TC1 Pr Baud Rappel Physio
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1 1- Découverte de la Toxicologie par l’anatomie et la physiologie 2- Mécanismes de toxicit é 3- Classes de xénobiotiques Pr Frédéric Baud Réanimation Toxicologique Hôpital Lariboisi ère - Université Paris VII 2 rue Ambroise Paré. 75010 Paris. 2 1- Découverte de la Toxicologie par l’anatomie et la physiologie 1- Découverte de la Toxicologie par l’anatomie et la Physiologie Personnes âgées 3 Comorbidités Adulte Homme ou femme Nouveau né Enfants < 1 kg è > 100 kg Maturité des organes Terrains particuliers - Allergie - Origine géographique - Origine ethnique : interdite en France 4 5 Etage sussus-diaphragmatique Diaphragme Etage soussous-diaphragmatique 6 Cerveau 7 Cerveau 8 9 Cerveau 10 Cerveau 11 Oeil 12 13 Voies aériennes supérieures 14 Pharynx 15 Thyroïde Glandes thyroïde et parathyroïde 16 Appareil respiratoire 17 Poumon 18 Respiration - diaphragme 19 Cerveau Respiration Connexion Moelle épini piniè ère : muscles inspiratoires et expiratoires Nerfs crâniens : muscles des voies aériennes supé supérieures Plasticité neuronale : Plasticité une propri é té fondamentale du contrôle de la respiration • • • • Adaptation à un nouvel environnement Modifications des conditions physiologiques : hypoxie d’attitude Compensation de maladie respiratoire ou neurorespiratoire Développement de nouvelles stratégies thérapeutiques G.S. Mitchell 2006 University of Wisconsin Appareil cardio-circulatoire 20 Cardio-circulatoire 21 22 Sang Composition du sang Globules rouges 23 24 25 Globules blancs 26 Plaquettes 27 Polynucléaires neutrophiles 28 Polynucléaires éosinophiles 29 Lymphocytes 30 Rappel physio : Inflammation Agression Oedème Réaction cellulaire Guérison Agressivité Fibrose Ex : hépatite chronique active Cirrhose 31 Etage sussus-diaphragmatique Diaphragme Etage soussous-diaphragmatique Etage sous-diaphargmatique Foie – Vésicule biliaire 32 33 34 35 Pancréas Appareil urinaire 36 37 Appareil génital de la femme 38 Appareil génital de l’homme 39 Peau 40 Ongle 41 Os Articulation 42 43 Tendon d’achille 44 2- Mécanismes de Toxicité Les piliers de la Toxicologie • Nature du produit èConception pasteurienne 1 produit ð 1 intoxication • Dose • Dur Duré ée d’ d’exposition èConception bernadienne L’ hypoth èse doit être vé v érifi rifié ée Mécanismes de toxicité 45 Leurs connaissances sont liées aux moyens d’étude et au concept existant I - Propri Proprié étés physiques Ex : savon, essence IIII - Réactivit activité é chimique intrinsè intrinsèque Le produit disparaî disparaî t en même temps qu’ qu’il cré cr ée la l ésion Toxicité de l’ acide fluorhydrique (Ex : soude, acide chlorhydrique) + + + F Na H Cl H F peau Tissu sous-cutané Tenir compte : du caractère exothermique de la réaction (ex : les protéines coagulent si la temp érature > 40°C) La guérison des lésions : basée sur les processus de réparation Les antidotes : prévention de la lésion ou de son extension 46 Mécanismes de toxicit toxicité é La causticité causticité d'un produit s'explique par un mécanisme d'action chimique molé moléculaire • Acides = coagulation des proté protéines • Bases = saponification des lipides cellulaires • Chlore = oxydation de la mati ère vivante • Paraquat = espèces ré espè r éactives de l'oxygè l'oxygène et modification du potentiel redox Dans ce mé mécanisme de toxicité toxicité le facteur temps est compté compté . Il faut pré préciser les mé mécanismes d'action à l' l'é échelon molé mol éculaire et la ciné cinétique d'installation des lé l ésions cellulaires et tissulaires caustiques. 47 III - Interaction avec les propri proprié étés biologiques Interaction avec les macromolé macromolécules : proté protéines A - Aspects qualitatifs • Affinit Affinité é chimique : Fixation sur les groupements : SH, COO-, NOH, … des proté prot éines • Affinit Affinité é physique : Reconnaissance mol molé éculaire • Interf Interfé érence avec les syst systè èmes biologiques qui n'aboutit pas dans un premier temps à leur destruction B - Aspects quantitatifs = relation dose / effet • Plus la concentration du toxique dans le sang augmente • Plus la concentration au niveau des récepteurs augmente • Plus l'intensit l'intensité é des symptômes augmente • Dépendance de la cible à l' l'é égard de la dose 48 Toxicologie = saturation Index of severity 100 % 0 Amount in the body J.M. Scherrmann et al, Clin. Toxicol. 1989 ; 27 : 1 - 35 49 A - Toxicit Toxicité é dose dépendante • reproductibilité chez l'animal • dépendance à l'égard de la dose • survenue chez toutes les personnes exposées à une dose suffisante • période de latence uniforme B - P hé hénom nomè ènes idiosyncrasiques • les mod modè èles d'animaux adapt adapté és n'existent pas • une dépendance à l' l'é égard de la dose n'est pas apparente • seule une fraction mineure des personnes expos exposé ées pr pré ésenteront une atteinte • la période de latence est hautement variable phé ph énom nomè ènes acquis ou géné tiques phé ph énom nomè ènes allergiques une premi ère partie une deuxi deuxiè è me partie : toxicité toxicité directe reproductible : traitement de la prot proté éine dénatur naturé ée inconstante et impr impré é visible 50 IV-- Absence du toxique : IV ? de sevrage Les manifestations observ observé é es résultent de l'absence du toxique ex : toxiques médicamenteux : opiac opiacé és, β-bloquants toxiques industriels : nitroglyc nitroglycé érine toxiques domestiques : fum fumé ées de cigarette 51 IV-- M écanisme de disparition d’ IV d’un effet toxique • Toxicocin Toxicociné étique – Mé tabolisme inactivateur – Induction enzymatique – Redistribution Toxicociné Toxicocin étique • Proprié Propriétés physiques : lipophilie • Propri Proprié étés biologiques : PP-glycoprot glycoproté éine Tolé Tol érance • Toxicodynamique Toxicodynamique – Antagonisme comp é titif ou non alo • Ex : naloxone naloxone,, flumaz flumazé énil nil,, atropine… atropine … – Développement d’ d’ une tolé tolérance • Ex : tolé tolé rance aux effets bronchoprotecteurs du salmet salmeté érol Kalra et col, Chest 1996;109:953 52 V- Intoxications aiguë aigu ës à l ’origine d’ d’une maladie chronique Critè re : une seule exposition • Les symptômes – Apparaissent – Persistent – Ou s’aggravent Alors que le toxique dispara disparaîî t • Dur Duré ée = 30 jours 53 V- Intoxications aiguë aiguës à l’origine d’ d’une maladie chronique Caracté Caract éristiques des toxiques non mé médicamenteux • M éthanol : cé cécit cité é • Bromure de méthyle : encé encéphalopathie myoclonique (?) La ciné cin étique du bromure de mé méthyle estest-elle connue pour dire qu'il n'y a plus de toxique (?) • CO : sé séquelles + syndrome postpost-intervallaire • Syndrome orellanien : insuffisance ré rénale chronique • Paraquat : fibrose pulmonaire subaiguë subaiguë • Gaz toxiques : • syndrome de Brooks • asthme • Fumé Fum ées : Bronchiolite oblit oblité érante • Organophosphoré Organophosphor és : syndrome tardif • Cancé Canc érog rogé énèse induite par une dose de composé composé N-Nitroso 54 3- Classes de Xénobiotiques 1. Substances médicamenteuses 2. Substances addictives récréatives 3. Substances non médicamenteuses 3.1 Industrielles 3.2 Domestiques 3.3 Phytosanitaires 3.4 Cosmétiques 3.5 Vétérinaires 3.6 Toxines 3.6.1 Animals 3.6.2 Végétales 3.6.3 Fungiques Toxique = « Substance » Interaction « Etre vivant »
