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Cours du GOLF Nov-2015 Immunothérapie des cancers bronchiques: les vaccins PrOlivierADOTEVI Oncologiemédicale,CHRUdeBesançon CancerImmunotherpy UMR1098INSERM,LabexLipsTic [email protected] 1 McFarlane Burnet (1899-1985) Lewis Thomas (1913–1993) Théorie Burnet et Thomas, 1957 : Toutaulongdesavieunindividuestsoumisàune cancérogénèsepermanente,etlesystèmeimmunitaire estcapabled’iden9fieretdesupprimercescellules géné9quementaltéréesetmalignes. Ledéveloppementd’uncancerrésulted’un échappementdelatumeurfaceausystèmeimmunitaire. 2 Contexte Immunosurveillance des cancers 2011:WeinbergRA,Cell ‘Hallmarksofcancer’ Autosuffisance en signaux de croissance Insensibilité aux-/- Modèledesourisimmunodéficientes:sourisRAG signaux inhibiteurs de croissance Les souris déficientes en lymphocytes sont fortement suscepUbles de développer des à Echappement l’élimination par tumeursinduitesparlecarcinogèneMCA. l’immunité Evasion apoptose Dérèglement 2007:SchreiberRD,Nature métabolisme cellulaire ImplicaUondel’immunité adapUvedanslaphase d’équilibre Instabilité génomique et mutation 2001:SchreiberRD,Nature Modèlesdesouris immunodéficientes Inflammation induite par la tumeur Angiogénèse Invasion tissulaire et métastases Potentiel réplicatif illimité 2000:WeinbergRA,Cell ‘Hallmarksofcancer’ 6critèresnécessairesau développementde tumeursmalignes Aucunrôledel’immunité Hung K et al. 1998, J Exp Med dansl’échappementtumoral 3 Contexte Immunosurveillance des cancers Increased development of spontaneous neoplastic disease in immunodeficient mice Souris sauvages (15-21 mois) Souris RAG2 -/Absence de LT et LB No tumour adenoma adenocarcinoma (Shankaran et al. Nature 2001) Contexte Immunosurveillance des cancers Rôle majeur des lymphocytes T M. Koebel, Nature 450, 2007 5 CONTEXTE Immunosurveillance des cancers Rôle majeur des lymphocytes T Effet Graft versus leukemia, GVL Transplantés - Infection VIH/SIDA... IncidenceplusélevéedescancersensituaUon d’immunodéficiencelymphocytaire T CONTEXTE Immunosurveillance des cancers Rôle majeur des lymphocytes T Tumor infiltrative lymphocytes (TIL) are present in many cancer types Cancers Breast carcinoma Colorectal carcinoma Colorectal carcinoma liver metastasis Colorectal carcinoma lung metastasis Lung carcinoma Melanoma Mucosal-Associated Lymphoid Tissue lymphoma Ovary carcinoma References Bell et al. , 1999 Coronella et al. , 2002 Nzula et al. , 2003 Gobert et al. , 2009 Martinet et al ., 2011 Gu-Trantien et al. , 2013 Martinet et al ., 2013 Suzuki et al. , 2002 McMullen et al. , 2010 Bergomas et al. , 2011 Coppola et al ., 2011 Martinet et al ., 2011 Remark et al. , 2013 Miyagawa et al. , 2004 Remark et al. , 2013 Dieu-Nosjean et al. , 2008 Platonova et al ., 2011 de Chaisemartin et al ., 2011 Martinet et al ., 2011 Goc et al ., 2014 Ladányi et al. , 2007 Messina et al ., 2012 Martinet et al. , 2012 Cipponi et al. , 2012 Bombardieri et al. , 2007 Barone et al. , 2008 Martinet et al ., 2011 7 Contexte Immunosurveillance des cancers Rôle majeur des lymphocytes T (Ribas, NEJM, 2012; Brahmer, NEJM, 2015) 8 CONTEXTE Réponse T antitumorale, un processus dynamique Présentation des antigènes Activation des lymphocytes T T CD8 T CD4 Apprêtement des antigènes GANGLION T CD4 Maturation des DCs Cellule dendritique (DC) Antigènes tumoraux Capture des antigènes T CD8 T CD4 Réponses cellulaires T effectrices T CD8 CD40 CD40L Cellule dendri1que Infiltration ac1vée lymphocytaire LTCD4 naif intratumorale et lyse T CD8 NK CMHII Pep9de TCR Cellule tumorale Cellule normale SITE TUMORAL 9 Contexte Cancer et immunité, les trois phases « E » Vesely et al. Ann Rev Immunol 2011 Phase infra clinique Phase clinique 10 Contexte Principe de l’immunothérapie anti-cancer IMMUNOTOLERANCE RESET 11 Adapted from Vesely et al. Ann Rev Immunol 2011 vaccins Principaux types d’immunothérapies ! L’immunothérapie consiste à utiliser le système immunitaire comme cible ou médicament. Immunothérapie active " Induction d’une mémoire immunologique " Effet indirect sur la masse tumorale Immunothérapie passive " Action sur la masse tumorale " Absence de mémoire immunologique 12 De Pas et al. Crit Rev Onco Hem 2012 vaccins Les vaccins anti-cancers Melero et al. Nat Rev Clin Oncol 2014 13 vaccins Les lymphocytes T reconnaissent des antigènes associés aux tumeurs Plusieurs sources d’antigènes tumoraux Ag mutés NandK-Ras,mut-p53 BCR-ABL,mut-Jak2 OJ. Finn N Engl J Med 2008 Agsurexprimés WT1,HER2-neu,p53 Survivine,TERT,CEA CyclinB1,PSA Agmodifiés hypoglycMuc1 14 vaccins Les lymphocytes T reconnaissent des antigènes exprimés par les cellules tumorales Plusieurs familles d’antigènes tumoraux TartourEetal.MedSc2011 vaccins Plusieurs types de vaccins et adjuvants vaccins Vaccins thérapeutiques dans les cancers bronchiques Tecemotide Essai START Essai MAGRIT De Pas et al. Crit Rev Onco Hem 2012 17 vaccins Vaccins thérapeutiques dans les cancers bronchiques =Négatif 18 vaccins Critères d’inclusion principaux • CBNPC stade III non opérable • PS 0/1 • Absence de progression après RTCT (≥ 2 cycles à base de platine et ≥ 50 Gy) • N = 1239 Critère de jugement principal • Survie globale L-BLP25 806 µg lipopeptide SC hebdo x 8 puis toutes les 6 sem. (n = 829) PD Placebo SC hebdo x8 puis toutes les 6 sem. (n = 410) PD R 2:1 19 Butts et al. J Clin Oncol 31, 2013 vaccins Butts et al. Lancet Oncol 2014 20 vaccins Inéfficace après RTCT séquentielle Butts et al. Lancet Oncol 2014 Plus efficace après RTCT concomitante 21 vaccins Quelques enseignements de l’étude START Positif Negatif • In residual disease after CT-RT • No selection of patients (MUC1 / immune status?) • The vaccine: • No severe adverse effects • Better immune response after concurrent chemotherapy? – choice of the peptide – Liposomal vaccine – Immunogenicity the adjuvant 22 vaccins Paramètres pour améliorer l’efficacité des vaccins anti-cancers # choix de l’antigène tumoral # Inhibition des mécanismes immunosuppresseurs # Qualité de la réponse T CD4 antitumorale # Combinaison avec traitement conventionnel Perspectives Quel antigène tumoral pour la vaccination ? ??? Differenciation Overexpressed Cancer germline Viral Mutated Cheever et al. Clin Can Res 2009 Perspectives Quel antigène tumoral pour la vaccination ? Taux de mutation et efficacité des Immunothérapies Rôle des néo-antigènes!!! DCB= durable clinical benefit NDB= no durable benefit Rizvi N et al. Science 2015 Perspectives Lutter contre les mécanismes d’immunosuppression MDSC= cellules myéloïdes suppressives Kimura et al. Cancer Prev Res 2013 Perspectives Combinaison avec les traitements conventionnels Modulation des réponses immunitaires Chimiothérapies Radiothérapie Prolifération /recrutement de cellules effectrices CD8 Th1 Cellules tumorales (Cisplatine, taxanes, cyclophosphamide…) Treg Cellules immunitaires Diminution du microenvironnement immunosuppresseur (Gemcitabine, 5-Fluoro-uracile, cyclophosphamide…) (Vincent et al., Can. Res., 2010; Galluzzi et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2012; Demaria and Formenti, Front. Oncol., 2012 Formenti et al., J. Natl. Cancer Inst., 2013; Zitvogel et al., Immunity, 2013, de Biasi et al., Clin. Cancer Res., 2014) 28 Perspectives 1 – AUGMENTER L’IMMUNOGENICITE TUMORALE CHIMIOTHERAPIES OxaliplaUne Anthracycline Radiothérapie Th Kroemeretal.Natmed2013 IMMUNOGENIC CELL DEATH Perspectives 2 – LIBERER LA REPONSE IMMUNITAIRE DU FREIN DE L’IMMUNOSUPPRESSION CHIMIOTHERAPIES OxaliplaUne Anthracycline Radiothérapie Th IMMUNOGENIC CELL DEATH 5FU Gemcitabine Cyclophospha mide Treg FREINER L’IMMUNOSUPPRESSION Perspectives Quoix et al Lancel Oncol 2011 31 Perspectives Stimulation d’une réponse T CD4 antitumorale adéquate et efficace IFN-γ Th1 Recrutement DC, CD8, NK Th9 Inhibition Angiogenèse IL-17A, IL-17F IL-21 Th17 Promotion Angiogenèse IL-17 IL-9 Cellules tumorales Suppression TIL TGF-β Recrutement Eosinophiles macrophages IL-4 IL-13 Th2 IL-5 Treg Lymphocytes B Prolifération tumorale Anticorps Anti-antigènes de tumeur IL-21 TFH Rôle anti-tumoral des différentes populations de LT CD4 helper (Kennedy and Celis, Immunol. Rev., 2008; O’Shea and Paul, Science, 2010; Kim and Cantor, Can. Immunol. Res., 2014) 32 Perspectives Stimulation d’une réponse T CD4 antitumorale adéquate et efficace Impact des LT CD4 Th1 sur le pronostic des cancers humains (Fridman et al., Nat. Rev. Cancer, 2012 ) (Tosolini et al., Cancer Res., 2011) 33 Perspectives UCPVax: vaccin dérivé de la télomérase capable de stimuler des réponses Th1 antitumorales Localization Typeofcancer Lung Nonsmallcellcarninoma Smallcellcarcinoma Insitu carcinoma intralobularcarcinoma Melanoma Basocellularcarcinoma Carcinoma Hepatocarcinoma Carcinoma Adenoma Carcinoma Carcinoma Adenocarcinoma Breast Skin Stomach Liver Pancreas Colon Bladder Prostate Testis Womb Ovary Renal Nervetissu Hematological Thyroid Cancerducol Carcinoma Carcinoma Wilm'stumor Neuroblastoma Meningiomemalin Glioblastoma Retinoblastoma Oligodendroglioma Myeloma Lymphoma Chroniclymphoidleukemia Chroniclymphoidleukemia Acuteleukemia TERT expression(%) 78 100 75 88 86 95 85 86 95 45 89 92 90 100 100 91 83 100 94 100 75 50 100 100 86-100 71-100 57 75-80 81 - DétecUonchez deTh1an9-TERTchezdes paUentsabeintsdecancersbronchiques. - CorrelaUonavecunemeilleuresurviechez paUentsrépondeursaprèschimiothérapie. Peptides UCP: vaccin anti-cancer ? (Fan et al., Cancer Res., 2005; Martinez et Blasco, Nat. Rev. Cancer, 2011; Godet et al., Clin. Cancer Res., 2012; Godet et al., Oncoimmunology, 2012) 34 Perspectives UCPVax: vaccin dérivé de la télomérase capable de stimuler des réponses Th1 antitumorales - Réponse tumorale - Survie Tg A2DR1 Tumor vaccine boost Dosset M et al. Clin Cancer Res. 2012, Dosset et al Onimmunol 2013, Adotévi et al. Hum Vaccin Immunother 2013 35 UCPVax: vaccin dérivé de la télomérase capable de stimuler des réponses Th1 antitumorales Telomerase-derived T helper 1 inducer peptides in metastatic Non Small Cell Lung Cancer: a phase I/II study (PHRC-K13-063) UCPVax plus Montanide ISA 51 Phase I: Escalade dose : 0,25 mg; 0,5mg; 1mg Paris Strasbourg Dijon Besançon Phase II: Efficacité/dose ! Nbre patients attendus : 54 Début des inclusions janvier 2016 ! 36 Perspectives Vaccins personnalisés, l’avenir… 37 Vonderheide Nat Med 2013 Merci pour votre attention Morganna Freeman-Keller et al Pharmacol & Therapeutic 2015, De Pas et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2012, Melero etal Nat Rev Clin Oncol 2014, Rossana Ruiz et al. Curr Oncol Rep 2014 UMR1098 INSERM, Besançon 38
