulation extracorporelle
Techniques chirurgicales
4.1 Sélection du donneur
4.2 Technique de prélèvement pulmonaire
4.3 Technique d’implantation
4.4 Suites post opératoires
24
27
28
31
31
32
34
37
41
MATERIELS ET METHODES
1. Objectifs
2. Matériels
3. Méthodes
3.1 Caractéristiques des donneurs
3.2 Prélèvement pulmonaire
3.3 Implantation et circulation extracorporelle
3.4 Suites post opératoires
4. Analyse statistique
42
42
42
42
42
43
44
44
45
RESULTATS
1. Population étudiée
2. Déroulement de la greffe et circulation extracorporelle
3. Evolution post opératoire hospitalière
3.1 Morbidité
3.2 Mortalité
4. Résultats à long terme
4.1 Evolution fonctionnelle
4.2 Complications
4.3 Survenue de bronchiolite oblitérante
4.4 Mortalité
5. Cas de la super-urgence
46
46
47
47
47
48
48
48
48
49
49
DISCUSSION
51
CONCLUSION
57
18
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
BIBLIOGRAPHIE
59
ANNEXES
68
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Classification des mutations CFTR
Niveaux d’expression CFTR et phénotype
Survie après transplantation pulmonaire en fonction du diagnostic
Score de dysfonction primaire du greffon
Prélèvement pulmonaire – Schémas
Implantation du greffon – Schémas
Classification de bronchiolite oblitérante
69
69
70
70
71
73
76
77
TABLEAUX et FIGURES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Tableau 1 : Caractéristiques de la population étudiée
Tableau 2 : Caractéristiques de la circulation extracorporelle
Tableau 3 : Mortalité post opératoire
Figure 1: Evolution du VEMS en % après transplantation
Figure 2: Fonction de survie
Tableau 4 : Comparaison entre transplantation « standard » et en super-urgence
78
78
79
79
80
80
19
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
LISTE DES ABREVIATIONS
ATP: Adénosine TriPhosphate
BOS : Bronchiolitis Obliterans Syndrome / Syndrome de bronchiolite oblitérante
CEC: Circulation ExtraCorporelle
CFTR : Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator
CMV: CytoMegaloVirus
CV: Capacité Vitale
ECMO: ExtraCorporeal Membrane Oxygenation
FiO2: Fraction inspirée en Oxygène
HSV: Herpes Simplex Virus
HTAP: HyperTension Artérielle Pulmonaire
ISHLT: International Society for Heart and Lung Transplantation
LSVA: Liquide à la Surface des Voies Aériennes
NO : Monoxyde d’azote
NS : Non Significatif
PaO2: Pression artérielle partielle en Oxygène
PEEP : Positive End-Expiratory Pressure
SU : Super Urgence
VEMS : Volume Expiratoire Maximal par Seconde
VNI : Ventilation Non Invasive
20
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
INTRODUCTION
21
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
La mucoviscidose est une maladie génétique fréquente dans les populations occidentales [11,12]. Elle
se caractérise par une altération de la protéine CFTR impliquée dans le transport cellulaire d’ions
chlorure [1].
Une des manifestations principales concerne l’atteinte des voies respiratoires avec une augmentation
de la viscosité des sécrétions bronchiques associée à une diminution de la clairance du mucus. Cela
entraine via des processus de remaniements inflammatoires, une destruction et une fibrose du tissu
bronchique faisant progresser le patient vers l’insuffisance respiratoire chronique [7,8].
Actuellement, il n’existe pas de traitement curatif. La prise en charge est avant tout symptomatique et
essentiellement basée sur le support nutritionnel, le drainage bronchique et l’antibiothérapie [8].
Malgré cela, l’insuffisance respiratoire est responsable de 80% des décès au sein de ces patients [16].
La transplantation pulmonaire a longtemps été mise à l’écart du fait du risque de complications
septiques. Mais depuis la fin des années 1980, c’est une thérapeutique reconnue comme améliorant
significativement la qualité et l’espérance de vie [17]. Initialement cardio-pulmonaire surtout pour des
raisons techniques, la transplantation pour mucoviscidose a progressivement évolué vers une
transplantation
bi-pulmonaire
« en
bloc »
se
déroulant
obligatoirement
sous
circulation
extracorporelle. Elle a secondairement été abandonnée pour son taux élevé de complications
bronchiques. Désormais, le standard est la transplantation bi-pulmonaire séquentielle ne nécessitant
pas un recours systématique à la circulation extracorporelle [35,36].
L’utilisation de cette dernière est aujourd’hui controversée du fait de multiples effets indésirables
potentiels [39-41,43-45] et tend à être calfeutrée dans certaines indications [87]. A l’inverse, certaines
études ont pu démontrer que son usage n’était pas si délétère [85,86,92,99].
L’objectif de ce travail était d’évaluer le retentissement sur la morbi-mortalité de l’utilisation d’une
circulation extracorporelle systématique lors de transplantation bi-pulmonaire séquentielle pour des
patients atteints de mucoviscidose au stade d’insuffisance respiratoire terminale.
22
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
PRINCIPES
GENERAUX
23
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
1. La mucoviscidose
La mucoviscidose est une maladie génétique autosomique récessive, impliquant une mutation du gène
situé sur le bras long du chromosome 7 et codant pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis
TransMembrane Regulator) [1]. La protéine CFTR est composée de 2 domaines transmembranaires
formant un canal perméable aux ions chlorure et exprimés au pôle apical des cellules épithéliales
exocrines représentées principalement dans les canaux pancréatiques, les glandes sudoripares, les
cryptes intestinales et les glandes sous muqueuses de l’épithélium respiratoire.
Actuellement, plus de 1500 mutations ont été identifiées et classées selon leur impact fonctionnel (cf
Annexe 1). La mutation la plus fréquente est une délétion de 3 paires de bases codant pour une
phénylalanine en position 508 de la protéine CFTR (F508del). Cette mutation est retrouvée chez 67%
des patients caucasiens. Outre cette mutation, seulement 22 autres ont une fréquence supérieure ou
égale à 0.1%. [2]
Il n’y a pas de corrélation solide entre le génotype et le phénotype. Nous savons juste que la délétion
homozygote de la phénylalanine en position 508 conduit aux phénotypes les plus sévères [3].
L’expression phénotypique va dépendre du niveau d’expression de la protéine CFTR (plus ce niveau
est faible plus le phénotype de la maladie sera sévère) [4 et annexe 2], de divers facteurs
environnementaux et de l’influence de gènes modificateurs [5]. Seule la gravité de l’atteinte
pancréatique est corrélée à l’atteinte génétique, la corrélation génotype/phénotype n’est pas établie
pour la fonction pulmonaire [6].
Il y a donc une grande hétérogénéité dans les manifestations cliniques de la maladie, que ce soit dans
leur forme ou dans leur « timing ». Les manifestations principales concernent :
-
l’atteinte hépato-gastro-intestinale : iléus méconial, syndrome d’obstruction intestinale
distale, prolapsus rectal, risques de cirrhose biliaire focale et de varices œsophagiennes
-
l’atteinte pancréatique : insuffisance pancréatique exocrine avec malabsorption des
graisses et des vitamines liposolubles (ADEK) entrainant une stéatorrhée, malnutrition et
difficulté de croissance, ostéoporose, anémie… Les autres manifestations peuvent être un
diabète et pancréatites
-
l’atteinte des voies respiratoires : sinusite chronique (maxillaire et ethmoïde) avec
rhinorrhée purulente et polypose nasale ; atteinte pulmonaire (développée ci-après)
-
l’atteinte des organes de la reproduction : infertilité masculine par atrésie bilatérale des
canaux déférents entrainant une azoospermie, la fertilité est conservée chez les jeunes
femmes.
24
DREVET
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Au niveau pulmonaire, la mutation CFTR induit une augmentation de la viscosité des sécrétions
bronchiques par modifications de la perméabilité membranaire aux ions chlorure et sodium
(diminution de la réabsorption des ions chlorure et augmentation de la réabsorption des ions sodium)
[7]. Pour maintenir la composition osmolaire de part et autre de la membrane [8], il en résulte une
augmentation de l’absorption de liquide à la surface des voies aériennes et donc une accumulation de
mucus. Ce phénomène est accompagné d’une diminution de la clairance du mucus qui va se déposer
en plaque formant ainsi une obstruction bronchique voire un bouchon muqueux. Les zones de
rétention de mucus constituent des zones hypoxiques favorables à l’adhésion d’agents pathogènes tels
que Pseudomonas Aeruginosa qui en réponse à cet environnement hypoxique est capable de produire
de l’alginate et former des macrocolonies [9]. Les conséquences en sont une protection contre la
phagocytose ainsi que la résistance aux antibiotiques, entrainant la pérennisation de ce
microorganisme et faisant le lit d’infections récidivantes. Ces différents processus, associés à une
réponse immunitaire et inflammatoire importante, entrainent la destruction et la fibrose du tissu
bronchique. Ce phénomène aboutit à la formation de bronchectasies associées à une destruction
parenchymateuse faisant évoluer inexorablement le patient vers l’insuffisance respiratoire chronique.
Il existe par ailleurs des risques d’hémoptysie par fistule broncho-vasculaire et de pneumothorax par
rupture pleurale d’un kyste ou abcès pulmonaire.
Certaines formes peuvent être mono ou pauci symptomatiques. Les signes peuvent apparaitre tout au
long de la vie et les circonstances de diagnostic seront donc les suivantes [10] : dépistage néonatal
systématique par dosage du trypsinogène immuno-réactif sur une goutte de sang, antécédents
familiaux ou signes cliniques évocateurs. Si le diagnostic est suspecté, il sera alors confirmé par un
test de la sueur (dont la méthode de référence est la méthode de Gibson et Cooke) avec un test positif
si la concentration en chlorure de la sueur est supérieure ou égale à 60mmol/L, par la recherche de la
mutation CFTR ou la mesure de différence de potentiel de la muqueuse nasale (en cas de diagnostic
difficile).
La mucoviscidose est plus fréquente dans la population nord européenne où la prévalence est de
1/3000 naissances environ. Cette prévalence n’est pas uniforme et varie en fonction du pays et du
bagage ethnique. Par exemple, la prévalence est de 1/3000 pour les américains blancs, d’environ
1/15000 pour les afro-américains et de 1/350000 au Japon [11]. En France, la prévalence à la
naissance est estimée à 1/4366 avec des disparités selon les régions et sur des données recueillies
entre 2002 et 2006 [12]. Le nombre de patients atteints est estimé à 6000. La mortalité brute en 2005
s’élevait à 11.9 pour mille, l’espérance de vie à la naissance était de 47 ans et l’âge moyen des patients
décédés était de 24 ans [13].
Actuellement, il n’existe pas de traitement curatif, les différentes thérapies géniques testées se sont
montrées peu efficaces avec une expression du gène de courte durée ainsi qu’une réponse immunitaire
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et inflammatoire dirigées contre les vecteurs adénoviraux [14,15]. La prise en charge est alors
multidisciplinaire et surtout à visée symptomatique. Elle consiste à dépister et traiter les différentes
complications organiques : maintenir un état nutritionnel optimal, assurer une prise en charge
psychologique, traiter les colonisations et infections broncho-pulmonaires, prévenir et traiter les
exacerbations bronchiques, ralentir la dégradation de la fonction respiratoire et prendre en charge
l’insuffisance respiratoire chronique [8]. L’amélioration de l’espérance de vie de ces patients a été
possible grâce au traitement agressif de ces symptômes et à la centralisation des soins au sein de
centres spécifiques.
Malgré cela, l’insuffisance respiratoire est responsable de 80% des décès au sein de ces patients [16].
Après avoir été un temps mise à l’écart du fait du risque majoré de complications post opératoires
notamment infectieuses, la transplantation pulmonaire est une thérapeutique reconnue depuis la fin des
années 1980. A ce jour, elle est la seule alternative thérapeutique améliorant l’espérance de vie et la
qualité de vie du patient mucoviscidosique au stade d’insuffisance respiratoire [17]. Le critère actuel
d’inscription sur liste est une espérance de vie estimée à 2 ans sous traitement médical optimal [18].
Ainsi, les critères de sélection des receveurs sont [19] :
-
VEMS < 30% de la théorique ou détérioration de 10% sur une courte période [20], PaO2<
55mmHg et PaCO2> 50mmHg en air ambiant et à l’état stable
-
Augmentation en fréquence et en sévérité des exacerbations pulmonaires [21], souvent
associées à une antibio-dépendance et antibio-résistance croissantes
-
Complications pulmonaires récentes nécessitant une hospitalisation en soins intensifs et
mettant en jeu le pronostic vital (en particulier pneumothorax et hémoptysies récidivantes)
-
Etat nutritionnel précaire résistant aux différents supports [22]
-
Altération notable de la qualité de vie liée à la maladie et ses thérapeutiques
Il est à noter, par ailleurs, que le sexe féminin ainsi que le jeune âge ont un pronostic plus défavorable
pour un même VEMS [20], ce qui doit conduire à une inscription sur liste plus précoce. Un des
problèmes spécifiques de la mucoviscidose est constitué par le problème infectieux car ce sont des
patients porteurs d’infections broncho-pulmonaires chroniques chez qui vont être administré des
agents immunosuppresseurs. Le principal risque est alors une infection post opératoire au stade
invasif. Il a été démontré que les patients transplantés sont porteurs des mêmes souches bactériennes
en pré et post opératoire notamment pour Pseudomonas Aeruginosa. La trachée et les sinus sont un
véritable réservoir [23]. La présence en préopératoire de certains pathogènes peuvent augmenter
significativement la morbi-mortalité post opératoire et constituer pour certaines équipes une contreindication à la greffe. La colonisation à Burkholderia Cepacia est une contre indication à la
transplantation pour la majorité des équipes car il a été démontré une surmortalité post opératoire, que
ce soit dans la période précoce ou à 5 ans [24]. Ce résultat est observé en particulier pour un certain
sous groupe, ceux avec le genomovar III qui sont à plus haut risque de décès par sepsis dans la période
précoce [25] et avec une augmentation de 30 à 40% des décès à 1, 3 et 5 ans.
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Les autres critères d’exclusion [19] sont la nécessité d’une ventilation mécanique invasive sauf si le
patient a été listé avant l’intubation et qu’il ne présente aucune autre dysfonction d’organe, un sepsis
en cours avec fièvre et hyperleucocytose juste avant la chirurgie. Les colonisations à Pseudomonas
Aeruginosa, Staphylocoque Aureus Méthicilline Résistant, Alacaligenes Xylosoxydans et Aspergillus
Fumigatus ne sont pas des contre-indications absolues à la transplantation sauf en cas d’infection
invasive.
A ces critères spécifiques à la mucoviscidose s’ajoutent les contre-indications générales à une
transplantation pulmonaire [26]. Les contre-indications absolues sont les infections virales évolutives
(VIH, hépatite B et hépatite C en phase de réplication ou associée à une maladie hépatique
histologiquement prouvée), néoplasie évolutive (intervalle libre de 5 ans), dysfonctionnement
irréversible d’organes nobles ne pouvant faire l’objet d’une transplantation combinée et une affection
neuro-musculaire dégénérative entravant la mécanique ventilatoire. Les contre-indications relatives
sont l’âge (55 ans pour une transplantation cœur-poumon, 60 ans pour une bipulmonaire et 65 ans
pour une monopulmonaire), toxicomanie non sevrée depuis au moins 6 mois, chirurgie ou déformation
thoracique pouvant compromettre la réimplantation, ostéoporose symptomatique, problèmes psychosociaux incompatibles avec les contraintes postopératoires.
2. Historique de la transplantation pulmonaire
En 1949, Henri Metras réalisa avec succès des travaux expérimentaux mettant au point une technique
de transplantation pulmonaire chez le chien [27]. Durant une dizaine d’années, se sont développées
des techniques chirurgicales rendant possible en 1963, à Hardy et ses associés, de réaliser la première
transplantation pulmonaire chez l’homme [28]. Ce patient de 58 ans a bénéficié d’une transplantation
monopulmonaire gauche dans le cadre d’un cancer non résécable, il succombera au bout de 18 jours
dans les suites d’une insuffisance rénale aigue. Pendant les vingt ans qui suivirent, 40 transplantations
pulmonaires ont été recensées dans la littérature, un seul patient survécut au-delà de la période post
opératoire précoce. Une survie de 10 mois a été atteinte chez un patient de 23 ans transplanté en 1968,
par l’équipe de Derom [29], pour une silicose. Ce patient est décédé d’une pneumonie et rejet
chronique. Les principales causes d’échec à cette époque étaient dues aux difficultés à contrôler le
rejet et les infections mais aussi à des complications d’anastomoses bronchiques; ces dernières étant
liées à l’interruption de la circulation nourricière de la bronche ainsi que l’utilisation de doses
massives de corticoïdes pour prévenir le rejet. L’essor de la transplantation coïncide avec l’utilisation
en 1982 de la cyclosporine qui n’a pas d’effet délétère sur la cicatrisation bronchique et qui permet de
réduire les doses de corticoïdes [30]. Dans le même temps, l’équipe de Stanford réalise les premières
transplantations cardio-pulmonaires pour une maladie vasculaire pulmonaire [31], ils sont les premiers
à utiliser la cyclosporine permettant une survie de plusieurs mois. En 1983 à Toronto, les premières
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greffes monopulmonaires pour fibrose sont réalisées chez des patients sélectionnés et recevant de la
cyclosporine en post opératoire [32].
La transplantation dans la mucoviscidose n’a pas été pratiquée pendant longtemps en raison du risque
septique jusqu’en 1984 quand la première transplantation cardio-pulmonaire fut réalisée par l’équipe
de Pittsburg avec une survie de 6 semaines. Mais il a paru naturel de progressivement s’orienter vers
une transplantation pulmonaire isolée chez des patients sans insuffisance cardiaque permettant d’éviter
les complications liées à une transplantation cardiaque et d’augmenter le nombre de cœurs potentiels
pour d’autres receveurs. Le cœur était, dans ces cas là, utilisé surtout pour des raisons techniques que
pour des raisons physiologiques.
Encore à Toronto et décrite par Patterson, la transplantation bipulmonaire en bloc chez des patients
emphysémateux est développée en 1986 [33]. Elle consiste en l’implantation en un temps des 2
poumons sous circulation extracorporelle avec anastomoses atriale gauche, artérielle pulmonaire et
trachéale. Hormis les difficultés chirurgicales, cette technique est rapidement abandonnée du fait de
l’incidence élevée de déhiscence de l’anastomose trachéale par ischémie [34]. De ce fait, il a été mis
au point, au début des années 1990, la technique de transplantation bilatérale dite séquentielle [35]
permettant l’implantation des 2 poumons avec des anastomoses vasculaires et bronchiques séparées
sans recours systématique à la circulation extracorporelle. Cette méthode a permis de réduire
considérablement les complications d’anastomoses bronchiques. Actuellement, il s’agit de la
technique chirurgicale de référence, en particulier dans la mucoviscidose. Entre 1995 et 2012, il s’agit
de la 3è indication de transplantation pulmonaire, 96% de ces patients ont bénéficiés d’une
transplantation bipulmonaire [36]. Seulement environ 6% ont bénéficié d’une transplantation cardiopulmonaire. La médiane de survie des patients ayant bénéficié d’une transplantation pulmonaire est de
7.8 ans et lorsque les patients survivent à la première année, la médiane de survie passe à 10.4 ans.
(cf Annexe 3)
3. La circulation extracorporelle dans la transplantation pulmonaire
Le but de la circulation extracorporelle est de prendre en charge temporairement la circulation et
l’hématose du patient.
Elle a longtemps été indispensable du fait de la technique chirurgicale utilisée (transplantation cardiopulmonaire et transplantation pulmonaire en bloc).
Actuellement, pendant une transplantation bipulmonaire séquentielle, il s’agit seulement d’une
assistance.
Pour les équipes n’ayant pas recours systématiquement à la circulation extracorporelle lors d’une
transplantation bipulmonaire, les indications peuvent se limiter à une hypertension artérielle
pulmonaire préopératoire, un geste cardiaque associé, une mauvaise tolérance peropératoire à la
ventilation unipulmonaire ou l’apparition peropératoire d’une dysfonction cardiaque droite.
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Elle peut être instaurée d’emblée avant l’explantation du premier poumon s’il existe une indication
préopératoire, ou être instaurée après l’implantation du premier poumon et avant l’explantation du
second. Cette dernière étant de plus courte durée, elle permet d’en limiter certaines complications
(saignement, conséquences inflammatoires) et protège le premier greffon implanté de lésions d’œdème
pulmonaire par hyperdébit et hyperpression liés à l’explantation du second poumon [37].
Son principe [38] est que le sang veineux dérivé du cœur droit soit drainé vers un oxygénateur. Cet
oxygénateur présente une fine membrane hautement perméable aux gaz. Le sang veineux arrive en
pression à l’extérieur des fibres de cette membrane, le gradient de pression partiel en oxygène entraine
la diffusion de l’oxygène à travers la membrane vers le sang veineux. Selon le même principe,
l’échange du dioxyde de carbone s’effectue du sang veineux vers la phase gazeuse. Le sang oxygéné et
décarboxylé est ensuite propulsé par une pompe à galets artérielle vers l’aorte. Les pompes à galets
suivent le principe de l’écrasement du tube en silicone passé en U entre un rotor et un stator. Le débit
est donc fixé par le diamètre interne du tuyau et la vitesse de rotation du rotor. Cela entraine
malheureusement une fragilisation du tubing et une hémolyse par traumatisme des cellules sanguines.
L’utilisation d’un filtre sur la ligne artérielle est recommandée car la présence de débris particulaires
liés à la fabrication et au montage du circuit est fréquente. Une ou plusieurs lignes reliées à des
pompes à galets peuvent assurer la récupération du sang épanché dans le thorax.
Dans le cadre d’une transplantation pulmonaire, la circulation extracorporelle se conduit entre
l’oreillette droite et l’aorte. La canulation ne peut se réaliser qu’après une ouverture large du péricarde,
l’aorte est abordée, une double bourse de fil tressé 4/0 est réalisée par un surjet jointif et les fils sont
montés sur des tirettes en caoutchouc. Une bourse est ensuite menée autour de l’auricule droit à l’aide
d’un fil tressé 3/0 et montée sur tirette. Ces bourses jouent le rôle d’étanchéité et de fixation des
canules. La canulation a lieu après injection d’héparine. La canulation aortique doit précéder la
canulation veineuse pour une meilleure sécurité en cas d’hémorragie. Après avoir pelé l’adventice
aortique dans le cercle localisé par les bourses, on canule sans clamp en plantant perpendiculairement
à l’aorte un bistouri pointu tenu par la main gauche pendant que la main droite enfonce la canule le
long de la lame. Les tirettes sont serrées sur des pinces. La canule est ensuite reliée à la ligne artérielle
après avoir été parfaitement débullée et purgée. La canulation veineuse nécessite les mêmes
précautions, la canule introduite dans l’oreillette doit être dirigée vers la veine cave inférieure, les
perforations à la pointe récupérant le sang cave inférieur et les perforations auriculaires récupérant le
sang cave supérieur et du sinus coronaire.
Le remplissage du circuit et de l’oxygénateur ajoute un volume circulant (ou priming) de 1 à 1.5 litre à
la volémie du patient créant une hémodilution qui, si elle est poursuivie de manière inadaptée peut
avoir des conséquences néfastes sur la coagulation et sur la réanimation postopératoire. Cette dilution
est pratiquée afin de diminuer la viscosité sanguine et améliorer la rhéologie.
L’amorçage de la circulation extracorporelle doit se faire progressivement pour éviter une
hypotension. Le but est d’atteindre une hémodynamique stable avec une pression artérielle moyenne
29
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au moins égale à 40 mmHg. Une fois le débit cardiaque théorique atteint, la ventilation artificielle du
patient peut être interrompue. Les ajustements de la FiO2 et du débit des gaz se font selon la
température, du débit, de la saturation veineuse en oxygène et des gaz du sang.
La circulation extracorporelle pendant une transplantation pulmonaire est menée à cœur battant et en
normothermie.
L’arrêt de celle-ci se fait après une période d’assistance circulatoire.
Le contact entre le sang et les surfaces non endothélialisées du circuit de circulation extracorporelle
conduit à de multiples réactions humorales et cellulaires. Après adhésion des plaquettes au contact de
la surface étrangère, le facteur XIIa est activé ainsi que la voie intrinsèque, le système des kinines, des
bradykinines et du complément. La fraction C3a du complément joue un rôle dans l’augmentation de
la perméabilité vasculaire, le recrutement leucocytaire et de la formation du complexe d’attaque
membranaire. Le complexe C5a joue un rôle prépondérant dans l’activation leucocytaire. Les
leucocytes activés provoquent la synthèse de NO, puissant agent vasodilatateur, provoquant une
hypotension et majorant les phénomènes ischémiques. Les leucocytes et principalement les
polynucléaires se dégranulent pour libérer des radicaux libres de l’oxygène et des enzymes
protéolytiques à l’origine de dommages tissulaires.
Ce syndrome de réponse inflammatoire systémique peut donc avoir des conséquences sur plusieurs
organes allant jusqu’à la défaillance multi-viscérale. Les atteintes les plus fréquentes sont les atteintes
pulmonaires, neurologiques, rénales et hépato-splanchniques ; grevant la morbi-mortalité d’une
intervention sous circulation extracorporelle.
Les lésions pulmonaires secondaires à une circulation extracorporelle sont liées à la propagation de la
réponse inflammatoire impliquant des cytokines, le complément, des neutrophiles, des monocytes, des
cellules endothéliales activées ainsi que des plaquettes [39]. Des neutrophiles sont séquestrés au
niveau des poumons en réponse à des agents chémotactiques et grâce à un nouveau potentiel
d’adhésion notamment à l’endothélium vasculaire, ceci déverrouillant une cascade d’évènements
cytotoxiques [40]. Ils permettent alors le relargage de radicaux libres et d’enzymes spécifiques
(notamment la Neutrophil Elastase) conduisant à des dommages pulmonaires étendus. Ces dommages
correspondent histologiquement à un œdème alvéolaire, une extravasation d’érythrocytes et de
neutrophiles, des capillaires alvéolaires congestionnés ainsi que des pneumocytes et des cellules
endothéliales nécrotiques [41]. Par ailleurs, il est à noter que d’autres agents influencent la fonction
respiratoire post opératoire (incision, lésion du nerf phrénique, épanchement post opératoire,
anesthésie générale, transfusion sanguine [42]).
Les lésions neurologiques observées au décours d’une circulation extracorporelle peuvent être liées à
des micro-embolisations mais pas seulement. Une inflammation cérébrale peut être constatée avec des
lésions au niveau des cellules gliales ainsi qu’une dysfonction de la barrière hémato-encéphalique
pouvant conduire à un œdème cérébral [43]. Cliniquement, cela peut se traduire alors par un accident
ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral, des troubles cognitifs ou des crises comitiales.
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L’insuffisance rénale aigue atteint 1 à 5% des patients [44] et peut aller de la déficience subclinique au
recours à la dialyse. Elle serait liée à la réponse inflammatoire systémique ainsi qu’à l’hypoperfusion
secondaire au flux non pulsatile de la circulation extracorporelle responsable d’une vasoconstriction
rénale à l’origine de lésions ischémiques.
L’atteinte hépato-splanchnique est une complication rare mais grave, caractérisée par une ischémie
mésentérique. Elle est liée à l’hypotension splanchnique provoquée par les médiateurs de
l’inflammation [45].
4. Techniques chirurgicales
4.1 Sélection du donneur
La proposition de prélèvement est faite par l’Agence de Biomédecine au chirurgien transplanteur qui
décide alors s’il est utile ou non d’envoyer une équipe sur place pour prélever l’organe. Une fois
l’équipe préleveuse sur place, elle examine le dossier du donneur ainsi que l’organe à prélever.
L’acceptation finale du greffon se fait après concertation entre le chirurgien transplanteur et l’équipe
préleveuse. Environ 20% des donneurs d’organes solides sont satisfaisants pour un don pulmonaire,
ceci est du à la prise en charge réanimatoire des donneurs mais aussi aux critères strictes de sélection.
Le donneur doit évidemment être en état de mort cérébrale sans obstacle médico-légal au prélèvement
et avec des fonctions vitales conservées spontanément ou artificiellement. Il doit également être
compatible avec le receveur (groupe ABO et HLA) et apparié selon le statut sérologique CMV.
Les critères d’éligibilité pour un donneur idéal [46]:
-
Age inférieur à 55 ans
-
Absence d’antécédents pulmonaires (cancer, tuberculose, pleurésie…)
-
Absence d’antécédents de chirurgie thoracique ou cardiaque
-
Sérologies VIH, hépatite B et hépatite C négatives
-
Tabagisme inférieur à 20 paquets-année
-
Radiographies pulmonaires normales
-
Gaz du sang avec une PaO2 supérieure à 300mmHg ou un rapport PaO2/FiO2
supérieur à 3 et une pression expiratoire positive à 5cm H2O
-
Fibroscopie bronchique normale (sans tumeur ni sécrétions purulentes)
Il faut par ailleurs tenir compte de la taille du donneur et du receveur, on choisira un donneur plus
grand en cas d’emphysème ou de mucoviscidose alors qu’on optera pour un patient plus petit ou de
taille égale en cas de fibrose.
Compte tenu de la pénurie des greffons, un élargissement de ces critères est désormais admis.
Différentes études ont montré que le taux de complications ou la mortalité post transplantation
n’étaient pas forcément plus important lors d’un prélèvement sur donneur marginal [47,48]. Un
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donneur dit marginal possède au moins un de ces critères: âge supérieur à 55 ans, tabagisme supérieur
à 20 paquets-année, sécrétions bronchiques sans pneumopathie radiologique, gaz du sang avec un
rapport PaO2/FiO2 à 2.5, infiltrat radiologique non spécifique.
Toujours pour essayer de pallier à la pénurie de greffon, le prélèvement sur donneur vivant se
développe. La principale indication de cette technique sont les patients atteints de mucoviscidose en
décompensation respiratoire rapide et ne pouvant attendre un éventuel greffon « standard ». Pour
réaliser cette transplantation, 2 donneurs sont sélectionnés ; un pour la résection du lobe inférieur droit
et un pour la résection du lobe inférieur gauche. Ces lobes sont ensuite implantés pour remplacer
l’intégralité des poumons. Les survies après transplantation à 1, 3 et 5 ans sont similaires à celle du
registre de l’ISHLT et la fonction respiratoire est comparable à celle observée chez les receveurs ayant
reçu des poumons de donneurs cadavériques [49]. La mortalité chez les donneurs est de 0.5 à 1% et la
perte de fonction respiratoire est estimée à une diminution de 15% du VEMS. Les potentiels donneurs
ne doivent donc avoir aucune comorbidité et seront sélectionnés après un bilan préopératoire complet.
Afin d’agrandir encore le nombre de donneurs potentiels, le prélèvement sur donneur à cœur arrêté à
été étudié. Des manœuvres de réanimation immédiates doivent être entreprises dès l’arrêt cardiaque.
Dès lors le transfert en salle d’opération réalisé, l’injection d’héparine intraveineuse est débutée ainsi
que la canulation des vaisseaux fémoraux et le prélèvement de 300mL de sang. Une circulation
extracorporelle hypothermique est mise en œuvre. La préservation des poumons se fait par un arrêt de
la ventilation mécanique et la mise en place de drains thoraciques avec injection de liquide de
préservation à 4°C. Dès que le prélèvement peut être débuté, le liquide pleural est aspiré et les
poumons reventilés avec une FiO2 à 100% [50]. Les critères de sélection du donneur et la technique
de prélèvement sont identiques à celle d’un prélèvement classique. A noter qu’en fin de pneumoplégie,
le sang préalablement prélevé est injecté dans l’artère pulmonaire puis des gaz du sang sont réalisés
dans l’oreillette gauche afin d’apprécier le rapport PaO2/FiO2. La morbi-mortalité post transplantation
est satisfaisante comparée à celle observée après prélèvement sur donneur à cœur battant [51,52], que
l’arrêt cardiaque soit contrôlé ou non.
Ces deux dernières techniques de prélèvements, sur donneur vivant ou sur donneur à cœur arrêté, ne
sont pas actuellement réalisées en France.
4.2 Technique de prélèvement pulmonaire
Une fois l’organe accepté par le chirurgien transplanteur, une équipe est envoyée sur place afin de
prélever un ou les deux poumons en bloc.
Au préalable, il convient de s’assurer de la bonne qualité du greffon en vérifiant l’aspect et la quantité
des sécrétions bronchiques, l’évolution du rapport PaO2/FiO2, le taux d’hémoglobine, l’aspect de la
radiographie thoracique ainsi que du scanner.
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Une fois tout cela réuni, il est nécessaire d’explorer visuellement et à la palpation les deux poumons, à
la recherche de symphyses pleurales, d’œdème, de plaie ou de tumeur. S’il existe une atélectasie, le
chirurgien préleveur demande à l’anesthésiste d’aspirer les sécrétions bronchiques puis de reventiler
manuellement les poumons ; si l’atélectasie n’est pas levée après ces manœuvres, une fibroscopie
bronchique doit être de nouveau réalisée afin d’éliminer un bouchon muqueux ou une lésion
endobronchique.
Si aucune anomalie n’est décelée, le prélèvement est alors validé et l’information est immédiatement
transmise par téléphone au chirurgien transplanteur afin que le receveur puisse être pris en charge.
Technique de prélèvement bipulmonaire monobloc :
La voie d’abord consiste en une sternotomie médiane rejoignant la laparotomie préalablement réalisée
par les urologues, puis mise en place d’un écarteur sternal. L’accès au cœur se fera par une
péricardotomie médiane prolongée par des refends latéraux sus-diaphragmatiques puis l’ouverture
longitudinale large des deux plèvres permettra une exploration pulmonaire satisfaisante.
La suspension du péricarde va permettre une dissection aisée des gros vaisseaux. L’aorte ascendante
est séparée du tronc de l’artère pulmonaire puis dissection et mise sur lacs des veines caves supérieure
et inférieure. On met ensuite en place une bourse sur l’artère pulmonaire et une bourse sur l’aorte
ascendante (si un prélèvement cardiaque est associé) à l’aide d’un fil Prolène 4/0 mis sur tirette. On
incise au bistouri pour permettre l’insertion d’une canule qui sera maintenue grâce au serrage de ces
tirettes (cf Annexe 5). Simultanément, on procède à l’héparinisation générale du donneur grâce à une
injection intraveineuse. Après purge des canules, on relie celles-ci aux tubulures elles même
connectées aux poches de liquide de préservation. Les tubulures sont purgées puis clampées et 500µg
de prostaglandine sont directement injectés dans le tronc de l’artère pulmonaire.
Dès que les différentes équipes sont prêtes, on procède au prélèvement à proprement parlé. On clampe
alors la veine cave supérieure, après retrait de la voie veineuse centrale, puis la veine cave inférieure.
On sectionne la veine cave supérieure entre deux ligatures. On sectionne ensuite la veine cave
inférieure pour décharger le cœur droit puis on clampe l’aorte ascendante. L’heure de clampage de
l’aorte ascendante correspond au départ de l’ischémie froide pour les greffons cardiaque et
pulmonaire. Une fois l’aorte clampée, on injecte simultanément la cardioplégie et la pneumoplégie. La
décharge pulmonaire est possible grâce à la section de l’auricule gauche. Pendant toute la durée de la
pneumoplégie, on met du sérum glacé dans les deux espaces pleuraux et dans le péricarde. A la fin de
la perfusion du liquide de préservation, on aspire tout le sérum introduit et on vérifie la bonne
décoloration des poumons. Si tel est le cas, on procède alors à la cardiotomie.
Le prélèvement cardiaque débute par la section de l’aorte puis du tronc de l’artère pulmonaire au
niveau des sites de canulation. Le cœur est ensuite récliné vers le haut et vers la droite permettant de
sectionner l’oreillette gauche en gardant une collerette musculaire autour des veines pulmonaires afin
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de faciliter l’implantation. Le site de cette section se fait en accord entre le préleveur pulmonaire et
cardiaque.
Le prélèvement pulmonaire commence indifféremment à droite ou à gauche. A droite comme à
gauche, on sectionne la plèvre médiastinale antérieure jusqu’au pédicule phrénique puis on sort le
poumon de sa cavité pleurale pour pouvoir sectionner le ligament triangulaire ainsi que la plèvre
médiastinale postérieure (à gauche: en avant et le long de l’aorte thoracique descendante en la séparant
de l’œsophage, à droite : en avant et le long de la veine azygos). On dissèque ensuite la graisse péritrachéale puis on passe un lac autour de la trachée en prenant soin de ne pas léser la membraneuse. A
ce stade, l’anesthésiste aspire les sécrétions bronchiques puis ôte la sonde d’intubation. La trachée est
alors agrafée le plus haut possible à l’aide d’une pince à auto-suture de type TA ou GIA puis un
centimètre plus bas. La trachée est sectionnée au bistouri froid entre ces deux lignes d’agrafage. La
trachée distale est alors tractée à l’aide d’une pince Kocher permettant la dissection au doigt du plan
entre la trachée et l’œsophage puis chaque poumon est luxé permettant de libérer la face postérieure de
chaque bronche souche. Le bloc bipulmonaire est conservé à 4°C lors du transport.
Qu’il s’agisse d’une transplantation mono- ou bipulmonaire, les deux poumons sont prélevés en
monobloc.
Lors d’une transplantation mono-pulmonaire, les poumons sont séparés dans la salle d’intervention du
donneur.
Lors d’une transplantation bipulmonaire séquentielle, les deux poumons sont séparés et préparés dans
la salle d’intervention du receveur selon la même technique. Les poumons sont placés dans une
bassine stérile remplie de sérum glacé et de liquide de préservation (celui-ci sera prélevé en vue d’une
analyse microbiologique). Une pneumoplégie rétrograde est réalisée par les veines pulmonaires. Le
péricarde péri-hilaire et les éléments vasculaires en excédant sont réséqués. Le mur postérieur de
l’oreillette gauche est sectionné à sa partie médiane afin de séparer les veines pulmonaires droites et
gauches. Le tronc de l’artère pulmonaire est disséqué et sectionné au niveau de sa bifurcation. Le tissu
cellulo-graisseux péri et sous carénaire est réséqué. Par contre, le tissu ganglionnaire péri-bronchique
est préservé pour protéger l’anastomose. La bronche souche gauche est agrafée et sectionnée à l’aide
d’une pince GIA ou TA au ras de la bifurcation trachéale et la bronche souche droite est
agrafée/sectionnée au moins à deux anneaux de l’origine de la bronche lobaire supérieure. Les
bronches sont ouvertes et recoupées lors de l’implantation.
4.3 Techniques d’implantation [53,54,55]
La technique de transplantation bipulmonaire en bloc par sternotomie médiane développée par
l’équipe de Toronto en 1986 [33] consiste en l’implantation simultanée des deux poumons avec une
anastomose atriale gauche, trachéale et de l’artère pulmonaire. Cette technique a été abandonnée du
fait de l’incidence trop élevée de déhiscence de l’anastomose trachéale par ischémie [34].
34
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La technique désormais utilisée est la transplantation bipulmonaire dite séquentielle avec
l’implantation successive d’un poumon puis l’autre, technique ayant permis de diminuer les problèmes
de cicatrisation des voies aériennes.
La première implantation se fait du côté ayant la moins bonne fonction, déterminée par les tests
préopératoires. Si les deux poumons sont de qualité égale, on choisira alors le côté droit pour des
raisons de commodités techniques, pour avoir un accès à l’aorte ascendante ainsi qu’à l’oreillette
droite si une circulation extracorporelle est nécessaire.
Différentes voies d’abord peuvent être employées :
-
deux thoracotomies postérolatérales séquentielles dans le cinquième espace
intercostal : allongeant l’intervention car nécessite de réinstaller le patient en cours de
procédure
-
bi-thoracotomie antérieure dans le quatrième espace intercostal sans section
sternale : permettant d’éviter certaines complications comme la pseudarthrose sternale, les
sternites/médiastinites et problèmes de mécanique ventilatoire
-
Thoracotomie antérolatérale bilatérale dans le quatrième espace intercostal avec
sternotomie transverse dite incision de Clamshell: particulièrement indiquée lors d’une
chirurgie cardiaque concomitante, pathologie pulmonaire restrictive avec une petite cavité
thoracique et en cas d’hypertension artérielle pulmonaire avec cardiomégalie secondaire.
L’utilisation d’une circulation extracorporelle n’est pas strictement une indication pour
cette incision car sans section sternale le chirurgien a accès l’aorte ascendante par la
thoracotomie gauche et à l’oreillette droite par la thoracotomie droite.
L’incision chez le receveur n’est possible qu’après confirmation de la bonne qualité du greffon par
l’équipe préleveuse et l’explantation du poumon natif ne s’effectue qu’une fois le greffon en salle
pouvant être visualisé par le chirurgien transplanteur.
L’explantation se prépare en réalisant un effondrement des adhésions pleurales, la section du ligament
triangulaire et une dissection hilaire. La dissection hilaire doit permettre d’individualiser chaque
élément du pédicule pulmonaire, qui sera mis sur lacs. Le but est d’avoir un moignon suffisamment
long pour réaliser l’anastomose et il est souvent nécessaire d’ouvrir le péricarde. Une fois ceci
effectué, il est recommandé de tester la tolérance au clampage artériel pulmonaire afin de savoir si
l’oxygénation tissulaire et l’hémodynamique sont satisfaisantes et stables durant la pneumonectomie et
l’implantation du greffon. S’il on assiste à une désaturation et/ou une chute de la tension artérielle
témoignant d’une insuffisance ventriculaire droite aigue, il conviendra alors de prendre les mesures
anesthésiques adéquates. Si celles-ci sont inefficaces, la mise en place d’une circulation
extracorporelle deviendra incontournable.
Le receveur doit être anticoagulé, dont la dose dépend de la présence ou non d’une circulation
extracorporelle, avant le clampage des éléments vasculaires.
35
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La pneumonectomie, réalisée pendant la préparation du greffon, débute par la ligature au fil de lin puis
section des veines pulmonaires supérieures et inférieures. Nous contrôlons ensuite l’artère pulmonaire
avec ligatures au fil de lin et sections séparées si possible des branches lobaires supérieures et du tronc
artériel restant, permettant d’avoir un moignon plus long. La bronche souche est contrôlée puis agrafée
et sectionnée grâce à une pince automatique. La dissection péri-bronchique doit être limitée afin de ne
pas dévitaliser ce moignon.
Le poumon peut alors être explanté et à ce stade, une hémostase soigneuse et la plus complète possible
doit être réalisée. Chaque élément vasculaire est tracté afin de placer correctement le clamp.
Le greffon, enveloppé dans des compresses humidifiées de sérum glacé, est placé dans la partie
postérieure de la cavité thoracique où il est protégé de manipulations intempestives.
L’anastomose bronchique est réalisée en premier. La bronche du donneur est recoupée à deux anneaux
au dessus de la première bifurcation bronchique puis elle est anastomosée à la bronche du receveur par
un surjet de PDS 3/0 sur la partie membraneuse et par des points séparés au niveau de la partie
cartilagineuse. Pour diminuer le risque de fistule, on recouvre la suture par de la graisse péribronchique fixée par des points de Vicryl 4/0.
L’anastomose veineuse est réalisée après clampage latérale de l’oreillette gauche en veillant à ne pas
compromettre l’hémodynamique du patient. La cavité auriculaire est ouverte en réséquant la zone de
ligature et sectionnant le pont tissulaire reliant les deux veines pulmonaires. L’anastomose des deux
collerettes d’oreillette gauche se fait par deux hémi-surjets de Prolène 3/0, les brins sont noués après
déclampage afin de réaliser la purge du greffon. L’anastomose artérielle est réalisée en dernier. Les
artères du donneur et du receveur sont recoupées à la bonne longueur pour adapter leurs diamètres. On
réalise ensuite une anastomose termino-terminale par deux hémi-surjets de Prolène 4/0. Les brins ne
seront noués qu’après déclampage à la fin de l’implantation afin d’adapter la tension du surjet à la
pression systolique pour éviter une sténose et permettre la purge du greffon.
Le poumon implanté est reperfusé et reventilé selon deux principes: une purge du réseau vasculaire
afin d’éviter l’embolie gazeuse et une ventilation à faibles volumes courants avec un mélange pauvre
en oxygène (FiO2 à 40%) pour éviter la formation de radicaux libres. Il convient donc de réaliser une
purge antérograde, plus anatomique, exposant le lit vasculaire d’aval à une reperfusion à haute
pression, sauf si une circulation extracorporelle est employée. Une purge est tout d’abord effectuée par
ouverture du clamp artériel. Le réseau vasculaire se remplit alors jusqu’à la veine pulmonaire qui est
toujours clampée. La purge est ensuite effectuée par la suture veineuse pulmonaire. La ventilation est
reprise en gardant une FiO2 basse. Puis une purge rétrograde est réalisée en clampant l’artère et en
ouvrant le clamp veineux. Les fils de la suture veineuse sont noués. Le clamp artériel est ensuite
progressivement ouvert pendant quelques minutes puis les fils de la suture artérielle sont noués.
Une révision soigneuse de l’hémostase est alors entreprise puis deux drains thoraciques sont mis en
place. Une fibroscopie bronchique est réalisée sur table afin de réaliser un nettoyage endobronchique
et de vérifier les sutures. Si une circulation extracorporelle a été utilisée et si les conditions le
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permettent, un sevrage pourra être tenté. La fermeture pariétale s’envisage lorsqu’une bonne stabilité
hémodynamique et une hématose correcte sont associées. (cf Annexe 6)
L’indication de transplantation mono-pulmonaire chez le patient atteint de mucoviscidose est le cas où
une pneumonectomie controlatérale a été précédemment pratiquée.
4.4
Suites post opératoires
Le management post opératoire d’une transplantation pulmonaire chez un patient atteint de
mucoviscidose comporte trois objectifs principaux.
Le premier est de disposer de la documentation infectieuse pré et per-transplantation. Les
prélèvements bactériologiques, virologiques et mycologiques sur les sécrétions bronchiques (examen
cytobactériologique des crachats, lavage broncho-alvéolaire) avant et pendant la transplantation vont
permettre d’adapter au mieux les agents anti-infectieux péri-opératoires. Le but est de stériliser au
maximum les voies aériennes inférieures chez ces patients fragiles, allant subir une
immunosuppression et exposés aux germes de leur propre colonisation sinusienne et trachéale ainsi
qu’aux germes des autres patients. A l’antibioprophylaxie standard (ceftazidime et vancomycine), on
peut y associer si nécessaire une couverture antipseudomonas adaptée à l’antibiogramme ainsi qu’une
antibioprohyplaxie contre Pneumocystis Carinii qui sera administrée à vie. Une antibiothérapie par
aérosol de Colistine peut être utile chez les patients porteurs de bacilles gram négatif multi-résistants.
Il conviendra également de réaliser une prophylaxie anti-CMV par du ganciclovir par voie
intraveineuse en cas de receveur négatif et de donneur positif, cette configuration étant pourvoyeuse
d’infection sévère à CMV. Dans les faits, il parait raisonnable de faire cette prophylaxie dans tous les
cas où le receveur et/ou le donneur est positif. A noter, les jeunes patients greffés sont à risque de
syndrome lymphoprolifératif EBV-induit dont le traitement repose sur une diminution de
l’immunodépression voire l’utilisation d’antiviraux. Par ailleurs, une prophylaxie anti-HSV spécifique
sera réalisée si le receveur est CMV négatif et HSV positif. En ce qui concerne les infections
fongiques, un traitement sera introduit si les cultures per-opératoires reviennent positives à Aspergillus
car à ce moment là, il existe un risque d’ulcération, de nécrose, de formation de pseudomembranes et
d’invasion cartilagineuse au niveau du site anastomotique de la bronche [56]. Cette attitude antiinfectieuse a permis d’améliorer la survie post transplantation [57].
Le deuxième objectif est de réaliser une immunosuppression adéquate. Elle est composée de trois
molécules : cyclosporine ou tacrolimus, azathioprine ou mycophenolate mofetil et corticostéroïdes.
Sachant que la mucoviscidose peut induire une insuffisance rénale et hépatique, un défaut d’absorption
des drogues lipophiles et un volume sanguin augmenté, il faudra veiller à administrer une posologie
correcte d’immunosuppresseurs afin de ne pas être en dehors de la zone thérapeutique [58] et d’éviter
37
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la survenue d’effets secondaires notamment neurologiques. Il est donc nécessaire de doser
régulièrement et rigoureusement les taux sériques de ces médicaments.
Enfin, les troubles spécifiques liés à la mucoviscidose tels que la dénutrition, le diabète,
l’ostéoporose, l’hypertension artérielle, trouble de la motilité digestive ou encore l’insuffisance rénale
ne seront pas résolus par la transplantation pulmonaire et pourront même être exacerbés pendant la
période postopératoire [59]; du fait notamment des traitements anesthésiques, immunosuppresseurs et
de l’inactivité transitoire.
Après avoir vu les aspects spécifiques liés à la mucoviscidose, nous allons passer en revue les
complications générales liées à la transplantation pulmonaire elle-même et pouvant survenir quelque
soit la pathologie sous jacente.
Comme dans toute intervention chirurgicale, il existe un risque de complications liées à la technique
opératoire. Ainsi, nous pouvons être confrontés à la survenue d’une infection du site opératoire ou
d’une hémorragie, majorée lors d’adhésions pleurales étendues ou d’utilisation d’une circulation extracorporelle. L’anastomose bronchique [60] peut être le siège de complications sténotiques ou
ischémiques conduisant à une déhiscence. L’obstruction ou la sténose de l’anastomose artérielle
s’accompagne d’hypertension artérielle pulmonaire et d’hypoxémie tandis que l’obstruction ou la
sténose veineuse est suspectée devant un tableau d’œdème aigu du poumon.
Un des principaux risques de la transplantation est la survenue d’un syndrome d’ischémie reperfusion.
L’ischémie prive les tissus d’oxygène et de nutriments ce qui conduit, à l’échelle cellulaire, à
l’inhibition du métabolisme oxydatif, à une déplétion en ATP et à une glycolyse anaérobie résultant en
la production de radicaux libres. La reperfusion, après une préservation hypothermique, cause des
lésions tissulaires par l’initiation de cascades de l’inflammation. La réoxygénation conduit à la
peroxydation lipidique de la membrane cellulaire, au recrutement de leucocytes qui seront activés dans
le greffon et à un vasospasme. L’action des agents anti-oxydants normalement présents est anéantie
par la génération rapide d’espèces réactives de l’oxygène induisant la mort cellulaire par apoptose
[61]. Au niveau tissulaire, il en résulte des dommages alvéolaires et vasculaires diffus, une
dysfonction de la barrière endothéliale avec apparition d’un œdème.
Les techniques de prélèvement pulmonaire doivent donc être optimisées afin de limiter la sévérité de
ce syndrome, ainsi il convient de laisser les poumons gonflés à 50% de leur capacité pour éviter les
dommages liés au collapsus alvéolaire et pour qu’un métabolisme aérobie persiste un temps. Les
méthodes de préservation du greffon sont également importantes. Elles doivent assurer l’intégrité de
l’endothélium, la réduction de la peroxydation lipidique et préserver la fonctionnalité de l’épithélium
alvéolaire. La préservation du greffon passe par la perfusion d’une solution pneumoplégique froide
apportant différents éléments protecteurs suivie d’un stockage hypothermique. Cela permet d’inhiber
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l’expression des médiateurs de l’inflammation mais n’empêche pas l’infiltration leucocytaire et peut
induire une détérioration de la barrière endothéliale [62].
Une des conséquences cliniques précoces du syndrome d’ischémie reperfusion est la dysfonction
primaire du greffon dont l’incidence varie de 15 à 22% [63, 64]. Elle est définie (cf Annexe 4) par un
syndrome alvéolaire diffus sur la radiographie thoracique dans les 72 premières heures, un rapport
PaO2/FiO2 inférieur à 200 persistant 48 heures après
l’intervention et l’absence d’autre cause
évidente à la dysfonction du greffon. La dysfonction primaire du greffon a un impact important sur la
mortalité [65] (augmentation de la mortalité hospitalière, de la mortalité à 30 jours et à 1 an). Elle est
également associée à une augmentation de la durée d’hospitalisation et de la durée de ventilation
mécanique. A long terme, on peut observer une diminution de la fonction respiratoire avec un test de
marche des 6 minutes altéré. Les principales mesures thérapeutiques reposent sur la prolongation de la
ventilation mécanique avec augmentation de la FiO2 et introduction d’une PEEP (positive endexpiratory pressure). L’utilisation du monoxyde d’azote permet de diminuer la pression artérielle
pulmonaire et d’améliorer l’oxygénation [66] en diminuant les résistances vasculaires pulmonaires et
en diminuant le shunt intra-pulmonaire. En cas d’hypoxémie réfractaire, on peut également avoir
recours à l’ECMO [67]. La retransplantation sera envisagée qu’en cas de dégradation malgré un
traitement médico-chirurgical optimal et après discussion pluridisciplinaire. Sachant que dans cette
configuration, la survie atteint péniblement le taux de 30% à 6 mois [68].
Le rejet aigu survient en général dans les cent premiers jours suivant la transplantation, le risque
diminuant fortement après la première année [69]. Les signes cliniques ne sont pas spécifiques, il faut
donc y penser devant l’apparition d’une fièvre modérée, d’une dyspnée, d’une toux, d’une
désaturation. La radiographie thoracique montre des opacités nodulaires, alvéolaires, interstitielles ou
des épanchements pleuraux réactionnels. Une diminution transitoire de la fonction respiratoire
d’environ 10% peut être observée, diminution rencontrée également lors d’un épisode infectieux [70].
Le diagnostic est donc histologique à partir de biopsies pulmonaires transbronchiques montrant la
présence d’infiltrats lymphocytaires péri-vasculaires [71]. Le traitement repose sur une corticothérapie
intraveineuse à haute dose de courte durée. Le syndrome d’ischémie reperfusion est le principal
facteur de risque de survenue d’un rejet aigu par activation de l’immunité innée via les toll-like
receptor 4 [72] et amorçage d’un processus inflammatoire. La physiopathologie du rejet aigu est un
processus inflammatoire péri-vasculaire et péri-bronchiolaire médié par les cellules T du receveur qui
sont recrutées et activées dans le poumon du donneur conduisant à des lésions pulmonaires et une
perte de fonction [73]. Le rejet aigu est un des principaux facteurs de risque de bronchiolite
oblitérante.
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Le syndrome de bronchiolite oblitérante est une des formes de rejet chronique. Sur le plan
histologique, cela se présente par une infiltration lymphocytaire péri-bronchiolaire, une apoptose des
cellules épithéliales et une fibrose sous-muqueuse des bronchioles conduisant à leur obstruction [73].
La suspicion diagnostique se fait devant une chute inexpliquée de la fonction respiratoire prolongée et
irréversible malgré traitement (cf Annexe 7). Le diagnostic est validé par une biopsie transbronchique.
La clinique est pauvre et se résume le plus souvent en une dyspnée évoluant progressivement vers
l’insuffisance respiratoire. Les facteurs de risque de développer un tel syndrome sont le rejet aigu, la
pneumopathie à CMV [74] mais aussi le reflux gastro-oesophagien, la bronchiolite lymphocytaire [75]
et la colonisation à Pseudomonas Aeruginosa [76] (cela pourrait justifier une chirurgie sinusienne afin
de réduire la colonisation à pseudomonas et réduire l’incidence de bronchiolite oblitérante [77]). Le
traitement repose sur une intensification de l’immunosuppression et l’administration d’azithromycine
[78]. Il est à noter que 50% des survivants à 5 ans après transplantation pulmonaire développeront un
syndrome de bronchiolite oblitérante [79]. La médiane de survie après diagnostic est d’environ 39
mois [80].
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MATERIELS
ET
METHODES
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1. Objectifs
Le but de cette étude était d’évaluer l’impact de la CEC d’assistance normothermique au cours de la
transplantation pulmonaire pour mucoviscidose au stade d’insuffisance respiratoire chronique
terminale.
-
Le critère principal d’investigation était la mortalité opératoire et péri-opératoire.
-
Les critères secondaires étaient : l’analyse de la morbidité précoce et tardive, la survie à
1,3 et 5 ans, le suivi de l’évolution de la fonction respiratoire et la survenue de rejets
chroniques.
2. Matériels
Il s’agit d’une étude prospective analysée rétrospectivement, monocentrique, conduite au sein du
service de chirurgie thoracique et transplantation cardio-pulmonaire de l’hôpital Louis Pradel des
Hospices Civils de Lyon.
Ont étés inclus systématiquement sur une période de 7 ans (entre janvier 2006 et janvier 2013), tous
les patients atteints de mucoviscidose au stade d’insuffisance respiratoire terminale lors de la
transplantation pulmonaire.
Les patients receveurs ont tous étés inscrits sur liste de transplantation après réunion de concertation
médicochirurgicale pluridisciplinaire comprenant l’équipe de pneumologie dédiée à la transplantation,
les anesthésistes réanimateurs et l’équipe chirurgicale. Tous les patients ont reçus une information
complète de la part des équipes dédiées permettant d’obtenir leur consentement libre et éclairé.
.
3. Méthodes
3.1 Caractéristiques des donneurs
Tous les greffons pulmonaires ont été proposés par l’Agence de Biomédecine (http://www.agencebiomedecine.fr). La décision d’acceptation de l’organe est finalisée par l’équipe chirurgicale selon les
recommandations de l’ISHLT [46]. Parfois, un élargissement des critères d’acceptation était réalisé
pour les patients inscrits sur liste de super-urgence, permettant, sur une période limitée, une allocation
potentiellement plus rapide des organes. En accord avec la législation française, tous les donneurs
étaient en état de mort cérébrale.
3.2 Prélèvement pulmonaire
Après acceptation du greffon, on procède à la préservation de celui-ci en injectant directement dans le
tronc de l’artère pulmonaire 4 à 6 litres de Celsior (Genzyme, France) après un flush antérograde de
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500µg d’Epoprostenol. Puis, le prélèvement bipulmonaire se fait selon une technique dite en
monobloc. Les poumons sont conservés dans la glace à une température de 4°C. De retour dans le
centre transplanteur, un flush rétrograde d’1 litre de Celsior est réalisé par les veines pulmonaires puis
le greffon est préparé en vue de l’implantation. (cf Annexe 5)
3.3 Implantation et circulation extracorporelle
L’intervention se déroule sous anesthésie générale, après intubation oro-trachéale non sélective.
L’équipement du patient doit comprendre un cathéter de mesure de la pression artérielle sanglante
généralement positionné au niveau de l’artère radiale ainsi qu’une voie veineuse centrale jugulaire.
Le patient est en décubitus dorsal avec installation d’un billot sous les omoplates.
L’incision consiste en une thoracotomie antérieure bilatérale avec sternotomie transverse de type
Clamshell.
Le premier temps opératoire consiste en une libération des adhérences pleurales et la dissection des
hiles pulmonaires. Une héparinisation générale est ensuite réalisée avant clampage des éléments
vasculaires et mise en place d’une circulation extracorporelle. Une circulation extracorporelle centrale
d’assistance et normothermique est alors installée avec canulation aortique et veineuse dans l’oreillette
droite. En cas d’ECMO de pont à la transplantation, les sites de canulation peuvent être périphériques
(vaisseaux fémoraux).
La circulation extracorporelle est démarrée avant l’ablation des deux poumons natifs. L’implantation
des deux poumons se fait selon la technique de transplantation bipulmonaire dite séquentielle avec
l’implantation successive d’un côté puis l’autre.
L’anastomose bronchique est réalisée en premier par un surjet de Prolène 4/0 sur sa partie
membraneuse et par des points séparés de PDS 4/0 sur sa partie cartilagineuse. L’anastomose artérielle
puis l’anastomose veineuse sont réalisées par un surjet de Prolène 4/0. Puis le second poumon est
implanté selon la même méthode.
Il s’en suit une période d’assistance circulatoire d’environ 20 à 30 minutes, dont le but est d’atteindre
une hématose et une hémodynamique satisfaisantes et stables (pouls entre 65 et 80, pression artérielle
systolique entre 80 et 100, saturation artérielle périphérique et la saturation veineuse en oxygène
normales)
Une fois toutes ces conditions réunies, le sevrage progressif de la circulation extracorporelle est
envisagé. Il se fait par une diminution première du retour veineux vers la circulation extracorporelle
puis une diminution progressive du débit de la pompe. L’arrêt est possible quand toutes les constantes
sont satisfaisantes et stables à un débit de 1 litre par minute depuis au moins une minute.
A la fin de la CEC, décanulation, une dose de protamine ainsi qu’une transfusion de globules rouges,
de plasma frais congelé et de plaquettes sont administrées afin de retrouver, le plus possible, une
hémostase proche de la normale.
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On met en place deux drains dans chaque plèvre et le péricarde est fermé partiellement. La voie
d’abord est fermée plan par plan. Puis le patient est transféré en réanimation. (cf Annexe 6)
3.4 Suites postopératoires
La gestion des suites opératoires immédiates se fait au sein d’une unité de réanimation chirurgicale
cardio-thoracique et grâce à la collaboration entre anesthésistes-réanimateurs, pneumologues et
chirurgiens. Lors de la période post opératoire précoce, la surveillance de la fonction des greffons se
faisait à partir des données de la ventilation mécanique, des gaz du sang et de radiographies
thoraciques réalisées au minimum à la première, 24ème et 48ème heure à la recherche d’un œdème
pulmonaire (cf Score de dysfonction primaire du greffon en Annexe 3).
En l’absence de complications, le patient est rapidement réveillé et extubé. Ensuite, une kinésithérapie
respiratoire intensive est indispensable, parfois associée à des séances de VNI.
Le traitement immunosuppresseur débute par l’administration per-opératoire de basiliximab
(Simulect), une injection per-opératoire avant l’explantation des poumons natifs puis une injection à
J4. L’immunosuppression se poursuit en réanimation avec l’administration de méthylprednisolone, de
tacrolimus (Prograf) et de mycophénolate mofétil (Cellcept).
Une antibioprophylaxie multiple est débutée au bloc opératoire et poursuivie en réanimation, elle est
adaptée en fonction des germes retrouvés lors d’infections pré-opératoires et en fonction des
prélèvements per-opératoires.
Le suivi à long terme est réalisé par l’équipe de pneumologues dédiés à la transplantation pulmonaire
selon le protocole de notre centre : bronchoscopies, biopsies transbronchiques, examens cliniques,
biologiques et fonctionnels. Les patients étaient suivis tous les mois la première année, tous les 2 mois
la deuxième année, tous les 3 mois la troisième année puis tous les ans.
.
4. Analyse statistique
L’analyse a été faite à l’aide du logiciel SPSS version 19.0 (IBM Co, USA). Les variables
catégorielles et continues sont exprimées, respectivement, en pourcentage et en moyenne +/- déviation
standard. L’estimation de la survie et l’intervalle libre sans bronchiolite oblitérante ont été évalués par
la méthode de Kaplan-Meier.
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RESULTATS
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1. Population étudiée
Entre janvier 2006 et janvier 2013, 125 transplantations pulmonaires et cardio-pulmonaires ont été
réalisées au sein des Hospices Civils de Lyon. L’effectif principal de l’étude comporte 51 patients
transplantés pour mucoviscidose au stade d’insuffisance respiratoire terminale, dont 49
transplantations bipulmonaires. Deux patients présentaient une pneumonectomie antérieure et ont
bénéficié d’une transplantation mono-pulmonaire associée à une transplantation hépatique (même
donneur) pour l’un d’entre eux.
Chacune d’entre elle a été exécutée sous circulation extracorporelle normothermique systématique.
Les patients receveurs ont été inscrits sur liste d’attente de greffe selon les recommandations de
l’ISHLT [19] après examen complet médical, fonctionnel, morphologique et psychologique et après
accord des pneumologues, chirurgiens et anesthésistes.
Le délai moyen d’attente sur liste était de 344 mois.
L’âge médian au moment de la transplantation était de 25 ans (extrêmes 10 – 45 ans). Le groupe était
homogène avec 49% de femmes et 51% d’hommes. Les patients présentaient un profil nutritionnel
précaire avec un Body Mass Index moyen à 17.3.
Les caractéristiques pré-opératoires sont détaillées dans le tableau 1.
Une oxygénothérapie au long cours était instituée chez 42 patients (83.4%), le recours à une VNI était
nécessaire chez 49% des cas (n=25). Le VEMS moyen avant transplantation était de 25.8+/- 8%.
La fonction cardiaque droite était modérément altérée avec une fraction d’éjection du ventricule droit
en moyenne de 38%.
Sur le plan bactériologique, 72.5% (n=37) des patients étaient colonisés à Pseudomonas Aeruginosa
multi-résistant et 3 patients (5.8%) étaient porteurs de Burkholderia Cepacia non-genomovar III.
4 patients (7.8%) ont eu recours à la pose d’une ECMO veino-veineuse en tant que pont à la
transplantation.
Neuf receveurs (17.6%) ont du être inscrits en SU nationale suite à l’induction d’une assistance
respiratoire invasive dont 3 ECMO veino-veineuses. Le délai moyen d’attente pour les patients à partir
de l’inscription en SU était de 6.2+/-5 jours.
2. Déroulement de la greffe et circulation extracorporelle
La durée moyenne de l’intervention chirurgicale était en moyenne de 318 +/- 56 minutes avec une
durée moyenne d’utilisation de la circulation extracorporelle de 192+/- 31 minutes.
La durée d’ischémie froide pour le premier poumon implanté était en moyenne de 243 +/- 43 minutes
alors que celle du second poumon implanté était de 302+/- 50 minutes. La durée d’ischémie chaude
pour le côté droit était en moyenne de 43 minutes alors que celle du côté gauche était de 48.3 minutes
(tableau 2).
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Les patients ont bénéficié en moyenne de 4.96 +/- 3 culots globulaires et 2.8 +/- 2 poches de plasma
frais congelés (cf Tableau 2).
3. Evolution post-opératoire hospitalière
3.1 Mortalité
Un patient (1.9%) est décédé au cours de la période post opératoire précoce. Il s’agit d’un patient de
23 ans atteint de mucoviscidose compliquée d’insuffisance pancréatique, cirrhose biliaire, dénutrition
et de pneumothorax récidivants ayant nécessité une symphyse pleurale à 2 reprises.
Il est transplanté bipulmonaire dans le cadre d’une super-urgence décidée devant une décompensation
respiratoire nécessitant une hospitalisation en réanimation et la mise en place d’une VNI 24h/24.
Les suites post opératoires sont marquées par la répétition de chocs hémorragiques ayant nécessité au
total quatre reprises chirurgicales. Ces hémorragies s’inscrivent dans un contexte difficile : antécédents
de symphyse pleurale et troubles hépatiques avec diminution des facteurs de coagulation. Une ECMO
est mise en place devant une hématose catastrophique. La répétition de ces chocs hémorragiques ont
conduit à une défaillance multi-viscérale avec, en particulier, défaillance hépatique terminale et anurie
nécessitant une dialyse continue. Malheureusement, le patient décède à J39. L’autopsie a montré une
cirrhose biliaire typique, des atteintes mucoviscidosiques associées à des lésions d’ischémie
correspondant à un foie de choc. Par ailleurs, il existe un infarcissement plurifocal pulmonaire gauche
associé à une hémorragie alvéolaire bilatérale ainsi qu’une myocardiopathie hypertrophique
ventriculaire droite débutante. Enfin, un hématome de la fosse iliaque gauche est mis en évidence,
probablement secondaire à la pose d’un Sheldon et un hémothorax bilatéral.
3.2 Morbidité
Les patients transplantés sont ensuite immédiatement pris en charge dans un service de réanimation
chirurgicale cardio-thoracique. La durée moyenne d’hospitalisation en réanimation était de 18 +/- 12
jours tandis que la durée totale d’hospitalisation était de 40.4 +/- 15 jours. La durée moyenne de
ventilation mécanique était d’environ 3 jours et l’extubation survenait en moyenne au 4ème jour post
opératoire.
La complication la plus fréquente était la pneumopathie post opératoire qui était présente chez 15,6%
des patients (n=8). Chez 3 patients, il s’agissait d’une pneumopathie à Staphylocoque Areus
Méthicilline Sensible. Chez 3 autres patients, il s’agissait d’une pneumopathie à Pseudomonas
Aeruginosa. Un patient a développé une pneumopathie à pneumocoque et aucun germe n’était
identifié pour le dernier patient. Parmi les autres complications infectieuses, un patient a développé un
sepsis à Pseudomonas Aeruginosa.
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11.7% des patients (n=6) ont du subir une reprise chirurgicale pour hémorragie post opératoire. Deux
se sont manifestées par une tamponnade. La majorité des saignements provenait d’une suffusion
pariétale liée à la libération d’adhérences lors de l’explantation des poumons natifs (n=4) associée ou
non à une autre étiologie. Les autres causes d’hémorragie étaient une plaie d’artère bronchique
associée à une plaie de la veine cave inférieure, une effraction parenchymateuse et une fuite
anastomotique sur l’oreillette gauche étaient retrouvées chez 2 patients. Il est à noter que chez ces 6
patients, 3 avaient des antécédents de chirurgie thoracique.
9.8% des patients (n=5) ont nécessité une épuration extra-rénale dont 3 sur insuffisance rénale aigue
après choc hémorragique. Un patient a développé une insuffisance rénale dans un contexte de
syndrome compartimental associé à un surdosage en Prograf. Le dernier patient a du avoir recours à la
dialyse dans le cadre d’un œdème de reperfusion majeur. Aucun patient n’a eu besoin de la dialyse
pendant plus de 3 semaines.
Une dysfonction primaire du greffon est survenue dès la sixième heure chez 60.8% des patients (n=31)
dont 25.5% (n=13) de grade I ; 15.7% de grade II (n=8) et 15.7% de grade III (n=8) dont 3 ont
nécessité la pose d’une ECMO. Une dysfonction de grade III était toujours présente à 24, 48 et 72
heures chez 5.8% (n=3), 7.8% (n=4) et 3.9% (n=2) des patients.
Dans notre série, 108 anastomoses bronchiques on été réalisées avec un taux de sténose de 9.8%
(n=11) dont 3 ont nécessité la mise en place d’une prothèse et/ou une détersion mécanique.
4
Résultats à long terme
4.1 Mortalité
Les survies à 1, 3 et 5 ans étaient respectivement de 93.6% ; 86.8% et 86.8% (cf Tableau 3 et figure 2).
4.2 Evolution fonctionnelle
Le VEMS moyen avant transplantation était de 25.8%. Après transplantation, les VEMS à 1 et 6 mois
étaient respectivement à 58.4% et 76.02%. Puis les VEMS à 1, 2, 3 et 4 ans étaient plutôt stable avec
des valeurs respectivement de 79.2%, 79.7%, 83.6% et 81.2% (cf Figure 1).
Par ailleurs, les CV à 1 et 6 mois étaient de 57.4% et 78.7%, puis à 1 et 4 ans étaient respectivement de
84.4% et 88.4%.
4.3 Complications
Une primo-infection à CMV est survenue chez sept patients soit 13.7%. Un patient (1.9%) a développé
une aspergillose invasive au quatrième mois post opératoire et un patient (1.9%) a développé un abcès
para-trachéal à pyocyanique également au quatrième mois post opératoire.
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Deux patients (3.9%) ont eu un cancer sous immunosuppresseurs, il s’agissait d’un carcinome spinocellulaire et d’un lymphome EBV induit. Trois patients (5.9%) ont développé une ostéoporose.
25.5% des patients (n=13) ont eu un reflux gastro-oesophagien, dont 4 ont nécessité une intervention
chirurgicale.
Enfin, un patient (1.9%) a développé une insuffisance rénale chronique non dialysée.
4.4 Survenue de bronchiolite oblitérante
18.75% (n=9) des patients ont développé une bronchiolite oblitérante. L’intervalle libre de survenue
d’une bronchiolite oblitérante était en moyenne de 68 mois. Deux patients ont du subir une nouvelle
transplantation, une transplantation cœur poumon à 15 mois et une transplantation bipulmonaire à 48
mois.
Il est à noter que chez ces 9 patients, 3 (33.3%) avaient développé un rejet aigu, 2 (22.2%) avaient
contracté une pneumopathie à CMV et 4 (44.4%) avaient développé un reflux gastro-oesophagien.
Les fonctions respiratoires, chez les patients qui développeront une bronchiolite oblitérante, sont plus
basses dès le premier mois par rapport aux patients qui n’en développeront pas. Les VEMS à 1, 6, 12
et 24 mois chez ces patients sont respectivement de 50.2%, 73.8%, 65.44% et 75.8%.
5
Cas particulier de la super-urgence
La priorité d’attribution nationale intéresse les malades inscrits en liste d’attente de greffe pulmonaire
dont l’état clinique s’est dégradé et présente un risque vital mais dont l’état clinique reste compatible
avec une greffe pulmonaire. Les critères d’inclusion pour les malades atteints de mucoviscidose sont
des patients sous ventilation invasive avec ou sans assistance de type ECMO ou menace de ventilation
invasive avec VNI > 18 heures par jour depuis au moins 3 jours et PaCO2>80mmHg sous VNI en
l’absence de cause réversible ou mise sous une assistance de type ECMO [81]. La priorité est accordée
pour 8 jours et peut être prolongée au maximum 1 fois. Par ailleurs, le patient ne doit pas présenter de
défaillance multi-viscérale ni de septicémie.
Dans notre centre, 9 patients ont pu être inscrits en super-urgence, leur âge médian était de 24 ans et
leur BMI moyen de 16.1. Huit de ces patients ont bénéficié d’une transplantation bipulmonaire et un
patient une transplantation monopulmonaire gauche associée à une transplantation hépatique.
Au moment de l’inscription, 88.8% (n=8) des patients étaient sous oxygénothérapie, 55.6% (n=5) des
patients étaient sous VNI et 33% (n=3) des patients étaient sous ECMO. Le VEMS pré-opératoire
moyen était de 25.4%, la fraction d’éjection ventriculaire droite était de 38,6% et la fraction d’éjection
ventriculaire gauche était de 59.5% en moyenne.
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La durée moyenne des interventions était de 339 minutes et la durée moyenne de la circulation
extracorporelle était de 186 minutes. En moyenne, il a fallu transfuser les patients de 7.3 culots
globulaires et de 4.8 plasma frais congelés.
En post opératoire, la durée moyenne de ventilation mécanique était d’environ 7 jours, la durée
d’hospitalisation en réanimation d’environ 30 jours et la durée totale d’hospitalisation de 51.8 jours. 3
patients ont bénéficié d’une reprise chirurgicale pour décaillotage et 2 ont eu une insuffisance rénale
aigue dialysée dans les suites immédiates. 77.8% des patients (n=7) ont eu une dysfonction primaire
du greffon que ce soit à la 6è, 24è, 48è ou 72è heure. Aucun de ces patients n’a présenté de sténose
bronchique. Un patient a développé une bronchiolite oblitérante. Un seul décès est survenu parmi ces
patients, la cause était une défaillance multiviscérale à 1 mois (cf Tableau 4).
Les VEMS à 1 mois, 6 mois, 1 et 2 ans étaient respectivement 42.37%, 72.3%, 81.2% et 91%.
Un décès est survenu dans les 30 jours post opératoire. La survie moyenne est de 17.8 mois. La survie
à 1 an est de 66.7% et à 3 ans de 11%.
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DISCUSSION
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La mucoviscidose est une maladie génétique fréquente dans les populations occidentales. Son
atteinte respiratoire amène les patients vers l’insuffisance respiratoire chronique. 80% des décès sont
liés au développement d’une insuffisance respiratoire terminale [16]. De nos jours, la transplantation
pulmonaire reste la seule alternative thérapeutique permettant une amélioration significative de la
qualité et de l’espérance de vie.
L’utilisation systématique d’une circulation extracorporelle reste débattue depuis une vingtaine
d’années.
Plusieurs arguments sont en faveur de celle-ci. Son utilisation procure un avantage technique.
On note un meilleur accès chirurgical pour la libération d’adhérences, pour la réalisation des sutures
vasculaires et bronchiques.
Elle permet une meilleure gestion des voies aériennes. Les difficultés liées à l’intubation par une sonde
double lumière sont évitées et une toilette des voies aériennes est possible, point particulièrement
intéressant chez les patients atteints d’une maladie bronchique suppurative. Par cette attitude, on note,
dans l’étude de Pochettino et coll., une diminution des pneumopathies post opératoires (0% de
pneumopathie pour le groupe CEC contre 50% pour le groupe sans CEC p=0.02) [82].
La mise en place d’une CEC autorise une ventilation protectrice via un maintien précis et stable de
l’hématose. Les risques de barotraumatisme et de volotraumatisme sont réduits grâce à une diminution
de la fréquence respiratoire, des pressions de plateau modérés, de petits volumes courants et une PEEP
significative [83].
Dans notre centre, la CEC est démarrée avant l’explantation du premier poumon. Sheridan et al, ne
montrent pas d’effets délétères à court ou long terme lorsque l’implantation du premier poumon se fait
sans CEC [84]. Par contre, l’absence totale de CEC lors d’une transplantation bi-pulmonaire
exacerberait les lésions d’ischémie reperfusion. Dans ce cas, la totalité du débit cardiaque se déverse
dans le premier poumon implanté. Cela induit une augmentation de la pression hydrostatique et de la
perméabilité de la barrière capillaire sur un poumon ayant déjà subi une période d’ischémie.
Les principales conséquences sont un risque majoré d’œdème pulmonaire et de dysfonction primaire
du greffon. Une reperfusion contrôlée permet de limiter ces lésions d’ischémie reperfusion chez un
model animal [85]. Ce concept de reperfusion douce a déjà été mis en évidence dans l’infarctus du
myocarde où une reperfusion à basse pression après une période d’ischémie permet de limiter
l’étendue de la nécrose myocardique [86].
D’autres équipes s’opposent à l’utilisation d’une CEC systématique, argumentant que celle-ci
augmente la morbi-mortalité post opératoire.
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Ces mêmes équipes calfeutrent la CEC dans des indications bien précises : HTAP, insuffisance
cardiaque droite sévère, geste cardiaque associé, mauvaise tolérance à la ventilation unipulmonaire ou
instabilité hémodynamique au clampage de l’artère pulmonaire [87].
Dans notre série, la mortalité hospitalière était de 1.9%. Les taux de survie à 1, 3 et 5 ans étaient
respectivement de 93.6%, 86.8% et 86.8%. Ces résultats sont comparables à ceux de l’équipe de
Stanford [88], qui a publié en 2002, une étude regroupant 64 patients atteints de mucoviscidose au
stade d’insuffisance respiratoire terminale et ayant bénéficié d’une transplantation cardio-pulmonaire
ou bi-pulmonaire avec CEC chez tous sauf 5 cas. Leur mortalité hospitalière était de 1.6%. Leurs taux
de survie à 1, 3 et 5 ans étaient respectivement de 93.2%, 77.7% et 61.8%.
Par contre, l’équipe de Saint Louis [89] a réalisé 103 transplantations bipulmonaires séquentielles pour
mucoviscidose entre 1989 et 1998, la CEC a été utilisée chez tous leurs patients de moins de 18 ans et
chez 15% de leurs patients adultes. La mortalité hospitalière était de 4.9% et la survie à 1 et 3 ans était
de 84% et 61%. Ces taux discordants sont probablement liés au fait que la CEC n’ait été utilisée que
dans les indications citées ci-dessus, c'est-à-dire chez les patients les plus fragiles.
Dans une étude similaire, l’équipe de Caroline du Nord [90] montre une mortalité hospitalière à 9%.
La CEC n’a été mise en place que dans 19% de leurs transplantations bipulmonaires, à l’occasion
d’une instabilité per-opératoire.
Plusieurs études ont montré [35,91] une morbi-mortalité augmentée lorsque la CEC n’était pas
anticipée par l’équipe chirurgicale.
Les équipes de Saint Louis et de Caroline du Nord rapportent des mortalités élevées liées à un
sepsis post opératoire dans la plupart des cas. Notre faible taux d’infection post opératoire peut
s’expliquer par 2 phénomènes. Le premier est l’administration d’une antibioprophylaxie multiple per
et post opératoire puis adaptée aux prélèvements pré et per-opératoires. Le second est une
décontamination des voies aériennes, rendue possible par l’utilisation systématique d’une CEC.
D’une manière plus générale, l’expertise de l’ISHLT rapporte des survies à 3 mois, 1 an et 5 ans à
90%, 81% et 60% respectivement, pour des transplantations réalisées entre 2004 et 2011 [36]. La
médiane de survie après transplantation pulmonaire chez un patient atteint de mucoviscidose est de 7.5
ans et passe à 10.4 ans si le patient survie à la première année [92].
Il est communément admis que la mise en place d’une CEC expose au risque hémorragique. Cette
complication est liée à la nécessité d’une héparinothérapie curative couplée à la libération
d’adhérences pleurales. Toutefois, les pertes sanguines sont rétablies dans le circuit de CEC grâce à un
système récupérateur. Et l’utilisation d’une CEC normothermique diminue significativement le risque
hémorragique par rapport à une CEC menée en hypothermie [93]. Par contre, la durée prolongée d’une
CEC joue un rôle dans les troubles de l’hémostase.
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Ces complications hémorragiques aboutissent à des besoins transfusionnels accrus. Dans notre série,
les patients ont été transfusés de 4.9 culots globulaires en moyenne. Ces résultats sont comparables à
ceux de la littérature. Rozé et al [83] ont constaté un nombre de transfusion identique entre les groupes
avec ou sans CEC. Par contre, l’équipe de Ius [115] a montré une augmentation du nombre de
transfusion dans le groupe CEC par rapport au groupe ECMO (12 contre 7culots en moyenne, p=0.01).
Mais il existe d’autres facteurs d’anémie per-opératoire (pertes sanguines emprisonnées dans les
poumons explantés, hémodilution liée au priming de la CEC et au remplissage anesthésique, objectif
d’hémoglobine élevé chez ces patients…). L’introduction d’une CEC n’explique donc pas, à elle
seule, le risque transfusionnel.
Nous avons constaté que 9.8% de nos patients ont nécessité une épuration extra-rénale et 1.9% de nos
patients ont développé une insuffisance rénale chronique. Cette complication peut être imputée à la
CEC. L’hypoperfusion rénale liée au flux non pulsatile d’une CEC induirait une vasoconstriction
rénale à l’origine de lésions ischémiques [44]. L’insuffisance rénale peut également s’expliquer par
l’administration post opératoire d’antibiotiques et d’immunosuppresseurs néphrotoxiques [94, 95].
L’apparition d’un œdème pulmonaire non cardiogénique dans les 24 premières heures suivant la
transplantation, sans signes d’infection ou de rejet mais secondaire à des lésions d’ischémie
reperfusion, définit la dysfonction primaire du greffon. Dans l’étude de Christie et al [96], la survenue
d’un tel phénomène est directement corrélée à l’utilisation d’une CEC. Le type de transplantation, la
maladie pulmonaire sous jacente ou la durée d’ischémie froide ne sont pas apparus comme facteurs de
risque. La physiopathologie serait liée à la réponse inflammatoire de la CEC, par la libération de
cytokines augmentant la perméabilité capillaire pulmonaire. La dysfonction primaire du greffon est
donc plus fréquente mais aussi plus sévère chez les patients ayant supporté une CEC [97,98].
Paradoxalement, dans notre série, le taux de dysfonction primaire du greffon de grade III est dans la
moyenne plutôt basse comparé à la littérature [99] (7.8% contre 10.2%).
Sa survenue serait alors surtout liée à d’autres facteurs, notamment aux techniques de prélèvement et
de préservation de l’organe [62-64] mais aussi aux antécédents de tabagisme chez le donneur, la
transplantation unipulmonaire, obésité du receveur, sarcoidose et HTAP [96]. Contrairement à l’étude
de Christie, une durée d’ischémie froide prolongée (supérieure à 6 heures) augmenterait le risque
d’œdème par altération de la barrière capillaire et séquestration de leucocytes [100].
A long terme, la CEC ne semble pas avoir d’impact sur la morbidité des patients.
La fonction respiratoire s’améliore significativement et progressivement après la transplantation, pour
atteindre un plateau aux alentours de 80% à 1 an. Ces résultats sont comparables avec ceux de
Mendeloff [101] chez qui une CEC a été réalisée chez 15% de leur population adulte. L’équipe de
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Stanford [102] montre une différence non significative de VEMS à 1 an entre les groupes avec et sans
CEC (respectivement 76.1% contre 85.3%, p=0.24).
Le syndrome de bronchiolite oblitérante est une complication grevant sévèrement le pronostic de ces
patients. Les principaux facteurs de risque sont le rejet aigu, la pneumopathie à CMV [74], les
pneumopathies répétées, le reflux gastro-oesophagien et la colonisation à Pseudomonas Aeruginosa
[76].
Un syndrome de bronchiolite oblitérante est apparu chez 18.75% de nos patients. L’intervalle libre
était d’environ 68 mois. L’équipe de Stanford a montré une différence significative de prévalence de
bronchiolite oblitérante en faveur du groupe CEC (0% contre 36.1%, p=0.01) [102]. La CEC
apparaîtrait donc comme un facteur protecteur.
Une autre complication posant problème est la survenue d’une sténose bronchique. Elles sont
pourvoyeuses d’une morbidité élevée et d’une mortalité entre 2 et 5%. Dans notre série, nous avons
constaté 9.8% de sténoses. Ce chiffre est similaire à celui retrouvé dans la littérature [103].
Initialement, cette complication était attribuée à l’ischémie de la bronche du donneur, à la préservation
inadéquate de l’organe [104] et à l’immunosuppression par corticoïdes [105]. Les progrès réalisés
depuis la première transplantation pulmonaire ont permis une diminution de l’incidence de ces
complications anastomotiques. Actuellement, les principaux facteurs prédisposant seraient la
technique chirurgicale employée [106], le rejet aigu [107] et les épisodes infectieux [108]. Les patients
colonisés ou infectés de novo à Aspergillus sont plus à risque de développer des complications des
voies aériennes : sténoses bronchiques et formation de tissus de granulation [109,110]. Nous pouvons
alors admettre le faible impact de la CEC systématique sur la survenue de sténoses bronchiques.
Nous avons constaté une morbi-mortalité plus importante dans le sous groupe « super
urgence », en particulier pour les reprises chirurgicales et les insuffisances rénales dialysées. Les taux
de survies à 1 et 3 ans étaient de 66.7% et 11%. Par contre, Saueressig et coll. ont montré une
mortalité à 1 et 2.5 ans à 73% et 54.5% pour le groupe super urgence, mortalité qui était similaire au
groupe « non super urgence » [111]. Ces résultats sont à mettre en balance avec le fait qu’il s’agit de
patients particulièrement fragiles. Ce constat a également été réalisé par l’étude de Boussaud et al
[112] et posant la question de la difficulté d’accès à la transplantation pour ceux non éligibles à la
« super urgence ». Le principal avantage de cette nouvelle allocation d’organe est de réduire la
mortalité sur liste d’attente [113].
Déjà utilisée en tant que « pont à la transplantation », l’ECMO est une alternative à la circulation
extracorporelle classique. Elle peut trouver son indication en post opératoire lors d’une dysfonction
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primaire du greffon. Veino-veineuse pour une assistance respiratoire seule, l’ECMO peut être veinoartérielle quand un support hémodynamique est nécessaire.
L’utilisation d’une ECMO veino-artérielle per-opératoire a été décrit par l’équipe de Vienne [114].
Elle était mise en place en cas d’instabilité hémodynamique ou respiratoire en particulier chez les
patients en pont à la transplantation ou s’il y avait un risque de devoir prolonger l’ECMO en post
opératoire. Les deux principaux avantages de cette technique sont l’anticoagulation moins agressive du
fait de l’héparinisation des canules et un champ opératoire moins encombré du fait d’une canulation
fémorale. Leur taux de complications se situe à 17% et les taux de survie sont meilleurs dans le groupe
ECMO comparés à leur groupe CEC.
L’équipe de Hanovre a également comparé l’utilisation d’une ECMO par rapport à une CEC
conventionnelle [115]. Une augmentation du nombre de transfusion (12 contre 7 culots, p=0.01),
d’hémodialyse (48% contre 13%, p<0.01) et d’ECMO post opératoire a été observée dans le groupe
CEC. Les taux de mortalité hospitalière et à 1 an sont également augmentés. Il apparait que nos
résultats sont meilleurs en termes de transfusion (4.9 culots), d’hémodialyse (9.8%) et de mortalité
post opératoire.
L’ECMO semble être une alternative raisonnable à la CEC avec une morbi-mortalité acceptable mais
nous pouvons conclure à la vue de ces résultats qu’il est préférable d’anticiper une CEC plutôt que de
devoir utiliser une ECMO en urgence.
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CONCLUSIONS
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THESE SOUTENUE PAR Melle Gabrielle DREVET
CONCLUSIONS
La transplantation pulmonaire s'est imposée depuis la fin des années 1980. comme le traitement de
référence des patients atteints de mucoviscidose au stade d'insuffisance respiratoire terminale. L'utilisation
de la circulation extracorporelle (CEC) était initialement indispensable de par les exigences techniques d'une
transplantation cardiopulmonaire puis bi pulmonaire « en bloc ». Elle devient plus débattue depuis
l'émergence des transplantations bi pulmonaires séquentielles. Les indications indiscutables restent I'HTAP,
l'instabilité hémodynamique ou l'hypoxie peropératoire.
Dans notre série de 51 patients opérés entre 2006 et 2013, aux Hospices Civils de Lyon, la transplantation
bi-pulmonaire a été réalisée systématiquement sous CEC pour limiter les risques hémodynamiques et
permettre une reperfusion douce des greffons.
Dans cette étude rétrospective nous observons que nos taux et types de complications postopératoires sont
comparables à ceux rencontrés dans les séries sans CEC, notamment en termes d'infection, d'insuffisance
rénale ou de défaillance primaire du greffon. On note cependant une tendance plus marquée à la reprise
chirurgicale pour saignement. D'autre part, 11ncidence de bronchiolite oblitérante n'est pas augmentée par
l'usage d'une CEC systématique, par rapport aux données de la littérature.
La CEC n'a pas eu de conséquence sur la mortalité à court ou long terme. La mortalité hospitalière était de
1.9% et les taux de survie à 1, 3 et 5 ans étaient respectivement de 93.6%, 86.8% et 86.8%.
L'utilisation systématique d'une CEC dans les transplantations pulmonaires pour mucoviscidose est une
pratique sûre pour les équipes entraînées avec d'excellents résultats à long terme.
Vu et Permis d'imprimer ,
1
Lyon, le 4/oq~_<9{
;-
Vu, le Président de l'Université
Le Président du Comité de Coordination
des Etudes Mé · ales
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BIBLIOGRAPHIE
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ANNEXES
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Annexe 1 : Classification des mutations CFTR
O’Sullivan BP, Freedman SD. Cystic fibrosis. Lancet 2009;373: 1891-1904.
Annexe 2: Niveaux d’expression CFTR et phénotype
CF transmembrane conductance regulator (CFTR) activity related to clinical manifestations.
ABPA: allergic bronchopulmonary aspergillosis
CBAVD: congenital bilateral absence of the vas deferens.
Davis PB. Cystic fibrosis. Pediatr Rev 2001;22:257–264
69
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
Annexe 3: Survie après transplantation pulmonaire en fonction du diagnostic
Courbes de Kaplan Meier sur la survie par diagnostic après transplantation pulmonaire chez des
adultes (pour des transplantations entre janvier 1990 et juin 2011). A1ATD : déficience en alpha 1
antitrypsine avec COPD associée, COPD : chronic obliterative pulmonary disease (ou BPCO :
bronchopneumopathie chronique obstructive), CF : cystic fibrosis (ou mucosviscidose), ILD :
interstitial lung disease (ou pneumopathie interstitielle incluant les fibroses pulmonaires
idiopathiques), IPAH : idiopathic pulmonary arterial hypertension (ou hypertension artérielle
pulmonaire idiopathique).
Yusen RD, Christie JD, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Benden C, Dipchand AI, Dobbels F, Kirk R, Lund LH,
Rahmel AO, Stehlik J. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirtieth
Adult Lung and Heart-Lung Transplant Report – 2013; Focus Theme: Age. J Heart Lung Transplant
2013;32(10):965-978
Annexe 4: Score de dysfonction primaire du greffon
Grade
0
1
2
3
PaO2/FiO2
Infiltrats radiologiques évoquant un
œdème pulmonaire
> 300
> 300
200-300
< 200
Absents
Présents
Présents
Présents
Christie JD, Carby M, Bag R, Corris P, Hertz M, Weill D. Report of the ISHLT Working Group on Primary Lung
Graft Dysfunction part II: definition. A consensus statement of the International Society for Heart and Lung
Transplantation. J Heart Lung Transplant, 2005; 24: 1454-1459
70
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
Annexe 5 : Prélèvement pulmonaire – Schémas
1) Mise en place des canules de cardioplégie et de pneumoplégie au centre des bourses
confectionnées sur la racine aortique et le tronc de l’artère pulmonaire.
71
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(CC BY-NC-ND 2.0)
2) A. Le cœur est luxé vers la cavité pleurale droite permettant de sectionner l’oreillette gauche
en préservant une collerette auriculaire autour des ostia des veines pulmonaires.
B. Aspect du bloc bi-pulmonaire après cardiectomie : vue interne de la collerette d’oreillette
gauche, entourant les veines pulmonaires droites et gauches, nécessaire pour une implantation
correcte chez le receveur.
72
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
3) Prélèvement du bloc cardiopulmonaire après cardiectomie : la trachée est agrafée et
sectionnée, puis la dissection est faite dans le plan trachéo-bronchique.
Figures 1, 2 et 3. Le Pimpec Barthes F, Berna P, Badia A, Petkova B, Zegdi R, Boussaud V. Prélèvement et
conservation du greffon pulmonaire dans le cadre d’un prélèvement multi-organes. EMC (Elsevier MassonSAS,
Paris), Techniques chirurgicales – Thorax, 42-440-A, 2008.
Annexe 6 : Implantation du greffon – Schémas
Figure 1. Thoracotomie antérolatérale bilatérale dans le quatrième ou cinquième espace intercostal dite
incision de Clamshell
Fernandez FG, Patterson GA. Lung transplantation. In : Thomas Shields et al. General Thoracic Surgery, 7th
edn. Lippincott Williams & Wilkins,
73
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Figure 2. Anastomose bronchique avec surjet sur la partie membraneuse et points séparés (simples ou
en croix) sur la partie cartilagineuse à partir de fils non résorbables.
Fernandez FG, Patterson GA. Lung transplantation. In : Thomas Shields et al. General Thoracic Surgery, 7th
edn. Lippincott Williams & Wilkins, 2009
Figure 3. Préparation de la cupule auriculaire chez le receveur.
A. Résection des sutures mécaniques situées à l’extrémité des veines.
B. Section des ponts tissulaires reliant deux afférences veineuses contiguës.
C. Création d’une cupule auriculaire par réunion des deux veines pulmonaires.
74
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
Figure 4. Anastomose veineuse, les fils sont laissés sur pince pour effectuer une purge gazeuse après
réimplantation artérielle.
Figures 3 et 4. Jougon J, Labrousse L, Massard G, Velly JF. Technique de transplantation unipulmonaire. EMC
(Elsevier Masson SAS, Paris), Techniques chirurgicales – Thorax, 42-440-B, 2008.
Figure 5. Purge antérograde
A. Ouverture du clamp artériel : purge par la suture artérielle puis la suture veineuse par flux
antérograde avec début de ventilation à FiO2 basse.
B. Fermeture du clamp artériel.
C. Ouverture du clamp veineux: purge par la suture veineuse avec ventilation maintenue.
D. Fermeture de la suture veineuse et maintien du clamp artériel ouvert partiellement afin de
réduire la pression de perfusion pulmonaire.
E. Retrait du clamp artériel.
D’Journo XB, Gariboldi V, Trousse D, Grisoli D, Gaillat F, Doddoli C, Collart F, Kerbaul F, Reynaud-Gobert M
Thomas P. Technique de transplantation bipulmonaire. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Techniques
chirurgicales – Thorax, 42-440-C, 2011.
75
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
Annexe 7: Classification de bronchiolite oblitérante
Grade BOS
Fonction respiratoire
0
VEMS > 90% de la théorique
DEM 25-75 > 75% de la théorique
0p
VEMS entre 81 et 90%
DEM 25-75 < 75%
1
VEMS entre 66 et 80%
2
VEMS entre 51 et 65%
3
VEMS < 50%
BOS : Bronchiolitis Obliterans Syndrome
Berastegui C, Roman J, Monforte v, Bravo C, Roman A, et al. Biomarkers in pulmonary rejection. Transplant
Proc 2013 ;49(9):3163-9
76
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
TABLEAUX
ET
FIGURES
77
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 1 : Caractéristiques de la population étudiée
N=51
26 ± 7,8
17,3 ± 2
25/26
Age moyen ± DS
IMC moyen ± DS
Sexe : masculin/féminin
Oxygénothérapie en % (N)
VNI en % (N)
Antibiothérapie chronique en % (N)
83,4% (42)
49% (25)
75% (38)
VEMS en % de la théorique ± DS
PaO2 en kPa ± DS
PaCO2 en kPa ± DS
FEVG en % ± DS
FEVD en % ± DS
25,8 ± 8
8,2 ± 1,4
6±1
64 ± 10
38 ± 9,6
Hypertension artérielle pulmonaire en % (N)
9,8% (5)
Durée d’attente sur liste en mois (extrêmes)
344 (11-1271)
Tableau 2: Caractéristiques de la circulation extracorporelle
Durée de la chirurgie en minutes ± SD
Durée de la CEC en minutes ± SD
Moyenne
± SD
318 ± 56
192 ± 31
Ischémie chaude côté droit en minutes ± SD
Ischémie chaude côté gauche en minutes ± SD
43 ± 10
48,3 ± 9,7
Ischémie froide premier côté en minutes ± SD
Ischémie froide second côté en minutes ± SD
243 ± 43
302 ± 50
78
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 3 : Mortalité post opératoire
Mortalité hospitalière 1.9% (N=1)
Long terme (N=4)
Nouvelle transplantation
- 1 Cœur-poumon
- 1 bi-pulmonaire
Mois
CAUSE
M1
M7
M9
M16
M34
Défaillance multi-viscérale
Tuberculose
BOS
BOS
BOS
M15
M48
BOS+complications bronchiques
BOS
Figure 1: Evolution du VEMS en % de la théorique après transplantation
VEMS en % après transplantation
100
90
VEMS en %
80
70
60
50
40
Temps (mois)
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Figure 2 : Fonction de survie
Tableau 4: Comparaison entre transplantation “standard” et en super urgence
Total N=51
Non SU
SU
p
Reprise chirurgicale
6
3
3
0.0027
Epuration extra-rénale
5
2
3
0.009
Culots globulaires
Culots plaquettaires
Plasma frais congelés
4.9 ± 3
0.3 ± 0.5
2.8 ± 2.1
4.1 ± 3
0.2 ± 0.5
2.4 ± 2
7.8 ± 1.8
0.6 ± 0.5
4.8 ± 1.6
0.0015
0.03
NS
Dysfonction primaire du greffon
6è heure
12è heure
48è heure
72è heure
31
25
18
16
24
18
11
9
7
7
7
7
NS
NS
0.03
0.01
Durée de ventilation mécanique
Durée hospitalisation soins intensifs
Durée totale hospitalisation
3.2 ± 4
18 ± 12
40 ± 15
2.5 ± 3
15 ± 8
38 ± 12
6.7 ± 8
29 ± 18
51 ± 23
0.037
NS
NS
80
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
DREVET Gabrielle
La circulation extracorporelle dans la transplantation pulmonaire chez les patients atteints de
mucoviscidose : expérience Lyonnaise de 2006 à 2013
71p, 13f, 6 tabl.
Th. Méd.: Lyon 2014; n° 115
Résumé :
La mucoviscidose est une maladie génétique fréquente dans les pays occidentaux. L’atteinte des voies
aériennes peut faire progresser les patients vers l’insuffisance respiratoire terminale.
La transplantation pulmonaire est la seule alternative thérapeutique permettant une amélioration de la
qualité de vie et une augmentation de l’espérance de vie.
L’objectif de ce travail était d’évaluer les conséquences sur la morbi-mortalité post opératoire de
l’utilisation systématique d’une circulation extracorporelle dans les transplantations pour
mucoviscidose.
125 transplantations pulmonaires et cardio-pulmonaires ont eu lieu entre 2006 et 2013 aux Hospices
Civils de Lyon dont 51 pour mucoviscidose. 49 étaient bi-pulmonaires et 2 mono-pulmonaires chez
des patients aux antécédents de pneumonectomie. Elles ont toutes été réalisées sous circulation
extracorporelle normothermique.
La mortalité hospitalière s’élevait à 1.9%. Les taux de survie à 1, 3 et 5 ans étaient respectivement de
93.6%, 86.8% et 86.8%. Les complications observées étaient par ordre décroissant : 15.7% de
dysfonction primaire du greffon de grade III, 15.6% de pneumopathie post opératoire, 11.7% de
reprise chirurgicale pour hémorragie et 9.8% d’insuffisance rénale dialysée.
18.75% des patients ont développé un syndrome de bronchiolite oblitérante et un taux de 9.8% de
sténose bronchique a été observé.
L’utilisation systématique d’une circulation extracorporelle dans les transplantations pulmonaires pour
mucoviscidose chez les patients au stade d’insuffisance respiratoire terminale est une pratique sûre
lorsque les équipes chirurgicales, anesthésiques et réanimatoires sont entrainées.
MOTS CLES : Transplantation pulmonaire, Circulation
extracorporelle, Mucoviscidose
JURY
Président : Monsieur le Professeur Jean-François MORNEX
Membres : Monsieur le Professeur Olivier JEGADEN
Monsieur le Professeur François TRONC
Monsieur le Docteur Jean-Michel MAURY
DATE DE SOUTENANCE :
le 27 juin 2014
ADRESSE DE L'AUTEUR
Résidence le Vatel
1 rue de la Bannière
69003 LYON
DREVET
(CC BY-NC-ND 2.0)
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