Toxicologie – Chapitre 1 Généralités Jeudi 7 octobre 2010 9h à 11h

Toxicologie – Chapitre 1 Généralités
Jeudi 7 octobre 2010
9h à 11h
Toxicologie
Emilie et Marthe
Toxicologie – Généralités
Intro :
La toxicologie est une discipline appliquée et nécessite de nombreuses notions en physiologie,
biochimie, chimique et chimie analytique.
Elle est considérée comme la « cousine » de la pharmacodynamie (= efficacité des médicaments aux
doses thérapeutiques).
La toxicologie correspond à l’action des médicaments aux doses fortes engendrant donc des risques
d’intoxications + pb de sécurité des produits chimiques, alimentaires, cosmétiques, agroalimentaires et
agrochimiques.
Objectifs : un étudiant en Formation Commune de Base doit connaître :
1-principaux domaines où peut exister un risque toxique = médicaments, alimentation, cosmétologie,
domestique, professionnel et environnement,…
2-différentes formes de toxicité
3-étiologie des intoxications
4-toxicinétique (système ADME : comment l’organisme cherche à se débarrasser des produits
toxiques).
5-grandes méthodes de détection, de séparation, quantification utilisées en toxicologie
6-principales méthodes de traitement et de prévention des intoxications
7-principaux mécanismes d’action des toxiques sur le sang, système nerveux, système respiratoire,
foie et rein (deux organes de détoxification), SCV et système immunitaire
8-toxicité des produits engendrant des intoxications fréquentes et graves posant des problèmes de
santé publique : No, Pb, solvants comme l’éthanol, le méthanol, les glycols, l’éther de glycol, les
radioéléments et les médicaments (salicylés, paracétamol, antiépileptiques, anxiolytiques,
antidépresseurs, neuroleptiques et morphinomimétiques)
On distingue 3 parties dans la toxico :
*toxico générale (=fondamentale) : différents types d’intoxication
*toxico systémique (au niveau de l’organisme)
*toxico monographique (médicamenteuse ou non)
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Toxicologie – Chapitre 1 Généralités
I-Historique :
-3000 av JC : Chinois
Effet toxique de l’Aconit, Arsenic As et de l’opium
-1300 av JC : médecins égyptiens
Effet toxique du safran (Crocus sativum)
-Socrate (470-399 av JC) : les athéniens l’avaient condamné à boire de la cigüe (cause
impiété)
-Hippocrate (460-355 av JC) : médecin grec
Serment : aucun poison mortel ne peut être administré à quiconque même dans un but d’avortement.
-Dioscoride (40-90 ap JC) : médecin romain
« De materia medica » : le premier à décrire les effets toxiques de la mandragore aussi appelée plante
d’amour ou plante d’angora. En réalité toxicité due à l’atropine.
Utilisation narcotique dans l’Antiquité.
-Plin l’ancien (23-79 ap JC) et Galien (129-199) ont démontré l’effet toxique de l’opium, la
jusquiame, cigüe et du mercure.
-Theophrastus Bombastus van…. Dit Paracelse (1493-1541)
Poisons enseignés dans les études de médecine
Paradigme allopathie : seule la dose fait le poison
-Georgius apicola (Bauer) (1494-1553)
Première description toxico et prévention : « saturnisme » (intoxication au Pb)
Maladie professionnelle la + ancienne
Développement de techniques, on va vers une approche scientifique.
-James Marsh (1794-1846)
=>empoisonnement à l’As
Appareil de Marsh pour détecter As sous forme de sels d’acides arsenieux et arseniques
-Marie Curie (1934)
Décède suite aux rayonnements ionisants
A découvert le radium
II-Définition :
Etymologie :
*toxique vient du grec
-toxikon = poison pour empoisonner les flèches
-toxon = arc + flèches
-logos = enseignement
*poison vient du latin
-potio : breuvage
Par extension, breuvage médical puis en bas latin, breuvage empoisonné
*xénobiotique vient du grec
-xenos = étranger
-bios = vie
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Toxicologie – Chapitre 1 Généralités
=> Substance étrangère à la vie
Toxique ou poison :
1)Toxique :
Toute substance qui après pénétration dans l’organisme par quelque voie que ce soit à une dose
relativement élevée, en une ou plusieurs fois rapprochées ou par petites doses longtemps répétées,
provoque dans l’immédiat ou après une phase de latence plus ou moins prolongée, de façon passagère
ou durable des troubles d’une ou plusieurs fonctions de l’organisme pouvant aller jusqu’à leur
suppression complète et par la suite entrainer la mort.
2) Toxicologie :
Définition par une association Gatox (septembre 2001) :
Science multidisciplinaire étudiant les toxiques ou poisons :
-leur origine
-propriétés physiques, chimiques et biologiques
-biotransformation
-modalités et mécanisme d’action sur les systèmes vivants
-détection et quantification
-moyens de combattre les actions nocives :
=>mise en œuvre de procédés thérapeutiques appropriés
=>mesure de prévention
La toxicologie s’intéresse particulièrement à :
-l’identification du danger
-analyse du risque lié à l’exposition des organismes vivants aux xénobiotiques (chimiques, physiques
et biologiques)
But : définir une sécurité sanitaire au niveau des populations.
Moyens : toxicologie développe et utilise les modèles expérimentaux moléculaires (sur les animaux),
cellulaires et intégrés et modèles bioinformatiques.
Grands domaines de la toxicologie :
-toxicologie médico-légale (crimes, suicides)
-toxicologie analytique (sportifs par exemple)
-toxicologie professionnelle (protège les travailleurs en milieu industriel)
-toxicologie alimentaire (qu’est ce qu’on mange ?, risque de contamination)
-toxicologie environnementale (air, eau)
3) Danger et risque :
Danger : propriété intrinsèque d’une substance dangereuse ou d’une situation physique de pouvoir
provoquer des dommages pour la santé humaine et/ou l’environnement.
Risque : probabilité qu’un effet spécifique se produise dans une période donnée ou dans des
circonstances déterminées.
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Toxicologie – Chapitre 1 Généralités
Analyse du risque : c’est un processus qui comporte 3 volets :
-évaluation des risques
-gestion des risques
-communication des données correspondantes
4) Etiologies des intoxications
*intoxications volontaires :
-aigues : criminelles, suicides, délictuelles (GHB), collectives (gaz de combat)
-chroniques : dopage, toxicomanies
*intoxications accidentelles :
Elles sont d’origine alimentaire, domestique, médicamenteuse (doses dépassées, sensibilité du patient,
faute professionnelle) et professionnelle (industrie : pneumoconioses (amiante), silicose, solvants ;
agricole (pesticides)).
5) Pénétration des toxiques :
Il y a différentes voies possibles :
-toxicologies industrielle et environnementale = voies pulmonaire et cutanée
-toxicologie « médico-légale » = voies orale, parentérale et cutanée
-toxicologie alimentaire = voie orale
III-Différents types de toxicité :
1) Toxicité aigue :
Effets défavorables survenant après l’administration d’une dose unique d’une substance ou de
plusieurs doses en l’espace de 24h.
2) Toxicité subaigüe :
Toxicité expérimentale : vise à mettre en évidence les organes cibles (durée 28 ou 90 jours)
3) Toxicité chronique :
Doses multiples non létales.
La dangerosité dépend de la dose, du temps d’action, du mode d’exposition et de l’espèce exposée.
Pour une dose déterminée
=> Effet immédiat ou retard (on parle de temps de latence)
Ex. le paraquat : quelques jours
=>effet passager ou durable
IV-Méthodes d’évaluation de la toxicité :
1) Evaluation d’une molécule chimique : « médicament »
Relation dose-réponse => effet thérapeutique
Toxicologie => identifie les effets indésirables
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Toxicologie – Chapitre 1 Généralités
Intoxication aigue :
-déterminer DL50 (dose létale) : but = transposition à l’homme. C’est une dose statistique.
=> Décès de 50% des animaux d’un lot d’expérience
Dépend des conditions liées à l’animal (sexe, poids, âge, alimentation,…) et des conditions
expérimentales (voie d’administration, véhicule, température).
Intoxication chronique : 13, 28, 90 jours
Réponse = effet thérapeutique
Effets indésirables
NOAEL
NOEL : Non Observed Effect Level
NOAEL: Non Observed Adversed effect
level
NOEL
2) Evaluation des toxiques chimiques et industriels :
Directive européenne REACH : Enregistrement Evolution Autorisation Substance Chimique.
=>définition d’un agent CMR = agent physique ou chimique utilisé, produit ou libéré du fait d’une
activité professionnelle =>effet reconnu
Cancérogène
Mutagène
R toxique pour la reproduction


Etiquetage sur fond orange
Symbole tête de mort = toxique (T ou T+)
Symbole croix de Saint-André = nocif (Xn)
Nouvel étiquetage (Union Européenne)
SGH Système Général Harmonisé
-produits seuls obligatoire : 1er décembre 2010
-mélanges obligatoires : juin 2015
-fin ancien étiquetage : 2017
9 logos possibles de danger
Inclus dans un losange bordé de rouge
Anticipation possible avant 1er janvier 2010 si pas de double étiquetage.
Classification Union Européenne :
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Toxicologie – Chapitre 1 Généralités

C=substances cancérogènes :
1-substances que l’on sait cancérogène pour l’homme
2-substances devant être assimilées à des substances cancérogènes pour l’homme (fondées sur études
animales)
3-substances préoccupantes en raison d’effets cancérogènes possibles pour l’homme mais
informations disponibles ne permettent pas une évaluation suffisante

M=substances mutagènes :
1-substances que l’on sait mutagènes pour l’homme
2-substances devant être assimilées à des substances mutagènes pour l’homme (fondées sur études
animales)
3-substances préoccupantes en raison d’effets mutagènes possibles pour l’homme

R=substances toxiques pour la reproduction :
1-substances que l’on sait pouvoir altérer : la fertilité humaine ou avoir des effets toxiques sur le
développement
2-substances devant être assimilées à des substances pouvant altérer la fertilité humaine ou avoir des
effets toxiques sur le développement
3-substances préoccupantes en raison d’effets toxiques possibles sur la fertilité humaine et sur le
développement
Classification CIRC : Centre International de Recherche sur le Cancer :
-groupe 1 : agent ou mélange et mode d’exposition
=>effets cancérogènes pour l’homme
-groupe 2 : agent ou mélange et mode d’exposition
=>effets probablement cancérogènes pour l’homme
2A : risque cancérogène probable
2B : risque cancérigène possible
-groupe 3 : agent ou mélange et mode d’exposition
=>ne permet pas de classer le pourcentage d’effets cancérogènes pour l’homme
-groupe 4 : agent ou mélange et mode d’exposition
=>probablement non cancérogène pour l’homme
V-Toxicologie réglementaire :
Toxicologie dite réglementaire.
Première loi sur la répression des fraudes : 1965.
Principaux domaines concernés :
-médicaments*
-produits phytosanitaires*
-additifs aux aliments*
-produits chimiques°
-produits cosmétiques
Etudes toxicologiques nécessaires avant la mise sur le marché :
*mise sur le marché soumise à autorisation préalable
°REACH
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Toxicologie – Chapitre 1 Généralités
Dose journalière acceptable : DJA
=quantité d’une substance qui d’après l’ensemble des données connues parait pouvoir être ingérée
sans risque appréciable. Elle est exprimée en mg de substance/kg de poids corporel
L’expression « sans risque appréciable » signifie qu’il est pratiquement certain que la consommation
de la substance considérée même pendant toute la vie n’aura pas d’effet nocif.
Toxicologie professionnelle : valeurs admises pour les concentrations de certaines substances
dangereuses dans l’atmosphère des lieux de travail.
1ère VLE (Valeurs Limites d’Exposition à court terme) :
=>éviter les risques d’effets toxiques immédiats ou à court terme
La VLE : valeur plafond mesurée sur une durée maximale de 15minutes en fonction de la nature du
risque, des conditions de travail et des possibilités techniques de mesure.
2ème VME (Valeurs Limites de Moyennes d’Exposition) :
But : protéger les travailleurs des effets à terme.
Mesure ou estimation de durée.
Poste de travail 8h.
La VME peut être dépassée sur de courtes périodes sous réserve de ne pas dépasser la VLE si elle
existe.
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